前回に引き続き、シェーグレン症候群と神経系障害について、今回は中枢神経障害です。当院でも無菌性髄膜炎例でステロイド投与が著効したことから当科に相談ありいろいろ原因を調べてシェーグレン症候群と診断できた例もありました。自己免疫性としてはSLEや血管炎、橋本病とともに重要な鑑別疾患となります。
まとめ
・シェーグレン症候群（SjS）に関連する中枢神経系（CNS）症状としては、焦点中心病変、多発性硬化症模倣状態、脳炎、無菌性髄膜炎、運動失調を引き起こす小脳症候群、舞踏病を引き起こす基底核に影響を与える運動障害、神経芽細胞炎、記憶障害、認知およびうつ病、などが挙げられる。
・SjSにおけるCNS病変の頻度は不正確であり、推定値は大きく異なる。
・SjSにおける肺病変、疾患の持続時間およびC4減少は、CNS病変の予測因子である。 [Rheumatology (Oxford). 2010 Aug;49(8):1540-9. ]
・中枢神経系病変は、SjS診断に先行することが多い、そしてしばしば再発、長期無病間隔で区切られた多焦点性エピソードとして発症し、結果として 潜在的な進行性の神経学的欠損をもたらす。
・患者は、異なる時間と分布での神経エピソードを伴う再発と寛解を繰り返すのを特徴とするMS様CNS関与を発症し得る。
・MoreiraらのSjS患者コホートにおけるCNS病変の後ろ向き研究では、神経学的病変患者の64％でSjS診断に先行し、神経学的転帰は78.6％で良好であった。[Case Rep Neurol Med. 2017;2017:5696512.] 中枢神経系病変は予期したほど稀ではなく（15％）、頻度は末梢神経系病変の頻度と同様であった。
・CNS病変の病因における根底にある機構は、免疫媒介性血管障害、血管炎、または脱髄性などが推測されている
・CNSの臨床的特徴の正確な病態生理は依然として不明である。これは、目に見える構造的損傷を引き起こすことなく、小さな血管に影響を及ぼす炎症過程に関連していると考えられている。一部の著者は、単核細胞によるCNSの直接浸潤などの他のメカニズムを示唆している。
・活動性CNS疾患を有する患者の脳脊髄液は、リンパ球増加、IgG指数の増加、タンパク質レベルの増加、および/または電気泳動におけるオリゴクローナルバンドを示す。一部の患者の脳組織からの組織病理学は、小血管リンパ球性炎症性および虚血性脈管障害を示した。 これらからはメカニズムとしての免疫学的媒介の脈管障害および血管炎のこの仮説を支持する。
・抗AQP4の発見は、pSSと視神経脊髄炎（NMO）との間の重複を示し、血管炎プロセスを示唆している。[Pharmacol Ther. 2006 Oct;112(1):57-70.]
・CNS病変の特徴把握におけるMRIの有用性は不明である。
・脳MRIは診断に有用ではなく、症例のわずか30％に異常を示す[4]。
・SjSは、うつ病、不安、睡眠障害などの合併症精神障害のリスクを増加させる。慢性的疾患の状態からなのかSjSが独立して精神疾患リスクを高めるかどうかは不明である。
・SjSにおける中枢神経系病変の治療は、SLEの神経症状の治療からの事例報告および経験に基づいて、依然として経験的である。
・静脈内免疫グロブリン、グルココルチコイド、シクロホスファミド、リツキシマブ、アザチオプリン、およびメトトレキセートはすべて、CNS症状を治療するために使用されており、成功は限られている。
無菌性髄膜炎について
・Alexanderらは、CNS病変を有する25人の連続したSjS患者のグループから、5人（20％）が再発性無菌性髄膜炎または髄膜脳炎を呈したことを報告している。[Neurology. 1983 May;33(5):593-8.] CSF IgG：アルブミン指数が上昇し、試験した4人の患者のそれぞれにおけるIgGの髄腔内合成が示唆された。
・MauchらのSjS患者の報告では20名中14名(約70％)が神経学的合併症を有した; これらのうち1例は無菌性髄膜炎であった[ Acta Neurol Scand. 1994 Jan;89(1):31-5.]。
・無菌性髄膜炎の原因は不明である。 いくつかの薬剤に対する過敏症または髄膜細胞に対する抗体反応が提案されている。[J Neurol. 2007 Jun;254(6):806-7.]
・MoreiraらのSjS患者コホートにおけるCNS病変の後ろ向き研究では、1例が無菌性髄膜炎を呈した。42歳女性で、複視、頭痛、および硬直を示した。 CSFは382個の白血球/μL（55％多形核）、タンパク質レベル増加（1.33g / L）があり、髄腔内免疫グロブリン合成を示さなかった。 脳MRIは正常であった。[Case Rep Neurol Med. 2017;2017:5696512.]
・Rossiらは原発性SSの神経症状として亜急性無菌性無菌性髄膜炎（AM）の1例を報告した [Clin Neurol Neurosurg. 2006 Oct;108(7):688-91.] 症候は、複視、軽度の頭痛、頸部痛および硬直を含むゆっくりした発症および進行を示した。
・Ishidaらは、SjS例での再発性無菌性髄膜炎例を報告 [J Neurol. 2007 Jun;254(6):806-7.] SjSでは無菌性髄膜炎が一般的であるが、他のCNS病変がない再発性無菌性髄膜炎はまれ。 血清および脳脊髄液（CSF）において独特の自己抗体を検出した。この自己抗体は、CNSニューロン、髄膜細胞および他の全身器官の細胞の56kDおよび44kD核抗原を認識。
・Caselliらは、脳症、進行性認知低下、運動失調、異常CSF検査およびステロイド応答性の5例を記述し、非血管炎性自己免疫炎症性髄膜脳炎（NAIM）という用語を提案した。これらの症例の多くは軽度の軟骨膜性血管周囲リンパ球性炎症を示す脳生検を有していた
・非血管炎性自己免疫性髄膜脳炎は、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、そして最近では橋本病を有する患者に記載されている。
参考文献
Rheum Dis Clin North Am. 2017 Nov;43(4):519-529.
Pract Neurol. 2014 Feb;14(1):14-22.
日内会誌 99：1764～1772，2010
