要約
背景COVID-19に対するワクチンによる免疫の低下の報告が表面化し始めた。それと共に、SARS-CoV-2による以前の感染によって与えられる同等の長期的保護は不明のままである。
メソッド(1)BioNTech/Pfizer mRNA BNT162b2ワクチンの2回投与レジメンを受けたSARS-CoV-2-ナイーブ個人、(2)以前に予防接種を受けていない感染者、および(3)以前に感染し、単回投与された個人の3つのグループを比較した遡及観察研究を行った。3 つの多変量ロジスティック回帰モデルが適用されました。すべてのモデルで、SARS-CoV-2感染、症候性疾患、COVID-19関連の入院および死亡の4つの結果を評価しました。2021年6月1日から8月14日までのフォローアップ期間で、イスラエルでデルタバリアントが支配的でした。
結果SARS-CoV-2-ナイーブワクチンは、2021年1月と2月に最初のイベント(感染またはワクチン接種)が発生した以前に感染したものと比較して、デルタ変異体に対する画期的な感染のリスクが13.06倍(95%CI、8.08〜21.11)増加した。リスクの増加は、同様に症候性疾患のために有意であった(P<0.001)。ワクチン接種前(2020年3月~2021年2月)に感染を認めると、自然免疫が低下した証拠が実証され、 SARS-CoV-2ナイーブワクチンは5.96倍(95%CI、4.85〜7.33)、進行感染のリスクが増加し、7.13倍(95%CI、5.51〜9.21)症のリスクが高かった。SARS-CoV-2-ナイーブワクチンは、以前に感染したものと比較して、COVID-19関連の入院のリスクも高かった。
結論この研究は、自然免疫がBNT162b2 2回投与ワクチン誘発免疫と比較して、SARS-CoV-2のデルタ変異体によって引き起こされる感染、症候性疾患および入院に対するより長く持続し、より強い保護を与えることを実証した。以前SARS-CoV-2に感染し、ワクチンの単回投与を受けた個人は、デルタ変異体に対する追加の保護を得た。
紹介
SARS-CoV-2感染が世界的な健康と医療資源に対して引き受けている重い通行料は、ロックダウンなどの医療政策を設定し、群れの免疫の可能性を評価するために、特定の時点で人口のどの部分がCOVID-19から保護されているかを推定する緊急の必要性を生み出しました。
現在までに、保護の証拠に基づく長期的な相関関係はまだありません1.この保護の相関性の欠如は、ワクチン資源の割り当ての面で異なるアプローチ、すなわち回復された患者におけるワクチン投与の必要性、以前に予防接種を受けた個人におけるブースターショットの必要性、または以前に暴露された可能性のある低リスク集団にワクチンを接種する必要性に至っている。
バイオンテック/ファイザーBNT162b2 mRNA COVID-19ワクチンの2回投与レジメンの短期的有効性が臨床試験で実証された2そして観察的な設定で3,4.しかし、異なる変異体間の長期的な有効性はまだ不明であるが、免疫力の低下の報告は、単に時間の経過とともに抗体ダイナミクスの面で表面化し始めている5–7ですが、実際の設定でも同様に8.ワクチンによって提供される長期的な保護の問題と並んで、SARS-CoV-2による以前の感染が繰り返し感染に対する保護を与える程度と持続時間も不明のままである。再感染に対する長期的な保護を検討する研究の貧弱さとは別に9、長期のウイルス流出とは対照的に再感染を定義する上で課題がある10.明確な症例、すなわち2つの異なる配列ウイルスを伴う2つの別々の臨床事象は、これらの症例だけに依存することは、再感染の発生率の過小推定をもたらす可能性が高い。
より広く入手可能な情報に基づく異なる基準が提案されている11疾病管理予防センター(CDC)ガイドラインは、少なくとも90日離れた2つの陽性SARS-CoV-2ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)試験結果を指します。12同様の基準を用いて、人口ベースの研究は自然免疫を実証した13,14少なくとも7ヶ月間免疫力が低下する兆候はないが、65歳以上の方の保護は低かった9.
デルタ(B.1.617.2)懸念の変種(VOC)は、インドで最初に同定され、今日世界的に普及し、2021年6月以来、イスラエルで支配的な株となっています。最近のイスラエルの事件の急増15全国的なワクチン接種キャンペーンに着手した最初の国の1つである(主にBioNTech/Pfizer BNT162b2ワクチン)は、保護の減少に関する公式報告を含むデルタ変異体に対するワクチンの有効性に関する懸念を提起している16.それに付随して、研究は短期的なワクチンの有効性の軽度の違いしか示されていない17デルタ変異体に対して、ならびに実質的な抗体応答18.変異体とは別に、初期のワクチンが後期ワクチンよりも著しくリスクが高いことが実証されたので、新しい急増はワクチンからの時間と画期的な感染率の間に見られる相関関係によっても説明された8.今、パンデミックの始まりとワクチンの導入の両方から十分な時間が経過した場合、ワクチン誘発免疫と比較して自然免疫の長期的な保護を検討することができます。
この結果、イスラエル第2位の健康維持機構であるマッカビ・ヘルスケア・サービス(MHS)の集中型コンピュータ化データベースを活用して、画期的な感染の発生率を再感染の発生率と比較しました。
メソッド
研究デザインと人口
MHSの集中型コンピュータ化されたデータベースのデータを活用して、振り返りコホート研究を行いました。研究対象者には、2021年2月28日までに予防接種を受けた16歳以上のMHSメンバーが含まれており、2021年2月28日までにSARS-CoV-2感染が記録されたか、2021年2月28日までにSARS-CoV-2感染を記録し、2021年5月25日までにワクチンの1回の投与を受けた。2021年3月2日、イスラエル保健省はガイドラインを改訂し、以前SARS-CoV-2感染者が感染日から最低3ヶ月間隔の後にワクチンの1回投与を受けることを許可した。
データ ソース
匿名化された電子カルテ(ER)は、2020年3月1日から2021年8月14日までの研究期間に、MHSの集中型コンピュータ化データベースから取得されました。
MHSは、人口の26%をカバーし、イスラエルの人口の代表的なサンプルを提供する250万人のメンバー、国家義務、非営利、イスラエルで2番目に大きい健康基金です。4つの国民医療基金のうちの1つに加盟することは必須ですが、すべての市民は4つの基金のうちの1つを自由に選択する必要があります。MHSは30年間、Emrの集中データベースを維持しており、メンバー間の離脱率は1%未満であり、包括的な縦断医療フォローアップを可能にしています。集中データセットには、広範な人口統計データ、臨床測定、外来および病院の診断および処置、投薬された投薬、イメージングが行われ、単一の中央研究所からの包括的な実験室データが含まれます。
データ抽出と学習変数の定義
COVID-19関連データ
COVID-19関連情報は、ワクチンの第1および第2の用量の日付およびSARS-CoV-2のポリメラーゼ連鎖反応(PCR)試験の結果を含む、同様に、そのような検査がすべて中央に記録されることを考えると、同様に捕捉された。COVID-19関連の入院記録も回収され、COVID-19関連の死亡率がスクリーニングされた。さらに、COVID-19関連の症状に関する情報は、プライマリケア医または感染した各個人との直接または電話訪問を行った認定看護師によって記録されたEmrsから抽出されました。
露光変数:研究グループ
対象となる研究集団は、(1)完全にワクチン接種された人とSARS-CoV-2-ナイーブ個人、すなわち2021年2月28日までにBioNTech/Pfizer mRNA BNT162b2ワクチンを2回投与したMHSメンバーの3つのグループに分けられ、研究期間の終わりまでに3回目の用量を受け取らず、6月101日までに陽性のPCR試験結果を得られなかった。(2)予防接種を受けていない以前に感染した個人、すなわち2021年2月28日までに陽性のSARS-CoV-2 PCR検査を受け、試験期間の終わりまでに予防接種を受けていないMHSメンバー。(3)2021年2月28日までに陽性のSARS-CoV-2 PCR検査を受け、試験期間の少なくとも7日前の2021年5月25日までにワクチンの1回投与を受けた個人を含む、以前に感染し、ワクチン接種を受けた個体。完全に予防接種を受けたグループは、我々の研究における比較(参照)グループであった。グループ2および3は、年齢、性別および居住社会経済的地位に基づいて1:1比で比較群1と一致した。
従属変数
我々は、4つのSARS-CoV-2関連の結果、または第2の事象を評価した:文書化されたRT-PCRはSARS-CoV-2感染を確認し、COVID-19、COVID-19関連の入院および死亡を確認した。結果は、2021年6月1日から8月14日までのフォローアップ期間中に評価され、イスラエルでデルタバリアントが支配的になった時期に対応した。
共変量
研究人口の個人レベルのデータには、患者の人口統計、すなわち年齢、性別、社会経済的地位(SES)およびコード化された地理的統計領域(GSA、イスラエルの国家統計局によって割り当てられ、近隣に対応し、イスラエル国勢調査の最小の地球統計単位である)が含まれていました。SESは1(最低)から10までのスケールで測定され、指数は世帯収入、教育資格、世帯混雑、車の所有権を含むいくつかのパラメータに基づいています。また、最後に文書化されたボディマス指数(BMI)と、心血管疾患を含むMHSの自動レジストリからの慢性疾患に関する情報も収集された。19高血圧20糖尿病21、慢性腎臓病22、慢性閉塞性肺疾患、免疫不全状態、および癌の国立がん登録23.
統計分析
2つの多変量ロジスティック回帰モデルが適用され、前述の4つのSARS-CoV-2関連の結果を従属変数として評価し、研究グループが主な独立変数であった。
モデル1- 以前に感染した人と予防接種を受けた個人、最初のイベントの時間のマッチング
モデル1では、予防接種を受けたことがない以前に感染した個人と完全にワクチン接種を受けた人の間でSARS-CoV-2関連の結果の可能性を比較することによって、自然免疫とワクチン誘発免疫を調べた。これらのグループは、年齢、性別、GSA、最初のイベントの時間によって1:1の比率で一致しました。最初の事象(予備暴露)は、2021年1月1日から2021年2月28日の間に発生した、ワクチンの第2投与の投与時間またはSARS-CoV-2(陽性RT-PCR試験結果)による感染の記録された時間であった。それにより、両群の「免疫活性化」時間を合わせた結果、ワクチン接種や感染が同期間内に発生した場合に与えられた長期的な保護を調べた。最初のイベントと2番目のイベントの間の3ヶ月間の間隔は、CDCの90日間のガイドラインに従うことによって(長期のウイルス流出とは対照的に)再感染を捕捉するために実施された。
モデル2
モデル2では、感染時間に関係なく、SARS-CoV-2ナイーブワクチンを最初の事象の時間(ワクチン接種または感染)と意図的に一致しない一方で、ワクチン接種前に感染していない個体と比較した。したがって、マッチングは、年齢、性別およびGSA単独に基づいて1:1の比率で行われた。モデル1と同様に、90日間の間隔を可能にするために、2月28日までにイベント(ワクチン接種または感染)のいずれかが発生しなければならなかった。4つのSARS-CoV-2研究結果は、同じフォローアップ期間中に評価されたこのモデルで同じでした。
モデル3
モデル3は、ベースライン群として「自然免疫」を使用して、以前に感染した個人と以前に感染し、一度ワクチン接種を受けた個体を調べた。年齢、性別、GSAに基づいて1:1の比率でグループをマッチングしました。SARS-CoV-2の結果は同じであり、同じフォローアップ期間中に評価された。
3つのモデルすべてにおいて、各SARS-CoV-2関連の結果に対する自然免疫とワクチン誘発免疫を推定し、ロジスティック回帰を適用して各モデルの2つのグループ間のオッズ比(OR)を計算し、関連する95%信頼区間(CI)を有する。その後、肥満、心血管疾患、糖尿病、高血圧、慢性腎臓病、癌および免疫抑制条件を含む基礎的な併存疾患に対する結果を調整した。
分析は、統計モデルパッケージを使用して、Python バージョン 3.73 を使用して実行されました。P□<□0.05は統計的に有意であると考えられた。
倫理宣言
この研究は、MHS(マッカビヘルスケアサービス)機関審査委員会(IRB)によって承認されました。研究の遡及的な設計のために、インフォームド・コンセントはIRBによって放棄され、参加者の識別された詳細はすべて計算分析の前に削除されました。
データ可用性ステートメント
イスラエル保健省の規制によると、個人レベルのデータを公然と共有することはできません。識別されていないコミュニティレベルのデータへのリモートアクセスの具体的な要求は、KSM、マッカビヘルスケアサービス研究イノベーションセンターに向けられる必要があります。
コードの可用性
データ分析に使用されるコードへのリモートアクセスの具体的な要求は、KSM、マッカビヘルスケアサービス研究イノベーションセンターに照会する必要があります。
業績
全体として、16歳以上の673,676人のMHSメンバーが、完全に予防接種を受けたSARS-CoV-2-ナイーブ個人の研究グループの対象となった。62,883人が予防接種を受けていない以前に感染した個人の研究グループの対象となり、42,099人が以前に感染し、単回投与ワクチンの研究グループの対象となった。
モデル1 - 以前に感染した人と予防接種を受けた個人、最初のイベントの時間のマッチング
モデル1では、各グループで16,215人をマッチングしました。全体として、人口統計学的特性はグループ間で類似しており、併存プロファイルにいくつかの違いがあった(表1a)。
表 1a.
研究人口の特徴、モデル1および2。
表1b.
研究集団の特徴、モデル3。
フォローアップ期間中、SARS-CoV-2感染の257例が記録され、そのうち238例が予防接種群(画期的な感染症)で発生し、19例が以前に感染したグループ(再感染)であった。併存症を調整した結果、統計的に有意な13.06倍(95%CI、8.08~21.11)が、再感染とは対照的に画期的な感染リスクが増加したことがわかりました(P<0.001)。年齢≥60歳とは別に、評価された併存疾患のいずれかがフォローアップ期間中に感染のリスクに有意に影響を与えたという統計的証拠はなかった(表2a)。フォローアップ期間中の症候性SARS-COV-2感染については、199例が記録され、そのうち191例が予防接種群、8例が予防接種を受けたグループであった。すべての分析の症状は、患者の90%に対する陽性RT-PCR検査の5日以内に中央データベースに記録され、主に発熱、咳、呼吸困難、下痢、味覚または臭いの喪失、筋痛、衰弱、頭痛および喉の痛みが含まれていた。併存症を調整した結果、症候性再感染とは対照的に、27.02倍のリスク(95%CI、12.7~57.5)が見つかりました(P<0.001) (表2b)。年齢≥60歳を除いて、共変量はいずれも有意ではありませんでした。
表 2a.
SARS-CoV-2感染の場合、モデル1は、以前に感染した対ワクチン接種を行った
表 2b.
または症候性SARS-CoV-2感染、モデル1、以前に感染した対ワクチン接種
COVID-19関連の入院の9例が記録され、そのうち8例は予防接種群、1例は以前感染した群であった(表S1)。COVID-19関連の死亡は、私たちのコホートに記録されませんでした。
モデル2 -以前に感染した人と予防接種を受けた個人、最初のイベントの時間を一致させることなく
モデル2では、各群の46,035人(以前に感染した人と予防接種を受けた人)を一致させた。グループのベースライン特性を表 1aに示します。図1は、再感染者における最初の感染のタイムリーな分布を示す。予防接種を受けた個人を(2020年中を含む)いつでも感染した人と比較すると、フォローアップ期間中に748例のSARS-CoV-2感染が記録され、そのうち640例が予防接種群(画期的な感染症)、108例が以前に感染したグループ(再感染)であることがわかりました。併存症を調整した後、5.96倍の増加リスク(95%CI、4.85〜7.33)は、再感染とは対照的に画期的な感染のリスクが増加することが観察される(P<0.001)(表3a)。SESレベルと年齢≥60とは別に、このモデルでも有意であったが、併存疾患のいずれかが感染のリスクに有意に影響を与えたという統計的証拠はなかった。
表 3a.
SARS-CoV-2感染の場合、モデル2は、以前に感染した対ワクチン接種を行った
図 1.2021年6月から8月の間に再感染した人の最初の感染の時間、モデル2。
全体として、SARS-CoV-2の552例の症状が記録され、484例がワクチン接種群で、68例が以前に感染した群で記録された。7.13倍(95%CI、5.51〜9.21)、症候性再感染よりも症候性の画期的な感染のリスクが増加した(表3b)。COVID-19関連の入院は、それぞれ4および21の再感染および画期的な感染群で起こった。予防接種を受けた個体は、回収された個体と比較して6.7倍(95%CI、1.99〜22.56)増加した。60歳以上の場合、COVID-19関連入院のリスクが著しく増加した(表S2)。COVID-19関連死は記録されていない。
表 3b.
または症候性SARS-CoV-2感染、モデル2、以前に感染した対ワクチン接種
モデル3 - 以前に感染した人と予防接種を受け、以前に感染した個人
モデル3では、14,029人をマッチングしました。グループのベースライン特性を表 1bに示します。以前に感染し、ワクチンの単回投与を受けた人に以前に感染した個人を調べると、後者のグループは、以前に感染し、予防接種を受けていないグループの37に比べて、20が正のRT-PCR検査を受けたため、再感染のリスクが有意に0.53倍(95%CI、0.3〜0.92)減少したことがわかりました。症状性疾患は、16の単回投与ワクチンと23の予防接種を受けていないワクチンに存在していた。COVID-19関連の入院は、以前に感染した未感染群で発生した。COVID-19関連の死亡率は記録されなかった。
表 4a.
SARS-CoV-2感染の場合、モデル3は、以前に感染した対以前に感染し、単回投与ワクチン接種を受けた
表4b.
または症候性SARS-CoV-2感染、モデル2、以前に感染した対以前に感染し、ワクチン接種
我々は、さらなるサブ分析を行い、陽性RT-PCR試験後に単回投与ワクチンを投与することを強要した。このサブセットは、以前に感染し、予防接種を受けた研究グループの81%を表した。この分析を行うと、0.68(95%CI、0.38〜1.21、P-value=0.188)のORで、再感染リスクの減少傾向は有意ではないが、同様の傾向を見つけました。
議論
これは、以前のSARS-CoV-2感染を通じて得られた自然免疫と、BNT162b2 mRNAワクチンによって与えられたワクチン誘発免疫とを比較する最大の実世界の観察研究である。イスラエルによる大量予防接種キャンペーンの迅速な展開によって可能となった当社の大規模なコホートは、予防接種を受けた個人の感染の突破口または以前に感染した人への再感染など、これまで以上に感染のリスクを調査することができました。
我々の分析は、SARS-CoV-2-ナイーブワクチンが、2021年1月と2月に最初の事象(感染またはワクチン接種)が発生した以前に感染したものと比較して、デルタ変異体の画期的な感染のリスクが13.06倍増加したことを示している。リスクの増加は、同様に症候性疾患のために有意であった。
この現象の程度を調べるために研究の質問を広げ、2020年3月から2021年2月(イスラエルで異なる変異体が支配的であった)の間に、2021年1月と2月のワクチン接種と比較して、いつでも感染を起こさせました。この結果は、デルタ変異体に対する自然免疫の低下を示唆する可能性があるが、ワクチン接種者は依然として画期的な感染のリスクが5.96倍増加し、以前に感染していたものと比較して症候性疾患のリスクが7.13倍増加している。SARS-CoV-2-ナイーブワクチンは、以前に感染したワクチンと比較して、COVID-19関連の入院のリスクも高かった。
以前にSARS-CoV-2に感染した個人は、その後の単回投与ワクチンレジメンからさらなる保護を受けているようです。この結果は以前のレポートに対応しますが、24,25、私たちはコホートで意義を示すのではありません。
この分析が示す自然免疫によって与えられる有利な保護は、ワクチンによって与えられた抗スパイクタンパク質免疫活性化によって生成されるものよりもSARS-CoV-2タンパク質に対するより広範な免疫応答によって説明することができる26,27.しかし、保護の相関としてはまだ証明されていない1、28B細胞の役割を含む29そしてT細胞免疫30,31ですが、これは仮説のままです。
我々の研究には、いくつかの制限があります。第一に、デルタ変異体は結果期間中にイスラエルで支配的な株であったため、以前の感染によって与えられたものと比較してワクチンの長期的な保護が減少した場合、他の株に対しては確認できない。第二に、我々の分析は、BioNTech/Pfizer mRNA BNT162b2ワクチンによってのみ与えられた保護に対処し、したがって、イスラエルで展開が進行中の第3の用量に続く他のワクチンまたは長期的な保護には対処しない。さらに、これはPCRスクリーニングがプロトコルによって行われなかった観察的な現実世界の研究であるため、これらの個人はしばしばテストされないので、無症候性感染症を過小評価している可能性があります。
Lastly, although we controlled for age, sex, and region of residence, our results might be affected by differences between the groups in terms of health behaviors (such as social distancing and mask wearing), a possible confounder that was not assessed. As individuals with chronic illness were primarily vaccinated between December and February, confounding by indication needs to be considered; however, adjusting for obesity, cardiovascular disease, diabetes, hypertension, chronic kidney disease, chronic obstructive pulmonary disease, cancer and immunosuppression had only a small impact on the estimate of effect as compared to the unadjusted OR. Therefore, residual confounding by unmeasured factors is unlikely.
This analysis demonstrated that natural immunity affords longer lasting and stronger protection against infection, symptomatic disease and hospitalization due to the Delta variant of SARS-CoV-2, compared to the BNT162b2 two-dose vaccine-induced immunity. Notably, individuals who were previously infected with SARS-CoV-2 and given a single dose of the BNT162b2 vaccine gained additional protection against the Delta variant. The long-term protection provided by a third dose, recently administered in Israel, is still unknown.
Data Availability
イスラエル保健省の規制によると、個人レベルのデータを公然と共有することはできません。識別されていないコミュニティレベルのデータへのリモートアクセスの具体的な要求は、KSM、マッカビヘルスケアサービス研究イノベーションセンターに向けられる必要があります。
表と図
表 S1.
またはCOVID-19関連の入院、モデル1、以前に感染した対ワクチン接種
表 S2.
またはCOVID-19関連の入院、モデル2、以前に感染した対ワクチン接種
脚注
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