関節リウマチ患者では関節のみを見ていけばよいのではなく、関節外合併症にも目を配る必要があります。とりわけ肺合併症はRA関連にも出てきたり、薬剤治療に伴ったり、感染症併発に伴ったりします。悪化すれば死亡にもつながります。既知の肺疾患をもってRAを発症された場合、治療薬選択にも気を使うことになります。複雑な医学的考察が必要で、呼吸器科医との連携も大切ですね。リウマチ関連の肺病変とくに間質性肺炎に関してまとめてみました。
まとめ
・間質性肺疾患（ILD）は関節リウマチ（RA）関連の関節外病変(EAMs)で、初期の段階で、または長期にわたる疾患の合併症として発生する可能性がある
・RAにおける肺病変のスペクトルでは、間質性肺疾患（ILD）以外に、胸膜疾患、リウマチ結節、Caplan's症候群、気管支拡張症などが含まれる
・RA-ILDの有病率の推定値は、おそらく検出方法および選択基準に応じて、4％から30％の範囲にある。
・遺伝的、体液性、および環境性が要因として関与しているように思われているが、RA-ILDの病因は完全には理解されていない。
・ILDのための危険因子は、喫煙、男性、ヒト白血球抗原ハプロタイプ（HLA-DRB1*1502）、リウマチ因子、および抗シトルリン化タンパク質抗体（ACPAは）が含まれる。
・リウマチ因子および抗環状シトルリン化ペプチド抗体の存在と相関関係のあるといわれている喫煙は、ILDの独立した予測因子とも報告されている (odds ratio [OR] 3.8 for > 25 pack years)
・年齢はまた、ILD発生のための可能な危険因子として報告されている。Koduriらは年齢10歳の差にて計算されたリスク推定値は、より短期間にわたってのILD発生の64％増加と関連していると報告。
・報告されている他のRA-ILD関連の危険因子として、高RA活動性（例えばDAS28スコア）、高度機能障害（健康評価アンケートを使用し測定）、および関節びらんやリウマチ結節の存在、など。
・ILDの発生および進行は、例えば、メトトレキサート、レフルノミド、抗TNFα製剤およびリツキシマブなど一般的にRAに使用されている薬物療法に関連している。
・薬物関連肺毒性およびベースのILDの増悪の可能性の複数の報告があるが、 全体的にこれらの反応はまれであり、少数の患者でのみDMARD使用を排除するべき。
・RA-ILDのいくつかの病理組織学的パターンが記載されている：通常型間質性肺炎（UIP）が最も頻度の高いものであり、非特異性間質性肺炎（NSIP）が続く（それぞれ44–56 と33–44%）。他のパターンは、あまり一般的には観察されない。（OPとAIPは0-11％、LIPとDIPは稀）
・UIPの優位性は、通常NSIPパターンを特徴とする他の結合組織疾患の大部分からRAを区別する。
・高解像度CT（HRCT）スキャンは、RA-ILDの多くの患者にてUIPパターンを識別するのに正確に表示される。
・データは限られているが、UIPパターンがRA-ILD患者において悪い生存率を予測するように思われる。 28名のRA-ILD患者での研究にて、NSIP患者と比較してUIP患者で生存率悪化に向けて強い傾向 （ハザード比、18.952; p=0.08）が見られた。 疾患の急性悪化はRA-ILD患者で報告され、UIPパターンを有する患者で主に発生することが示されてきた。
・証明されたRA-ILD患者の一部では無症候性でありうるが、労作性呼吸困難と乾性咳嗽が過半数に存在する。胸部診察での両側下肺cracklesは最も頻繁にみられる。
・単純胸部X線撮影では主に網状と細結節状陰影が明らかでこれらの所見は通常、下肺区域に集中している。しかしX線検査はILD検出のための感度が低く初期段階で正常でありうる。
・次の4つの主要なX線写真のパターンはRA-ILDを有する患者で同定されている：
両側性胸膜下の網状影（±蜂巣）のUIP様パターン、
優勢なすりガラス陰影のNSIP様パターン、
小葉中心分岐ライン（±気管支拡張）を伴う炎症性気道病変パターン、
浸潤影の斑状領域を有する器質化肺炎様パターン
・HRCT検査はILDの存在を予測するための最も感度の高い試験であると報告
・ILD患者にて縦隔リンパ節拡大の有病率が高いことが記載されている
・肺機能検査（PFT）では、多くの患者で努力肺活量（FVC）低下と全肺気量（TLC）低下を示し、一酸化炭素肺拡散能（DLCO）の低下を伴うこともある。安静時や労作時低酸素血症を示す。 DLCO低下は肺疾患の徴候または症状がないRA患者の40％までに記載されている。
・低DLCOは、ILDにおける疾患の程度 とRA-ILDの予後不良に関連した良好な尺度である、そしてFVCのみではILDで予後を予測するのに有用ではない。 Dawsonらは、疾患進行患者の80％ではDLCOが54％を超えず、 そして疾患進行のない患者では93％が DLCOが54％を超えていたことから低DLCO値は予後不良の指標だったことがわかった （すなわち、80％感度および93％特異性）
・RA-ILD患者における気管支肺胞洗浄（BAL）の特徴は、好中球およびマクロファージの優位性を示す 。
・BAL液の分析は、RA-ILDの異なるサブタイプを区別するために有用ではないかもしれない、しかし、好中球のわずかに高い割合（>4％）は UIPでより頻繁かもしれない。リンパ球増加（> 18％）は、NSIPとOPでより一般的。
・BALはまた、感染症の除外に有用であるかもしれない。
・肺疾患の血清学的マーカーが注目されている、KL-6 (Krebs von den Lungen-6,高分子量糖タンパク質,2型肺胞肺細胞および上皮細胞上で発現） は間質性肺炎、過敏性肺炎、結核、サルコイドーシスおよび肺胞蛋白症の患者において生じることが知られている。
・KL-6は、肺線維症の重症度、肺胞炎のグレード、およびHRCT病変の程度を反映する有用なマーカーとしてRA-ILDにおける活性および進行性肺疾患を検出するために使用しうる。しかし、KL-6は肺疾患の初期段階を検出するのに有用でないかもしれない。
・大山らの研究では、 活動性IP患者では、血清KL-6値は 867.2±508.5U/ml（平均±SD）で、肺病変のない患者においての181.6±89.1U/mlよりも有意に高かった（P520U/ml）であるのは、活動性ILDを有する患者で88.9％、活動性間質性疾患のないRA患者では0.6％のみでみられたことを実証した。 またパーセント肺活量（％VC）は活動性IPのない患者（91.9±16.6％）よりも活動性IPの有する患者（80.2±11.3％）において有意に低かった（p <0.05）。
・RA-ILD診断の鑑別として、ニューモシスチス、真菌や、EBVおよびサイトメガロウイルスなどのウイルスなど病原体感染は、潜在的なILDのmimickersとして考慮すべき。
患者への実践的臨床的アプローチ
・一般的な臨床シナリオ、すなわち新規にRAを示した患者、 無症状の肺異常を有するRA患者、 肺症状を有する既知のRA患者で間質異常は呼吸器科医による評価のためコンサルト、 そして非生物学または生物学的DMARDで治療される既知のRA患者、それぞれにてアプローチ法を整理する。
・明らかな間質性肺異常を伴うRA患者では、肺機能と6MWT、CXRとHRCT、自己抗体、ACPAによる初期評価、肺疾患のパターンと重症度そしてRA治療の選択肢を検討、予防接種検討、結核チェック、肺機能と6MWTのモニターと悪化時のHRCT、Bio開始のとき肺症状の綿密なモニタリングと3-6毎月の肺機能検査、 など。
・RA-ILDが悪化の場合、HRCT上線維症の程度とDLCO（30％、DLCO<54％、運動にて酸素飽和化の悪化）、悪化（ベースラインからのFVCにおける10％、DLCOにより15％、の減少）または非常に症候性のときは治療を考慮
・年齢と併存疾患をレビュー （肥満、骨粗しょう症、心臓血管疾患、感染リスク、糖尿病、COPDなどの肺疾患の共存）
・RA-ILDのための最適な治療について、そしてILDのパターンが免疫抑制に対する応答に影響を及ぼし得るかどうか、についてほとんど知られていない。
・プレドニゾンおよび免疫調節剤によるRA-ILD治療は一般的に基本的な組織病理学的パターンには関係なく勧められる。
・新規診断患者への一次治療は、一般に高用量のコルチコステロイドに基づくもので、シクロホスファミドやアザチオプリンなどの免疫抑制剤も関連し得る。ミコフェノール酸モフェチルは、線維芽細胞、内皮細胞、および平滑筋細胞への付加的な作用を考慮し、潜在的に有用な治療として考慮されるべき。
・前述の肺毒性にもかかわらず、RA-ILDにおけるMTXとLEFの有効性の症例が報告されている
・一般的には、治療へのアプローチは、IIPでのエビデンスに基づいている。 OPは通常与えられるグルココルチコイドおよび治療に非常に敏感であり、 NSIPでは特にもし所見が非線維化nonfibroticタイプを示したときは多少応答性、および治療がなされる。UIPでは不十分な応答性で、臨床試験の一部として与えられない限り、薬物治療は避けられる。
参考文献
Biomed Res Int. 2013;2013:759760.
Chest. 2009 Nov;136(5):1397-405.
Semin Respir Crit Care Med. 2014 Apr;35(2):222-38.
