追記（青色）；沢井製薬さんの調査報告書では、工場長などの責任者の責任ではなく、現場の判断で行ったとのことですが、どこをどう読んでも、工場長やQA長の責任です。それを報道しないマスコミは突っ込み不足かと

https://www.sawai.co.jp/release/pdf/614 当社九州工場でのテプレノンカプセル50mg「サワイ」 安定性モニタリングにおける不正に関する調査について

これは工場長＆医薬品製造管理者の指示ですね。

ところが報告書には、
(1) 上層部の認識
ア 本社（製造販売業者）の上層部の認識
本件調査において、2010 年以降の本社（製造販売業者）の責任役員及び三役（総括製造 販売責任者、品質保証責任者及び安全管理責任者）が、本件不適切試験を認識していたと認 定できる事実や供述は検出されなかった。
イ 九州工場の上層部の認識
本件調査において、2010 年以降の沢井製薬の九州工場（製造業）の責任役員、工場長及 び製造管理者が、本件不適切試験を認識していた、又は本件不適切試験の実施を指示してい たと認定できる事実や供述は検出されなかった。
ウ マネージャー・アシスタントマネージャー層（管理職）の認識
本件調査において、2010 年以降の九州工場品質管理課のマネージャー・アシスタントマ ネージャー（管理職）が、本件不適切試験を認識していた、又は本件不適切試験の実施を指 示していたと認定できる事実や供述は検出されなかった。

⇒これは報告書の事実と違いますね。

(1) 2010 年の溶出試験における逸脱
2010 年 9 月、本件製品 3 ロットの 4 年次の溶出試験において、いずれも規格外（OOS） の試験結果が発生した。当該試験結果は、長期安定性試験報告書により報告され、2010 年 9 月 22 日～27 日にかけて、当時の工場長兼製造管理者 A 氏まで順次確認され、押印された。

⇒規格外を認識していたのです。
　これを受け、2010 年 10 月、九州工場の関係部署からの依頼を受けて逸脱の原因究明や分 析を行う部署であった生産技術課が、品質管理課から依頼を受け、不適合の原因につき調査を行った。生産技術課では、該当ロットの内容物を取り出して直近の製造に用いた新しい空 カプセルに詰め替えたものと、直近の製造ロットの内容物を取り出して該当ロットの古い 空カプセルに詰め替えたものとで、溶出状況を比較する試験を実施し、前者では全て規格に 適合する一方で、後者ではカプセルが薄い膜を形成して内容物を取り込むことで規格に不 適合となる結果を確認した。
　2011 年 1 月、九州工場の品質管理責任者は、製造販売業者たる本社の品質保証責任者に 対し、これらの溶出性に関する検証結果を添付したメールを送付し、本件製品の安定性モニ タリングにおいて、4 年保管品で溶出率の著しい低下が認められたこと、経時 37 か月以上 の保管品で「溶出不適ロット」が認められたこと、溶出低下にはロット間でばらつきがある ため経時 37 か月未満でも溶出低下の可能性が懸念されること、溶出低下は内容物ではなく カプセルが原因と考えられることなどを報告した。
　しかし、当該メールが送付されて以降、当該溶出試験における逸脱に関し、九州工場にお いて特段の対応がなされた記録はなく、また、当該メールを受領した本社の信頼性保証本部 において特段の対応がなされた記録も発見されなかった。

⇒GMP（医薬品製造と品質に関する規範で製造所は遵守）では放っておくこと自体問題です。工場長とQA長の責任放棄です。責任放棄しておいて責任がないとは、この調査報告書自体、ご都合主義です。ジャニーズ事務所問題の最初の第三者委員会報告と同じレベルでお粗末です。

　本来であれば、規格外（OOS）の試験結果であった以上、医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令（以下「GMP 省令」という。）及び手順書に基づき、逸 脱管理を行うことが必要であった。しかし、九州工場において逸脱管理が行われた記録や、 品質保証責任者に対する（上記のようなメール連絡ではない）正式な様式（逸脱発生報告書） による逸脱の報告が行われた形跡はない。また、実質的にも、規格外（OOS）の試験結果に 関し、製品の品質への影響評価を踏まえ、回収等の所要の措置が検討された記録も残ってい ない。

⇒製品回収の可能性を調査して本来回収すべきだったかと思います。

　このように、2010 年に発生した本件製品 3 ロットの 4 年次の溶出試験における規格外 （OOS）の試験結果に関して、適切な逸脱管理は行われていなかった。

⇒GMP不適合です。

(2) 2013 年の溶出試験における逸脱
　2013 年 10 月 25 日～28 日、本件製品の特定ロットの 3 年次の溶出試験において、規格外 （OOS）の試験結果が発生した。
　当時の工場長兼製造管理者 A 氏は、規格外（OOS）の報告を受け、カプセルの影響を確 認するため、カプセルを詰め替えて試験を実施するよう指示し、長期安定性試験報告書の余白に、手書きで「カプセルの影響を確認のこと」と当該指示の内容を記載した。
　当該指示は、工場長兼製造管理者 A 氏の指示として、品質管理課のマネージャー・アシ スタントマネージャーを介して、当時のチーフ X 氏に伝達された。これを受け、X 氏は、 試験担当者に対し、カプセルを詰め替えて試験を実施するよう伝達した。
　カプセルを詰め替えて実施され、規格に適合した溶出試験の結果は、長期安定性試験報告 書により報告され、2013 年 11 月 14 日～15 日にかけて、各責任者及び工場長兼製造管理者 A 氏において順次確認され、押印された。当該報告書の下部には、「追加確認（13/11/14 報 告）＊カプセルの影響について確認（製造管理者指示）内容物を取り出し空カプセル（12Z00281）に充填し溶出の確認を行った。結果：平均：85％、最大：87％、最小：83％で 規格内であった。」と記載された。

⇒まさにこれが工場長兼製造管理者の関与というか指示です。これがあれば下はそれに従います。

　しかし、当該長期安定性試験報告書の回付以降、当該溶出試験における逸脱に関し、九州 工場において特段の対応がなされた記録はなく、工場長兼製造管理者 A 氏も、カプセルを 詰め替えて検証を行うことを指示したものの、規格外（OOS）の試験結果についての逸脱管 理を行うことを指示することなくこれを放置した。

⇒QA長や製造管理者が対策を放棄し、カプセル交換で問題なしとした判断ミスです。

　このようにして、2013 年の 3 年次の溶出試験において、カプセルの影響を検証する目的 でカプセルを詰め替えての試験が実施され、規格内となった旨の報告がなされて以降、何ら の逸脱管理も行われずに放置された結果、あたかも、カプセルを詰め替えて試験を行い規格 内の結果が得られたのであれば、当初の規格外（OOS）の試験結果の発生を逸脱として取り 扱わないことができるかのような誤解を与える素地が形成された。

⇒工場長や医薬品製造管理者の指示で行っているので、責任者も含め、社員もそれで問題ないと思ったのです。それが大きな判断ミスで

①承認書違反

②GMP違反

③偽造偽証で薬機法違反

であるとこと、誰も思わなかったことは、あまりにも医薬品製造に関する知識が低すぎたのです。

　医薬品を製造する品質保証のレベルが無かったと言っても過言ではないでしょう。

追記

　もう一つのポイントは、試験者がSOPには「カプセルを詰め替えて溶出試験を行う」との規定されていないのに、前の指示で行ったことです。つまり、SOPよりも口頭での指示が優先していることです。品質文化として、「口頭指示がSOPより優先」があったのかもしれません。それについて調査＆報告がありません。

　特別調査報告チームにはGMPの専門家が入っているとのことですが、確認が弱いのか、それとも会社に遠慮したのか、あるいはそこまで報告しないとなったのかはわかりません。

　しかし、改善するためにはしっかりとした調査があってこそ、問題の本質がわかりよりよい改善ができるのですが。　

https://nk.jiho.jp/article/184836 日刊薬業　2023.01.17 

　GE薬協の再点検要請時に不正見抜けず　沢井、当時の協会トップは光郎氏 GE薬協の再点検要請時に不正見抜けず　　

　GE薬協会長を務めていた同社の澤井光郎会長は「会員各社に経営者自らが工場に足を運び、社員と語り合い、法令順守に対するメッセージを工場だけでなく全社員に発信するよう要請してきた。自らの会社で、それができていなかったことを証明してしまった」とうなだれた。 

⇒自分たちがやっていないことを、他の会社に求めていたのです。

なぜその時に、自社の確認をしなかったのでしょうか？

⇒かつこの調査報告書には、なぜカプセルが不溶化したのかについて調査がありません。

　品質再評価で溶出試験が固形剤に適用されました。先発メーカーが溶出試験を検討し、それをえ衛生試験所で追試し問題ない場合、後発品会社に標準ロット３ロットと試験方法が提示され、後発品会社で問題ないかを確認します。

　年間の季節変動がないかどうか、春夏秋冬時のロットと経年品（有効期間＋半年）のロットの溶出試験を確認します。

　そうすればカプセルの不溶化に気付いたはずです。カプセルの不溶化は原薬を含めた添加剤とゼラチンの反応です。原薬は変更できないので添加剤を変えるか、ゼラチンカプセルを植物性カプセルに変えるかの一部変更申請が必要だったのです。

　沢井製薬さんはそれをしなかったのでしょう。当時のQCとQAの確認不足＆対応不足だっとと思われます。

　また本社QA、品質保証責任者が知らなかったとすると、それはGQP（製造販売会社に求められる品質規範）不備だったことになります。

　今回の調査報告書では下記が言えます。

①工場長兼医薬品製造管理者（医薬製造所でレギュレーション上の一番の責任者）の責任が記録からも明確なのに、「黒を白」と言っている報告書である。

そして責任を部下のせいにしている、つまり、不正を行ったときと同じ間違いを調査報告書でも行っている。

②品質再評価時の検討不十分について調査＆考察していない

③GQPの観点での調査が不十分

　マスコミももっと十分な知識を持って報道していただきたいです。