臨床医は医学理論を背景に持っているとはいっても、経験から多くを学ぶという点においては他の職業に異ならない。そしてセオリー通りの順調な経過をたどらなかった症例のほうがより心の奥底に沈潜し、月日の経過の中で発酵し、知識に深みを与えることになる。とりわけ、感染症にまつわるものは数が多いだけに、各人それぞれが忘れえぬ記憶を有しているはずだ。日ごろから起炎菌の同定に気を配ってはいても、保険診療下では網羅的に検査することも許されず、結果、empiric therapyばかりの有様に、やむを得ないと自らを慰めることもしばしばである。けれども、その薬剤が最善であると確信できない部分がどこかにある限り、想定外の現実を前にあれやこれやの不安が交錯し、悶々と日々を過ごすことにもなるのだ。
抗菌薬治療中に思いがけない反応を起こすとすれば、アナフィラキシーや薬疹などアレルギーを介したものがその代表だろう。ともすれば意図的に“薬害”などと呼ばれ、薬の側にのみ原因があるかのように喧伝されるのだが、もちろん患者の側の要因も無視できるものではない。また、伝染性単核症のような疾患がペニシリンによる発疹の頻度に影響することも知られている。さらに、バンコマイシンなど抗MRSA薬でみられるred man症候群はあたかもアレルギーのように見えるけれども、急速な経静脈投与でヒスタミンが遊離するために生じるもので、主に上胸部、顔面の紅潮が生じ、まれにショック状態にさえ至る。一方、セフェム系薬剤はアセトアルデヒド脱水酵素を阻害し、蓄積したアルデヒドによってアンタビュース様反応を呈することがあり、アルコール摂取後に不快感、皮膚紅潮、頭痛、頻脈などを起こすという。
では、肺炎症例で抗生剤治療を開始したにも関わらず、肺野陰影が悪化ないし新たに出現し、発熱も持続しているような場合はどうだろう。通常は初期治療失敗例と判断し、抗菌薬選択の妥当性や、あるいはそもそもそれが感染症であったのかという診断を見直すことになるはずだ（Int J Antimicrob Agents 2009; 34 suppl 3: S14-S19）。これについては日本の成人市中肺炎診療ガイドライン（日本呼吸器学会編、2007年）でも一章を割いて説明されている。けれども、臨床的には悪化しているように見えても、じつは微生物学的には有効、つまり適切な抗菌薬により菌量はすでに減少しているという可能性はないだろうか。
一見、臨床医学的な常識に反すると感じられるかもしれないが、たとえば結核症治療における初期悪化現象（paradoxical reaction）をその一例として挙げることができる。典型的には抗結核薬開始２か月前後で臨床的、画像的に病態の悪化ないし新規病変の出現を認め、発熱、肺浸潤、低酸素血症、リンパ節腫大がみられる（Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002; 21: 803-809）。化学療法を引き金として、死菌から抗原が放出されることや、抑制されていた免疫が束縛を解かれることにより、免疫反応が亢進するのが原因とされており、ステロイドが有効なことが多い（Clin Infect Dis 2008; 47: e83-e85）。また、近頃では投与されていた免疫抑制剤を中止したり、あるいはAIDS患者でHAART（highly active antiretroviral therapy）など強力な抗レトロウイルス治療を行うことで、再構築された免疫機能が過剰に働く結果、結核やニューモシスチスなどの感染症症状を発現・悪化させる免疫再構築症候群（immune reconstitution syndrome）が多くの研究者の興味を惹いているようだ（Clin Infect Dis 2007; 45: 1470-1475）。
さらに学生時代のかすかな記憶をたどってみればJarisch-Herxheimer反応もまさにそうである。これは当初梅毒治療に伴って見出されたもので、その後スピロヘータでも知られるようになり、しばしば致命的にもなりうるものだ（Med Clin N Am 2006; 90: 1265-1277）。この反応にはTNFをはじめとするサイトカインが強く関与しているとされ（J Antimicrob Chemother 1998; 41 suppl A: 25-29）、抗TNF-α療法の有用性も報告されている（N Engl J Med 1996; 335: 311-315）。それだけならどうということもないのだが、ここにあえて取り上げたのは、同様の反応がその他の一般細菌でも起こりうることが示唆されており、敗血症のサイトカイン動態のモデルともされているためである。すなわち、抗生剤治療により、グラム陰性菌の細胞壁からエンドトキシンとしてLPS（lipopolysaccharide）、グラム陽性菌からもlipoteichoic acidsをはじめとする多種多様な物質が大量に放出され、これらが自然免疫（innate immune response）を刺激する結果、産生された種々の炎症性メディエーターやTNF-αなどのサイトカインが病態や予後の悪化に関与していることが示唆されている（FEMS Immunol Med Microbiol 2005; 44: 1-16）。しかも意外なことに、TNF-αやIL-1βなどのサイトカインには細菌の増殖を促進させる作用があるとの報告もある（Crit Care 2002; 6: 24-29）。
これらの成果を踏まえると、病原菌を排除しようとする従来の治療法とは別に、微生物に対する反応プロセスも重症感染症に対する治療戦略のターゲットになりうるのではないかと考えるのはごく自然な成り行きだろう。その一連の反応のもっとも上流に位置する、エンドトキシン放出作用が抗菌薬ごとに異なることに注目した研究があるがその効果は明らかでなく（Crit Care Med 2002; 30: 349-354）、より下流のサイトカインなどを直接制御する試みのほうが精力的に行われている。残念ながら、やはり明確な有用性を示したものはほとんどなく（Br J Anaesth 2009; 103: 70-81）、もっとも多くの検討がなされているステロイドにしても、現時点で感染症に対する有効性が確立しているのはニューモシスチス肺炎と結核性髄膜炎くらいで、敗血症に対するステロイド大量療法の有効性は否定され、low dose steroidに注目が移っている状況だ（Mandell, Douglas and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases 7th ed. Churchill Livingstone 2009年）。おそらく、immunomodulatorとして使用する薬剤の種類のみならず、その組み合わせや投与量、さらにタイミングなど複雑な条件がそれらの結果を左右しているのだろう。成人市中肺炎診療ガイドライン（日本呼吸器学会編 2007年）では重症肺炎に対するステロイドが有効である可能性について記載しているものの、そのエビデンスは薄弱であるといわざるを得ない。報告が散見されるPMX-DHPなどの血液浄化法についてもさらに多数例での検討が必要である（ICUとCCU 2009; 33: 135-140）。
フレミングに始まる抗微生物療法の歴史は近代医学のなかでもひときわ華やかで、多くの成功に彩られている。しかしながら、いまなお人類が感染症を克服しているとは言いがたく、活発な研究が続けられている分野だ。今後とも抗微生物薬を開発し続けないわけにはいかないだろうが、それではたして最終的な勝利がもたらされる日がくるのか、不安を感じずにはいられない。一臨床医としては、医学の将来に思いをめぐらしつつも、眼前の仕事に没入するのみである。 （2010. 5. 24）
抗菌薬治療中に思いがけない反応を起こすとすれば、アナフィラキシーや薬疹などアレルギーを介したものがその代表だろう。ともすれば意図的に“薬害”などと呼ばれ、薬の側にのみ原因があるかのように喧伝されるのだが、もちろん患者の側の要因も無視できるものではない。また、伝染性単核症のような疾患がペニシリンによる発疹の頻度に影響することも知られている。さらに、バンコマイシンなど抗MRSA薬でみられるred man症候群はあたかもアレルギーのように見えるけれども、急速な経静脈投与でヒスタミンが遊離するために生じるもので、主に上胸部、顔面の紅潮が生じ、まれにショック状態にさえ至る。一方、セフェム系薬剤はアセトアルデヒド脱水酵素を阻害し、蓄積したアルデヒドによってアンタビュース様反応を呈することがあり、アルコール摂取後に不快感、皮膚紅潮、頭痛、頻脈などを起こすという。
では、肺炎症例で抗生剤治療を開始したにも関わらず、肺野陰影が悪化ないし新たに出現し、発熱も持続しているような場合はどうだろう。通常は初期治療失敗例と判断し、抗菌薬選択の妥当性や、あるいはそもそもそれが感染症であったのかという診断を見直すことになるはずだ（Int J Antimicrob Agents 2009; 34 suppl 3: S14-S19）。これについては日本の成人市中肺炎診療ガイドライン（日本呼吸器学会編、2007年）でも一章を割いて説明されている。けれども、臨床的には悪化しているように見えても、じつは微生物学的には有効、つまり適切な抗菌薬により菌量はすでに減少しているという可能性はないだろうか。
一見、臨床医学的な常識に反すると感じられるかもしれないが、たとえば結核症治療における初期悪化現象（paradoxical reaction）をその一例として挙げることができる。典型的には抗結核薬開始２か月前後で臨床的、画像的に病態の悪化ないし新規病変の出現を認め、発熱、肺浸潤、低酸素血症、リンパ節腫大がみられる（Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002; 21: 803-809）。化学療法を引き金として、死菌から抗原が放出されることや、抑制されていた免疫が束縛を解かれることにより、免疫反応が亢進するのが原因とされており、ステロイドが有効なことが多い（Clin Infect Dis 2008; 47: e83-e85）。また、近頃では投与されていた免疫抑制剤を中止したり、あるいはAIDS患者でHAART（highly active antiretroviral therapy）など強力な抗レトロウイルス治療を行うことで、再構築された免疫機能が過剰に働く結果、結核やニューモシスチスなどの感染症症状を発現・悪化させる免疫再構築症候群（immune reconstitution syndrome）が多くの研究者の興味を惹いているようだ（Clin Infect Dis 2007; 45: 1470-1475）。
さらに学生時代のかすかな記憶をたどってみればJarisch-Herxheimer反応もまさにそうである。これは当初梅毒治療に伴って見出されたもので、その後スピロヘータでも知られるようになり、しばしば致命的にもなりうるものだ（Med Clin N Am 2006; 90: 1265-1277）。この反応にはTNFをはじめとするサイトカインが強く関与しているとされ（J Antimicrob Chemother 1998; 41 suppl A: 25-29）、抗TNF-α療法の有用性も報告されている（N Engl J Med 1996; 335: 311-315）。それだけならどうということもないのだが、ここにあえて取り上げたのは、同様の反応がその他の一般細菌でも起こりうることが示唆されており、敗血症のサイトカイン動態のモデルともされているためである。すなわち、抗生剤治療により、グラム陰性菌の細胞壁からエンドトキシンとしてLPS（lipopolysaccharide）、グラム陽性菌からもlipoteichoic acidsをはじめとする多種多様な物質が大量に放出され、これらが自然免疫（innate immune response）を刺激する結果、産生された種々の炎症性メディエーターやTNF-αなどのサイトカインが病態や予後の悪化に関与していることが示唆されている（FEMS Immunol Med Microbiol 2005; 44: 1-16）。しかも意外なことに、TNF-αやIL-1βなどのサイトカインには細菌の増殖を促進させる作用があるとの報告もある（Crit Care 2002; 6: 24-29）。
これらの成果を踏まえると、病原菌を排除しようとする従来の治療法とは別に、微生物に対する反応プロセスも重症感染症に対する治療戦略のターゲットになりうるのではないかと考えるのはごく自然な成り行きだろう。その一連の反応のもっとも上流に位置する、エンドトキシン放出作用が抗菌薬ごとに異なることに注目した研究があるがその効果は明らかでなく（Crit Care Med 2002; 30: 349-354）、より下流のサイトカインなどを直接制御する試みのほうが精力的に行われている。残念ながら、やはり明確な有用性を示したものはほとんどなく（Br J Anaesth 2009; 103: 70-81）、もっとも多くの検討がなされているステロイドにしても、現時点で感染症に対する有効性が確立しているのはニューモシスチス肺炎と結核性髄膜炎くらいで、敗血症に対するステロイド大量療法の有効性は否定され、low dose steroidに注目が移っている状況だ（Mandell, Douglas and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases 7th ed. Churchill Livingstone 2009年）。おそらく、immunomodulatorとして使用する薬剤の種類のみならず、その組み合わせや投与量、さらにタイミングなど複雑な条件がそれらの結果を左右しているのだろう。成人市中肺炎診療ガイドライン（日本呼吸器学会編 2007年）では重症肺炎に対するステロイドが有効である可能性について記載しているものの、そのエビデンスは薄弱であるといわざるを得ない。報告が散見されるPMX-DHPなどの血液浄化法についてもさらに多数例での検討が必要である（ICUとCCU 2009; 33: 135-140）。
フレミングに始まる抗微生物療法の歴史は近代医学のなかでもひときわ華やかで、多くの成功に彩られている。しかしながら、いまなお人類が感染症を克服しているとは言いがたく、活発な研究が続けられている分野だ。今後とも抗微生物薬を開発し続けないわけにはいかないだろうが、それではたして最終的な勝利がもたらされる日がくるのか、不安を感じずにはいられない。一臨床医としては、医学の将来に思いをめぐらしつつも、眼前の仕事に没入するのみである。 （2010. 5. 24）