前回の続きで、リウマチとくに生物学的製剤使用者と感染症リスクに関してです。（以前の当ブログ記事も参照を；リウマチ治療薬・生物学的製剤と感染症リスク、生物学的製剤と結核リスク）RA自体でも一般感染症のリスクは非RAよりは増える。ステロイドは用量依存的にリスクが増大する。生物学的製剤も感染症が増える、とくに使い始め数ヶ月。結核、MACだけでなくリステリアや真菌など細胞内微生物リスクも増えるかも。感染症リスク評価では、患者年齢やCOPDなどの併存疾患も重要。日和見感染では結核が最も関与、事前のスクリーニングと予防投与で対応可能。 この文献ではNTMに関して抗TNF製剤は安全かどうか不明としているが、NTMは日本リウマチ学会のTNF阻害薬使用ガイドラインでは（有効な抗菌薬が存在しないため）原則として投与すべきでない、となっている。
まとめ
・関節リウマチ自身における感染リスク ：RA患者では新規にTリンパ球を生成する能力が低下しているようだ。また局所免疫が損傷、物理的撹乱（例えば、関節面の破壊、気道炎症）を含め感染症素因となる可能性。DoranらはMayo Clinic患者のRAのコホート研究では非RA対照と比較してRA患者でほぼ倍の頻度で重篤な感染症が発生し、 9人／１００人患者年の割合であった。肺および皮膚/軟部組織感染症がRAに関連した感染症の罹患率の最も一般的な部位であることを記載した。
・プレドニン ：Doranらの観察研究ではコルチコステロイド療法による感染リスクは1.5－2倍の増加になり、 リスクは低用量のプレドニゾン（例えば、< 15mg /日）でさえ指摘された。 2006年には、Wolfeらは、5mg/d未満のプレドニゾンの投与量ででも、リスク増加（ハザード比1.4、95％信頼区間[CI]1.1－1.6）を指摘。
・これらの研究者はまた、10mg/日を超える用量を用いた患者において、3倍までの高い相対リスク（RR）で、リスクの用量依存性の増加を記録。 他の米国の研究では、5 mg/日以下の低用量で あってもリスク増 （1.3－1.5倍）あり 、20 mgまたはそれ以上の用量で5倍高いリスクに増加するという考えをサポート。
・コルチコステロイドはまた、結核（TB）、非結核性マイコバクテリア症（NTM）、および他の日和見感染症、 のリスクを高める。特によく帯状疱疹にて報告されている（ステロイド使用RAでリスクは1.5－2倍に増加）。肺NTM疾患は、全身プレドニゾン、さらには吸入コルチコステロイドの使用にリンク。高用量プレドニゾン使用の設定においてニューモシスチス感染が生じる（この感染のプレドニゾン 用量と使用期間の閾値は十分に分かっていない）。
・生物学的製剤およびプレドニゾンの両方を使用する患者は、生物学的製剤のみを使用した患者よりも重篤な感染症のより高いリスクを持っている。 明らかに、合成または生物学的のいずれかDMARD療法の潜在的な利点の一つは、プレドニゾンの減少または中止を可能にすることによってコルチコステロイド関連リスクを軽減すること。
・生物学的の感染症リスク
・抗TNF製剤は、豊富なレジストリや行政、ヘルスケアベースの観察研究が行われており、高い感染率が一般に、特に薬物開始後6から12ヶ月で観察されている。
・作用機序の異なる（すなわち、アバタセプト、トシリズマブ、リツキシマブ）などの生物学的製剤のため、臨床試験において観察された重篤な感染症の発生率は、主に、抗TNF試験で観察されたものと類似している。
・これらの薬剤は、TNF- α 、活性化マクロファージ、 Tリンパ球および、他の免疫細胞によって発現される炎症性サイトカインを抑制する。TNFは直接にマイコバクテリアやその他の様々な病原体を貪食し殺すマクロファージを活性化する、 抗TNF製剤による結核コントロール不良は、肉芽腫内に存在するマクロファージにおける細胞内の結核の成長を制御することができないことに関連。
・マウスの研究では、リステリアや真菌などの細胞内微生物に対する防御におけるTNFの重要性を示唆。
・抗TNF療法に起因する重篤な感染症の全体的なリスクは、正確に知られていない。個体の感染リスクの変動の多くは、薬物療法に起因せず患者因子（例えば、年齢、慢性肺疾患、および他の併存疾患）に頻繁に依存。
・TBスクリーニング、予防接種、感染予防に関するカウンセリング、および医師と患者の意思決定は、おそらく抗TNF療法を開始するにあたって関連付けられている感染リスクを軽減するのに役立つ。
・感染リスクの我々の理解は、個々のランダム化比較試験とそのメタアナリシス、長期オープンラベル延長研究、観察（レジストリおよびデータベース）の研究から生じている。
・BongartzらはRAでのモノクローナル抗体（インフリキシマブおよびアダリムマブ）試験を分析し、重篤な感染症のリスクの2倍増加を観察した。
・Leombrunoらは、エタネルセプト、インフリキシマブ、およびアダリムマブのRA臨床試験で重篤な感染症リスクを評価しプラセボと比較して抗TNF療法治療では、全体的には統計的に増加したリスクを見つけなかった（RR1.08[0.81から1.43]）。しかし、より高い用量のインフリキシマブまたはアダリムマブ使用にてリスクの有意な2倍増加を見つけた。
・いくつかの大規模観察研究およびレジストリでは感染のリスクを評価している（不均一性を持つ、交絡の問題を克服することはできないが）、TNF阻害剤使用のRA患者のため重篤感染症の発生率は、一般的に3－ 8人／１００人年の間。
・BSRBRは、抗TNF RA患者の間で開始した後の最初の90日間で重篤な感染症のリスクの4倍増加を見つけた。
・他の集団ベースの研究では、全体の感染リスクに対する患者要因の重要性を改めて示した。例えば慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者での抗-TNF治療者では、ほぼ17／100患者•年の率を示した（非COPDで7）
・生物学的療法の全体または正味の感染リスクは、理解したり、計算するのは簡単ではない。また試験中、時間変動のリスク要因を考慮しなければならない。
・抗TNF療法による日和見感染
・いくつかの細胞内および他の日和見病原体は、抗TNF療法の設定において報告されている。これらの病原体は、ヒストプラズマ、コクシジオイデス、リステリア、サルモネラ属、アスペルギルス属、ノカルディア、および非結核性マイコバクテリアなどがあるが、 結核が最も明確にTNF阻害剤と関連している。
・TBリスクは エタネルセプトと比較して、アダリムマブおよびインフリキシマブ治療患者での一般的に3倍から4倍より多い。
・抗TNF療法の結核発生率とRRは、直接暴露集団の事前のリスクを反映している。
・抗TNF使用前に潜在性結核感染の広範なスクリーニングの行われた医療機関では、感染率は劇的に減少している。
・最近では、形式的な観察研究では、フランス、英国、米国内で実施され 、 感染率56および117/100、000が記録されている。
・米国での研究で、非結核性マイコバクテリア疾患は、抗TNF設定ではTBより約2倍のより頻繁に発生している。 これら環境微生物（最も一般的にMycobacterium avium complex）は、基礎となる肺疾患を持つ患者のための好みを持っている。
・生物学的製剤を使用している患者における感染予防 （スクリーニングおよびワクチン接種）
・市中肺炎、皮膚/軟部組織感染症などのような、この設定の中で最も一般的な重篤な細菌感染は、一般の人々に見られる微生物の同じ型によって引き起こされる可能性が高い。 ほとんどの皮膚/軟部組織感染症は、おそらく黄色ブドウ球菌や連鎖球菌属によって引き起こされる。RA患者の多くは市中肺炎で入院しており、これらの感染症は一般集団における肺炎の原因と同じ微生物によって引き起こされている可能性が高い。
・患者は抗TNFおよびその他の長期免疫抑制療法を開始する前に、23価肺炎球菌ワクチン接種を受けることをお勧めする。（主に侵襲性肺炎球菌疾患に対する保護のため） このワクチンの免疫原性は、メトトレキサートだけでなくいくつかの他の生物学的薬物（例えば、リツキシマブ）で減少しているが、抗TNF療法によって比較的影響されない。
・米国予防接種諮問委員会（ACIP）は最近、特定の免疫不全状態の患者でPCV13を推奨することを決議。
・インフルエンザワクチン接種は毎年与えられるべきで、生物学的療法中に与えられたときに有効である（ただし、リツキシマブ治療中にてはより効果が劣る） より高い用量のインフルエンザワクチンは、患者における改善された保護を提供するかどうかは不明である。
・HBVの進行は、抗TNF療法を用いた患者にて発生しうる、患者はこのような治療を使用する前にHBVについてスクリーニングされるべきである。HBV血清抗原の評価、コア抗体、および表面抗体を含むべき。既感染の証拠 （たとえば、HBVコア抗体）のあるものは治療前にHBV DNAの評価を含めるべき。
・水痘ウイルス再活性化（すなわち、帯状疱疹）は、生物学的療法を使用しているRA患者のための潜在的に予防可能な疾患。 Zostavaxは帯状疱疹の予防のための50歳以上の患者のためにライセンスされており、ワクチン接種を受けたものでは67％で、全体の帯状疱疹のリスクを軽減することが示されている。 しかしこの生ワクチンは、生物学的療法中には禁忌である。最近の観察研究は、抗TNF療法を受けている間、誤ってワクチン接種を受けた患者で被害を受けていないことが示されているが。
・主に生物学的療法の設定で、真に予防可能であるのはTBである。 インターフェロン-γ放出アッセイ（IGRAs）はこの設定で使用されてきている。ただしリスクのあるすべての患者を識別しない、偽陰性の結果が免疫不全者で特に発生する可能性がある。ツベルクリン反応検査とIGRAの両方のテストがおそらく、特に結核の危険因子を有する患者では、考慮される。
・RA患者では肺NTMリスクが高い、おそらくこれは結核スクリーニングの間に識別される。ベースラインX線写真異常や原因不明の慢性咳を持つ患者では考慮する。胸部CTや呼吸器検体の培養などの精密検査を行う。活動性NTM病患者での抗TNFまたは他の生物学的療法が安全であるかどうか、治療または治療しないかどうか、は不明。
