RA通院中でMTX8mg/週を使用中の方で、口内痛、摂食不良となり口腔カンジダ症疑いにて入院としましたが、その後急激に汎血球減少が進行しました。 メトトレキサートの毒性については日本リウマチ学会のガイドラインがあり、高齢者、もともと腎機能が落ちている、低アルブミン血症などが骨髄毒性のリスクで葉酸併用などもすすめていますが、この方はアルブミン値＞３、eGFR＞５０で、RA活動性は高い目だったので、葉酸併用なくみていました。口内炎からの脱水で急激にMTX毒性が出てしまったようです。 MTX関連の血球減少の文献を調べました。 なかなか発生予測は困難ですが、口内痛が汎血球減少の警告症状かもしれないとのことでした。あと血清Cys -C濃度は測っておいたほうが良いのかも。
（2015-7-31記事修正）
まとめ
・汎血球減少症はMTX療法のまれではあるが、潜在的に致命的な合併症で、突然、警告サインなしで発生することがある。
MTX開始の1-2カ月以内に、投与量および投与経路から独立して、早期に発生する可能性もある。 より一般的にはそれはより遅発性に発生し、MTX累積的効果が示唆されている。
・MTX治療されたRA患者で、白血球減少症、血小板減少症、巨赤芽球性貧血および汎血球を含む血液学的毒性の有病率は、3％であると推定されている。
・汎血球減少症は、低用量の経口MTXで治療うけたRA患者の1.4－1.5％で発生と報告
・Gutierrez-Urenaらは5つの長期間前向き研究の分析で、MTXに暴露された511人の患者のうち7名が汎血球減少症を開発したことを示した（1.4％）、0.0007％（7/100 000）の年あたりの患者の頻度。[Arthritis Rheum 1996;39:272–6.]
・重篤でない例と比較して重度の汎血球減少症例では、不良なアウトカム、死亡率を持つ（それぞれ15％と50％）
・低用量MTXを使用する間に、最適な投与量と葉酸補充のタイミングとしてのコンセンサスは存在しない。 葉酸補充は肝機能検査異常や粘膜、胃腸副作用の可能性を低減することは示されている。 今のところ、MTX関連の血液毒性に関する葉酸補充の明確な保護効果を証明している研究はない。
・ Wlukaらの研究では、患者の2.8％（13/ 460）は汎血球減少症にてMTXが中止され、およびこれらの患者のうち3名（23.1％）が死亡した。汎血球減少症の5症例ではMTX療法の8年以降に起こり、3名は葉酸補給にもかかわらず発生した。[J Rheumatol 2000;27: 1864–71.]
・口腔粘膜炎が、汎血球減少症の前または同時に発生することが示されている、それは警告サインでなければならない。 粘膜炎と好中球減少症の患者は、敗血症の相対リスクを持ち、粘膜障害のない人より4倍大きい。
・口腔粘膜炎が現れたときに残念なことに多くの骨髄抑制の患者は敗血症に悪化する。したがって、この所見は十分に確立された予測因子ではない。
・以前の研究では、平均赤血球容積（MCV）の上昇は骨髄毒性の予測因子であることを報告している。しかしMCV上昇はMTXの効果を反映しているので、多くの臨床医は高MCV患者のためMTXは中止しない。
・ 低用量MTX療法と汎血球減少症の危険因子は、腎機能障害、低アルブミン、高齢者、低血清葉酸レベル、抗核抗体陽性、高MCV値、NSAID、clotrimazoleなどの同時使用、5つ以上の薬との同時投薬、の報告ある。
・食生活と遺伝的要因は、細胞の葉酸の代謝に影響を与える。 不良な栄養状態は、MTXクリアランスのおよそ2倍の減少のため、毒性リスク増加と関連している。
・加齢も毒性リスク因子で、腎機能検査に反映されない尿細管機能の加齢による衰退はMTX汎血球減少に寄与しているかもしれない。
・血清アルブミンに結合しているMTXはアルブミン量に比例するので、低アルブミン血症の結果、フリーMTXレベルは増加する。
・MTXの連日投与法は毒性に大きく影響し、正常組織に対するMTX毒性の影響は達成血清ピークレベルよりむしろトラフ濃度を超えた暴露期間がより働く。
・他の薬剤の併用投与は、MTX活性および毒性に影響を及ぼし得る。MTX排泄は、以下のような弱有機酸によって阻害される：アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、ピペラシリン、ペニシリンGおよびプロベニシド。 MTX毒性の危険性に関与している他の薬物はアシトレチン、シクロスポリン、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、コルチコステロイド、ドキシサイクリン、亜酸化窒素、オメプラゾール、フェニトイン、ピリメタミン、コトリモキサゾール、スルホンアミド、テトラサイクリン、トリメトプリム、ラニチジンおよびクロザピン[British National Formulary]。
・メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（ MTHFR ）遺伝子多型C677Tは、 RA患者においてMTX処理においてALT値上昇の危険因子として同定されている[Arthritis Rheum 2001;44:2525–30.]。Toffoliらは好中球減少症は、677T多型を持つMTX治療患者でより一般的であったことを報告している。 [Ann Oncol 2000;11:373–4.]
・汎血球減少症を発生した場合は、MTXの中止と、24時間以内に静注ロイコボリンレスキュー（10〜20 mgの6時間ごと）を開始されるべきで、血中MTXレベルが検出されなくなるまで、 または末梢白血球と血小板数が正常に戻るまで続けるべき
・MTX誘発性汎血球減少症は同時の敗血症の発生で高い死亡率を持つ。
・英国ノーフォークとノーウィッチ大学病院の５年間のレトロスペクティブレビューで、25名のMTX誘発汎血球減少症。11名で葉酸使用、MTX使用の平均値は12.5mg/w、治療の平均値は36ヶ月。[Rheumatology (Oxford). 2005 Aug;44(8):1051-5.]
・汎血球減少症の重症度は用量と相関 （P = 0.04 ） ： 重症 平均値20mg、非重症 平均値10mg
・口腔粘膜炎は、所見として10名に記載あり、 7名で出血を提示 （膣と直腸、歯茎、尿路、鼻出血）
・潜在的な危険因子は、 腎不全 8 ;既存の葉酸欠乏 7;年齢> 75歳 15 ; 低アルブミン血症 18 ; 可能な薬物相互作用 18 ;及び多薬剤使用 15。 7人が死亡（28％）、 敗血症からが5名、急性骨髄性白血病から2名。
・危険因子の一つの腎不全は、血清クレアチニン濃度レベルと推定糸球体濾過率は高齢RA患者においてしばしば不正確に決定されるため、評価することは困難である。 日本の施設で78名のRA患者の1年間の観察で、ロジスティック回帰分析では、骨髄毒性および血清シスタチンC （Cys –C）レベルの間で相関が観察されたことを示した。(elevation per 0.1 mg/dl; odds ratio 2.34, 95% confidence interval 1.08-5.09, p = 0.03) [Mod Rheumatol. 2010 Dec;20(6):548-55.] Cys –C値上昇は、血清クレアチニンのそれよりMTX誘発骨髄毒性を予測するより敏感な指標である。
・感度と特異性に着目し、骨髄抑制のための予測因子としての血清Cys -C濃度の感度は80.0％ （EGFRのそれは40.0％であるのに対し） EGFRの特異性は高い（94.8％）
・正常範囲の血清クレアチニンでは0.1mg / dlでの各増加は、骨髄毒性の危険性を血清のCys -Cに比べてほぼ３倍高くなるようにさせる(OR 2.71, 95% CI 0.93–7.95)
・白血球減少患者のMCVレベルは高くなかった、この調査では有害事象の予測因子として機能していなかった
・Cys -Cの高い血清濃度を持つ患者の14.8 ％のみが白血球減少を起こしているので、我々はMTXが必要ならば使用することが重要と考える。有害事象に特別な注意は必要だが。
