◆がん発生の別のメカニズム突き止め／遺伝子制御異常でもがんに ｉＰＳ細胞使い

　ガンは細胞の異常な増殖で起きるもの、と思っていた。
　昨日の朝、ネットのニュースで違うメカニズムが発見された、と流れていた。
　私自身は、今のところ、幸いにもガンとかの診断は受けていないけれど、一つのことの「信じられてきた基本的なメカニズム」の神話が崩れるのは面白いこと。

　しかも、現代の最難題である病の一つとされるガン。
　加えて、今注目のｉＰＳ細胞に関して「ガンのリスクが高い」という意見と「そんなことはない」という意見が交錯している中で、「細胞を初期化させｉＰＳ細胞を作製するための初期化が不完全な状態で７日間放置したところ、腎臓に腫瘍ができた。」というストーリー。

　だから、素人目には、この発見は、ｉＰＳ細胞はガンのリスクが高いということに言い換えられ得るので、ｉＰＳ細胞研究者には不利なことをｉＰＳ細胞研究者自身で示したのではないか・・・・と思えた。
　でも、・・そんな表現は見当たらなかった。（やっぱり勘違いか）

　★中日新聞
　《がんは、遺伝子が傷つくなどの変異の積み重ねによってできると考えられてきたが、遺伝子を制御する仕組みの異常によっても引き起こされる。細胞を初期化させｉＰＳ細胞を作製する際に使う４つの遺伝子をマウスに投与、腎臓の変化をみた。７日間投与し続けた後、初期化が不完全な状態で７日間放置したところ、腎臓に腫瘍ができた。遺伝子そのものに傷などは見つからなかった。このため遺伝子の変異ががんの主な原因ではなかったことが確認できた。》

　★京都新聞
　《薬剤を１カ月近く投与するとがんはできなかったが、途中でやめると、腎臓については小児がんの腎芽腫と似た腫瘍ができることを見つけた。このがんには遺伝子の異常はなく、グループは細胞が受精卵の状態まで戻る初期化が中途半端だったのが、がん化の原因とみている。》

　もう少し調べてみたいと興味をそそられている。
　なお、ガンに関しての次のようなニュースもあった。

　★QLifePro医療ニュース
　《鳥取大　癌を容易に正常細胞や良性細胞に変換できることを発見。
　　再生医療においてもiPS細胞の品質管理などへの応用できる可能性がある》
　
　★マイナビニュース
　《がんの征圧は間近か!? - 鳥取大、悪性度の高い未分化がんを正常細胞に転換》

　ところで、昨日から各地で大雪情報。
　甲府市内では、昨夕で６５センチと観測史上最高の積雪とニュース流れていた。
　今朝は、１０５センチの積雪、だという。
　夏は、ゲリラ豪雨が増えたけど、最近は、ゲリラ豪雪もある時代なんだ。

　ともかく、心身の健康のためにと始めたウオーキング。
　この辺りは、今朝は気温０．９度、小雨の天気。
　こんな日は、いつもの雨の当たらないところで歩いてこよう。
　
●人気ブログランキング　=　今、１位
　★携帯でも　クリック可にしました　→→　携帯でまずここをクリックし、次に出てくる「リンク先に移動」をクリックして頂くだけで「１０点」　←←

　★パソコンは　こちらをクリックしてください　→→←←このワン・クリックだけで１０点

●遺伝子制御異常でもがんに　ｉＰＳ細胞使い京大解明 　　　　　　中日　2014年2月14日 02時02分 　がんは、遺伝子が傷つくなどの変異の積み重ねによってできると考えられてきたが、遺伝子を制御する仕組みの異常によっても引き起こされることを、京都大のチームが人工多能性幹細胞（ｉＰＳ細胞）を使った実験で確認した。特に子どものがんの主な原因ではないかといい、将来的にはがん細胞を正常な細胞にする薬の開発につながる可能性があるという。１３日付米科学誌「セル」の電子版に発表された。 　チームは、細胞を初期化させｉＰＳ細胞を作製する際に使う４つの遺伝子をマウスに投与、腎臓の変化をみた。７日間投与し続けた後、初期化が不完全な状態で７日間放置したところ、腎臓に腫瘍ができた。腫瘍の細胞は小児腎臓がんの腎芽腫によく似ていた。遺伝子そのものに傷などは見つからなかった。このため遺伝子の変異ががんの主な原因ではなかったことが確認できた。遺伝子を制御する仕組みの異常でがんが発症したと考えられるという。 　チームの山田泰広教授（腫瘍病理学）は「小児では遺伝子の変化が少ない。小児がんの多くは、遺伝子制御の異常が原因ではないか。細胞を正常な状態に戻せる可能性がでてきた」と指摘。中心メンバーの一人でもある岐阜大大学院生の大西紘太郎さん（幹細胞生物学）は「今後は大人のがんでも遺伝子制御の異常とがん発症の関連を明らかにしていきたい」と話している。 ◆血小板の大量生産方法を開発 　ヒトの人工多能性幹細胞（ｉＰＳ細胞）から輸血など医療現場で使用できるだけの大量の血小板を生産する方法を京都大のチームが開発した。献血者不足が懸念される中、安定的に血小板を供給することが可能になるという。１３日付米科学誌電子版で発表した。 　血小板は血液の中にあり出血時に止血する作用がある。これまでも血小板を作製する技術は開発されていたが、効率が悪く医療現場での使用は難しかった。 　ヒトのｉＰＳ細胞から分化させた「造血前駆細胞」に２遺伝子を働かせ血小板のもとになる「巨核球」を作製。今回はさらに巨核球に特別な１遺伝子を働かせた。すると巨核球を５カ月間以上、増え続けさせることができた。これまでは２カ月程度までしか増え続けさせることができず、１回の輸血に必要な量の１００分の１にあたる約１０億個の血小板しかできなかったが、今回の方法だと必要な量である１千億個の確保が可能になるという。 　巨核球は冷凍保存することも可能で、巨核球をストックすることで血小板を安定して供給できるようになるという。京都大の江藤浩之教授（再生医療）は「数年後の臨床研究と１０年後の実用化を目指している」としている。　（中日新聞） ●遺伝子異常ないがん作製　京大グループ成功、ｉＰＳ技術応用印刷用画面を開く 　　　　　　　京都 2014年02月14日 0 　ｉＰＳ（人工多能性幹）細胞を作製する技術を使って生きたマウスでがんの状態を作り出すことに、京都大ｉＰＳ細胞研究所のグループが成功した。遺伝子が傷つくことによってできる一般的ながんとは異なっており、このタイプである小児がんなどの仕組みの解明や治療法の開発につながる成果という。米科学誌セルで１４日発表する。 　ｉＰＳ細胞は、体細胞に四つの遺伝子（山中４因子）などを入れ、受精卵に近い状態にまで戻して作製する。山田泰広教授や大学院生の大西紘太郎さん、蝉克憲研究員らのグループは、特定の薬剤に反応して山中４因子が働くように遺伝子操作したマウスを使い、体内で細胞をｉＰＳ化させる実験をした。 　薬剤を１カ月近く投与するとがんはできなかったが、途中でやめると、腎臓については小児がんの腎芽腫と似た腫瘍ができることを見つけた。このがんには遺伝子の異常はなく、グループは細胞が受精卵の状態まで戻る初期化が中途半端だったのが、がん化の原因とみている。 　人の小児がんは、他のがんに比べて遺伝子の傷が少ないことが分かっている。山田教授は、今回のようながんについて「体内での初期化はＳＴＡＰ細胞のように外的な刺激で起こっていることも考えられる」とした上で、「遺伝子の傷の蓄積でできるがんでは傷を全て治すのは非常に難しいが、今回のような場合は薬剤で治療できる可能性がある」と話している。 ●がん発生の別のメカニズム突き止める 　　　　　　　　　　　NHK 2月14日 4時10分 がん発生の別のメカニズム突き止める がんは遺伝子の異常が積み重なって出来ると一般に考えられていますが、これとは別のメカニズムがあることを京都大学のグループがｉＰＳ細胞に関連した実験で突き止めました。 京都大学ｉＰＳ細胞研究所の山田泰広教授のグループは、生きたマウスの体内でｉＰＳ細胞を作り出す実験を行い、その際、通常２８日間行う特定の遺伝子を活性化させる作業を１週間で止めました。 そしてマウスの体内を詳しく調べたところ、ｉＰＳ細胞が出来る代わりにがん細胞が出来ていたということです。 がんは遺伝子の異常が積み重なって出来ると一般に考えられていますが、今回出来たがん細胞には、そうした遺伝子の異常がありませんでした。 研究グループは、遺伝子の異常が積み重なるのとは別のがん発生のメカニズムがあるとしていて、山田教授は「今後、ヒトの細胞でも同じことが起きるかを調べ、がんの原因解明や治療法の開発につなげたい」と話しています。

●鳥取大　癌を容易に正常細胞や良性細胞に変換できることを発見
　　　　　　　　QLifePro医療ニュース 2014年02月06日 scientific Reports誌にて公開
　鳥取大学医学部 病態解析医学講座薬物治療学分野の三浦典正准教授ら研究グループは、世界で初めて、単一のマイクロRNAを悪性度の高い未分化癌に導入することにより、容易に悪性度を失わせて、正常幹細胞へと変換できることを発見した。この研究成果については1月24日、国際的科学誌「Scientific Reports」のオンライン版にて公開された。
（画像はプレスリリースより）
　

単一のマイクロRNAの導入による効果
がん治療や再生医療において、多数腫のマイクロRNAを併用したリプログラミングの試みはこれまでもなされてきたが、今回のようにたった一つでこのような効果をもたらす報告は世界初となる。

研究グループ代表は、shRNA法という遺伝子発現を抑制する手法により、自身がクローニングしたRNA遺伝子に関連して10種程度のヒトマイクロRNAが発現変動することを突き止めた。そして、一つ一つのマイクロRNAを癌細胞の中へ導入し、最も癌を抑制できる有効なものを検討した結果、miR－520dが驚くべき効果を発揮することを発見したという。

癌治療や再生医療への応用に期待
今回発見されたRNA分子のメリットは、癌幹細胞への感受性が高いことで、他に治療法のない末期的な担癌状態に奏功することと、抗がん薬が有効でなかった癌細胞に癌治療のアジュバント療法として奏功する可能性が極めて高いことだ。

このRNAからなる製剤開発により、癌に対する有効な医薬品に応用できるものと期待できる。また、再生医療においてもiPS細胞の品質管理などへの応用できる可能性があるとしている。（鈴木ミホ）

▼外部リンク
鳥取大学　プレスリリース
http://release.nikkei.co.jp/

●がんの征圧は間近か!? - 鳥取大、悪性度の高い未分化がんを正常細胞に転換
　　　　　　　マイナビ　デイビー日高　 [2014/01/28]
　鳥取大学は1月25日、クローニングしたRNA遺伝子に関連して発現変動する単一の「マイクロRNA」を悪性度の高い未分化がんに導入したところ、容易に悪性度を喪失させることができ、正常幹細胞へ形質転換できることを発表した。

成果は、鳥取大 医学部病態解析医学講座 薬物治療学分野の三浦典正 准教授らの研究チームによるもの。研究の詳細な内容は、1月24日付けで英オンライン総合学術誌「Scientific Reports」に掲載された。

三浦准教授は、自身のクローニングした遺伝子がRNA遺伝子であり、がんの第1抗原と目されてきた「ヒトテロメレース逆転写酵素遺伝子(hTERT)」と関連して、特に未分化なヒトがん細胞において、その発現を制御させる性質を持つ特異な遺伝子として、また発がんやがんの悪性度に関わる遺伝子として機能解析をこれまでしてきた。

また、「未分化型悪性黒色腫」でも当該RNA遺伝子が増殖抑制できることを、製剤候補として「ハイドロゲル」や「アテロコラーゲン」を用いて確認してきた。そして今回、そのRNA遺伝子を「shRNA法」という遺伝子発現を抑制する手法により、10種程度のヒトマイクロRNAによって発現変動することが究明されたのである。そしてその1つ1つをがん細胞の中へ導入することで、最もがんを制御できる有効なものが検討された次第だ。その結果「miR-520d」が三浦准教授らが"驚異的"とも表現する現象を誘導したのである。

2012年2月に、京都大学の山中伸弥教授らが当初iPS作製に使用した「293FT細胞」、または未分化な肝がん細胞、膵がん細胞、脳腫瘍、悪性黒色腫細胞で、球状の幹細胞または「がん幹細胞様」の細胞へ容易に変化させ、その細胞は「P53」というがん抑制遺伝子を高発現していることが見出されている。それまでは、マイクロRNAのがんや再生医療の報告として、「miR-302」family、「miR-369」「200c」に関して多数種の併用でリプログラミングの試みがなされているが、1つでこのような効果をもたらす報告はなかった。

今回の研究では、まず未分化な肝がん細胞がmiR-520dにより、12時間程度でP53、Nanog、Oct4陽性の細胞へ変化し、miR-520d導入細胞がマウスでそのがんとはまったく異なる組織(奇形腫や正常肝臓組織)を形成したり、腫瘍をまったく形成しなかったりすることが確認されたのである。高分化型がんでも1カ月程度で同様の細胞へ変化することも判明した。

このことは、悪性度の高い低分化なものほど容易に良性形質になりやすいことを意味するという。この結果からメカニズムの解析が進められると同時に、治療的効果の検討も行われており、脱メチル化による脱分化誘導がその原因の1つであることが証明された。

ほかのがんでも派生元の細胞の性質をより強く持つまったく異なる細胞へ形質転換できることから、多くの未分化ながん細胞で有用な分子であることがわかったとする。たった1つの生体分子が、このように劇的にがん細胞の状態を変えてしまうことは、がん根絶の夢が目前に来ており、この領域の研究および製剤開発が推し進められることで早期に実現する可能性が高まったとした。

下の画像は、今回開発された技術の位置関係を表した模式図だ。高分化な正常細胞から、高分化ながん細胞、中分化ながん細胞、低分化ながん細胞、未分化ながん細胞が発生し、分化度の異質ながん細胞が混在することが多い。しかも、この中にはがん幹細胞が含まれている。今回の技術は、「特にがん幹細胞比率の高い未分化型がん細胞から、正常幹細胞を誘導でき、その後、生体環境に適応して分化も進む」、ということを示しているという。

今回開発された技術の位置関係を表した模式図


医療の現場では、がん細胞は集学的に研究や治療が試みられており、がん幹細胞の根絶が困難なために、再発が担がん患者の心身を蝕んでいる。20mer(1merはDNAの塩基1個のこと)という今回の小さなRNA分子のメリットは、がん幹細胞への感受性が高いことで、ほかに治療法のない末期的な担がん状態に奏効すること、また抗がん薬で有効でなかったがん細胞にがん治療の「アジュバント療法」(メインの療法を補完するもう1つの療法のこと)として奏効する可能性が極めて高いことだ。

このRNAからなるがん細胞へ送達できる製剤との併用により、従来にない作用機序の医薬品としての応用が期待できるという。またがんに対する核酸医薬の中心的な役割を果たすことが期待できるとする。さらにP53の発現を誘導することから、再生医療でもiPS細胞の品質管理などに応用できる可能性があるとした。