テオドール®時代の終焉

医師を長くやっていると、治療法の変遷を実体験できます。

私が医師になった1988年当時、小児喘息治療ではテオフィリン製剤の全盛期でした。

その代表薬剤がテオドール®。

有効な薬剤ではありますが、

血中濃度を測定し、微調整が必要なこと、

中毒域ではけいれん重積の副作用が出ること、

などなど、扱いづらい特徴もありました。

重症喘息患者さんは入院して点滴で投与しました。

血中濃度モニターの計算式があり、24時間血中濃度モニターも行いました（つまり研修医は眠れない）。

そこに情報をプロットすると、実際に測定した血中濃度と見事に一致、驚いたものです。

そう、当時の小児喘息治療は頻回の採血が必要であり、

開業医で診療するのは困難ではないかと思われていました。

1990年代に入り、「喘息は慢性の気道炎症である」という概念が確立し、

治療は気管支拡張薬から抗炎症薬へ切り替わりました。

そこで主役に躍り出たのは、現在も使われている吸入ステロイド薬です。

それ以前はステロイド全身投与の離脱期に一過性に使う薬でしたが、

定期吸入していると喘息発作が出なくなり、全身投与の副作用も回避できることがわかったのです。

成人喘息で実績が蓄積されると、

小児喘息治療もテオフィリン製剤から吸入ステロイド薬へ移行していきました。

それとともに、テオドール®を使う機会が漸減していきました。

吸入ステロイド薬中心の喘息診療では頻回の血化気検査は不要で、

開業医院でも診療可能な病気になりました。

私が勤務医から開業医へ切り替えるきっかけにもなりました。

あれから約20年が経過した今、

とうとうテオドール®が姿を消すというニュースが耳に入り、

老医にとって感慨深いものがあります。

▢ テオフィリン徐放性製剤 テオドール®錠 100 mg,200 mgの現状報告（2024年12月：田辺三菱製薬）

▢ 日本呼吸器学会「販売中止は承諾できない」、テオドールの供給困難を受け

（2025/02/06：日経メディカル）

　日本呼吸器学会は2025年1月28日、田辺三菱製薬（大阪市中央区）によるテオフィリン徐放性製剤（商品名テオドール錠100mg、200mg）の供給継続が困難となったことについて、「供給停止、販売中止について承諾できない」という声明を発表した。
　日本呼吸器学会アレルギー・免疫・炎症学術部会と閉塞性肺疾患学術部会、常務理事会による審議では、

（1）他の薬剤では十分な治療効果が得られない喘息や慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者の存在

（2）テオフィリン使用不能による全身性ステロイドの使用頻度増加と副作用のリスク増加

（3）治療選択肢の減少による医療現場における最適な処方の難化

（4）比較的安価な治療選択肢の消失に伴う医療費の上昇や患者負担の増大の懸念

（5）代替薬が確立されていない状況が患者や医療現場に混乱を及ぼす可能性

──などが指摘された。

　田辺三菱製薬は2024年12月、テオフィリン徐放性製剤の原料の製造中止により同薬の供給継続が困難となり、2024年11月の予測では2026年12月頃に在庫消尽が想定されると報告していた。なお、テオフィリン徐放性製剤の代替薬について承諾が得られているものは今のところないという。
　現行の薬価削除手続き（厚生労働省資料）では、製造販売業者が供給の停止および薬価基準からの削除を希望する場合、

（1）製造販売業者から供給停止事前報告書が提出された品目について、厚労省が関係学会に対して撤退の可否確認を行う

（2）シェアが一定の割合以上であれば、製造販売業者から提出された薬価削除願に基づき、再度、厚労省が関係学会に対して撤退の可否確認を行う

──というプロセスを経る必要がある（医薬品の承継、代替新規または後発医薬品への置き換えが進んでいる長期収載品の撤退においては、学会への確認はない）。2024年12月に発表された田辺三菱製薬の報告書では、テオフィリン徐放性製剤の販売中止に関して明言はしていないものの、同薬の将来的な販売中止を見越して、日本呼吸器学会が現時点での見解を公表した形だ。
　田辺三菱製薬のテオフィリン徐放性製剤は、速放性顆粒と徐放性顆粒を混合・打錠する方法で製造している。供給継続が困難な理由として同社は、

（1）徐放性に大きく影響している製剤原料が製造中止となり、溶出規格に適合する製品の製造が見込めない、

（2）製剤原料を変更する場合は溶出性の改善が必要、

（3）代替となる製剤原料の確保が困難、

（4）製造方法を見直し、「適切な薬剤放出の制御」と「溶出同等性の担保」を満たす難易度が高い

──ことを挙げている。

なお、文中に「代替薬がない」とありますが、

私は漢方薬（麻杏甘石湯、五虎湯）を使用しています。

結構手応えがあります。

▢ テオドール巡る企業、学会の動きに思うこと

熊谷 信：薬剤師（2025/02/18：日経DI）より一部抜粋（下線は私が引きました）；

　2024年12月、田辺三菱製薬（大阪市）が販売するテオドール錠（一般名テオフィリン）について、100mg錠と200mg錠の販売継続が困難であることがアナウンスされました。徐放性に影響する原料2種（ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチルアルコール）の製造中止、また代替となる製剤原料の確保も困難で、2026年12月に在庫消尽見込みと、経緯や今後の見通しについて、詳細に公表されました。

　それに対して、日本呼吸器学会が「承諾できない」と田辺三菱製薬に申し入れたと発表したことが、話題になりました（テオフィリン徐放性製剤 テオドール錠100mg、200mgの現状報告（周知依頼）。このままでは製造中止になるであろう状況に対して先手を打ったのではないかとも言われています（現時点では製造中止のアナウンスはありません）。
　私もごく最近知ったのですが、薬価収載されている医薬品の販売を中止する際には、厚生労働省とのやりとりの前に、関連する学会等の承諾を得る必要があるようです。臨床の状況に照らしたり、意見を求めると言われれば、必要な手順ではあるでしょうか。
　とはいえ、医薬品の供給不安が著しい昨今、製薬会社にとっても“ない袖は振れない”というのが正直なところでしょう。一部報道によると、テオフィリン製剤を手掛ける他社ではテオドールのような原料の問題は起きておらず、製造量などを理由に代替薬リストへの掲載を固辞しているとのことです。
　学会の意見をどこまで尊重するのか、また承諾しなければ販売を中止できないというのは、考えなければならない問題でしょう。決して言葉尻を捉えるつもりはありませんが、学会が出す声明が「製造継続のお願い」ではなく「承諾できない」という表現にそもそも違和感を抱きました。このような声明を出すよりも、テオドールの代替を含め、どう治療するかを考えるのが学会の本来の役割ではないでしょうか。
　また、テオドールがなくなることで患者負担の増大を懸念しているようですが、その発想があるのなら、製薬会社の台所事情を心配することだってできるはずです。ある程度の薬価がついていれば、代替技術の開発にだって着手することができるでしょう。もしかしたら原料の“買い負け”があるかもしれません。薬価を上げるように学会からも働きかけたら良いのではないでしょうか。
　そもそも製薬会社が白旗を上げているのにそれを承諾できないと言われても、どうしようもありません。大きな目で見れば、これまで薬価を下げて診療報酬本体に充てよと言ってきたツケとも言えるのではないでしょうか。
　しばしば、製薬会社が手順書を守っていないなどと指摘されることがありますが、このように販売をやめたくてもなかなかやめられない仕組みもそれを助長している側面があります。薬価も安くなる一方、開発や製造にコストもかけられない、そんな状況で企業を存続させて行くことはかなり難しいでしょう。
　現実的な問題として、医療を取り巻く環境が厳しくなる中、こうした学会による承諾という手順は見直しをする時期に来ていると思います。製薬会社だって好んで中止したいわけではないはずです。医薬品販売から撤退する際の新たな手順を整備することが急務ではないでしょうか。

・・・上記記事は薬剤師さんの感想ですが、

医師とは視点が異なり、ぴんとこないところがありますね。

モンテルカスト（キプレス®、シングレア®）はかぜ薬ではありません。

近年、かぜ薬として抗アレルギー薬が処方されている例が目立ちます。

特に耳鼻科開業医に多いようです。

従来頻用していた鼻水止めが「2歳未満には熱性けいれんのリスクがあるので注意して使用すべし」という情報が流れたため、それを回避た結果でしょうか。

でもザイザルシロップはアレルギー性鼻炎の鼻水には効いても、

風邪の鼻水には手応えがないと患者さんが訴えて当科を受診します。

そのザイザルシロップでさえ、添付文書の注意事項には、

「てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者には注意」

「痙攣を発現するおそれがある。」

とあります。

これを読んだ小児科医は、熱性けいれんを起こしたことのある患者さんには処方したくないですよね。

でも実際は処方されており、私はそのような医師に？と投げかけたくなります。

それから、「抗ロイコトリエン薬」も風邪患者さんによく処方されています。

プランルカスト（オノン®）やモンテルカスト（キプレス®、シングレア®）など。

これは鼻閉対策として処方されているようです。

しかし抗ロイコトリエン薬は「アレルギー性鼻炎の鼻閉」の薬であって、

風邪の鼻づまりには手応えがありません。

さらにモンテルカスト顆粒の適応病名は「気管支喘息」のみであって、

アレルギー性鼻炎には適応はありません（錠剤はあります）。

抗アレルギー薬は「アレルギー性鼻炎」という診断をつけないと処方できません。

つまり、風邪を引いて開業医院を受診したあなたのお子さんは、

保険診療上「アレルギー性鼻炎」と病名がついていることになり、

日本全国でアレルギー性鼻炎の小児が大量に発生するという不思議な現象が起きているはず。

「風邪にアレルギーの薬を処方していいの？」

「チェックするシステムはないの？」

と聞きたくなりますよね。

日本の保険診療チェックシステムはありますが、

チェックするのは「処方と病名が一致しているかどうか」のみ。

つまり、実際の患者さんが風邪であっても、アレルギー性鼻炎と診断名をつければ、

それが真実でなくてもすり抜けてしまうのです。

また、抗ロイコトリエン薬は「1歳未満の治験データがなく安全性は確保されていません」と添付文書に記載されています。

私はこの薬が発売された時を覚えていますが、

製薬会社は「適応年齢は１歳以上です」と連呼していました。

ただし、１歳未満に処方してはいけない、というほど強力なルールではなく、

「患者さんに上記を説明して同意を得れば処方可能」レベルです。

しかし、そのことを説明された患者さんの話を聞いたことがありません。

ネットで薬の情報も容易に手に入る時代になりました。

患者さん側も知識を持って、

「自分の子どもに処方されている薬は安全なのか？」

をチェックするスタンスが必要だと思います。

モンテルカストの副作用を取りあげた記事を紹介します。

＜ポイント＞

・以前からロイコトリエン受容体拮抗薬の有害事象として精神神経疾患が起こり得ることが報告されている。米食品医薬品局（FDA）は念のためアレルギー性鼻炎に対するモンテルカストの使用を減らすよう勧告している。

・今回、気管支喘息やアレルギー性鼻炎でロイコトリエン受容体拮抗薬のモンテルカストを使い始めた患者を対象に、有害事象である精神神経疾患の1年後までの発症率を検討し、モンテルカスト以外の薬を使い始めた患者に比べ、不安障害や不眠症のリスクが高かったことが判明した。

▢ モンテルカストは不眠や不安のリスクを高める喘息やアレルギー性鼻炎で処方された患者のコホート研究

大西 淳子＝医学ジャーナリスト

（2022/06/2：日経メディカル）より一部抜粋（下線は私が引きました）；

　英国Oxford大学Warneford病院のTapio Paljarvi氏らは、気管支喘息やアレルギー性鼻炎で　ロイコトリエン受容体拮抗薬のモンテルカストを使い始めた患者を対象に、有害事象である精神神経疾患の1年後までの発症率を検討し、傾向スコアをマッチさせたモンテルカスト以外の薬を使い始めた患者に比べ、不安障害や不眠症のリスクが高かったと報告した。結果は2022年5月24日のJAMA Network Open誌電子版に掲載された。
　ロイコトリエン受容体拮抗薬の有害事象として精神神経疾患が起こり得ることは、観察研究から報告されていたが、交絡因子の影響を調整できていないなど方法論的に問題があり、研究によって結果も異なるため、結論が出ていなかった。しかし、米食品医薬品局（FDA）は念のためアレルギー性鼻炎に対するモンテルカストの使用を減らすよう勧告している（モンテルカストの副作用にFDAが再警告）。
　市販後の安全性に関する調査では、重症の精神神経疾患の発生が見られており、投与中止後の投与再開により、いったん消失した有害な症状が再発したという報告もあった。また、小児と思春期の患者に投与した場合の安全性に関するデータは多くあるのに対して、成人患者に関する有害事象のデータは少なかった。
　こうした状況を受けて著者らは、喘息患者とアレルギー性鼻炎の患者を対象として、モンテルカストの新規処方から1年間の精神神経疾患の発生率を比較することにした。これまでに行われた観察研究では不十分だったベースラインの交絡因子の調整を行うために、傾向スコアをマッチングさせたコホート研究を計画した。
・・・

　喘息またはアレルギー性鼻炎の患者群ではに、モンテルカストが新たに処方された日をindex dateとし、喘息患者の対照群では吸入ステロイドや吸入気管支拡張薬が新たに処方された日、アレルギー性鼻炎患者の対照群では抗ヒスタミン薬（セチリジン、フェキソフェナジン、ロラタジン）を処方された日をindex dateとした。各群のindex dateから12カ月後までの精神神経疾患の診断の有無を調べた。
・・・
　主要評価項目は、12カ月間の精神神経疾患の診断に設定し、精神病性障害、気分障害、不安/解離性/ストレス関連/身体表現性/その他の非精神病性障害、成人の人格障害と行動障害、睡眠障害、非致死的自傷について評価し、さらにより特異的な診断として、躁病エピソードまたは双極性障害、大うつ病、恐怖症性不安障害、全般性不安障害、その他の不安障害、強迫性障害、不眠症と断眠、過眠症、概日リズム睡眠障害、睡眠時異常行動（夢遊症、夜驚症、悪夢障害）、睡眠時随伴症とむずむず脚症候群、その他のまたは分類不能な睡眠障害についても調べた。

　傾向スコアがマッチする15万4946人の患者を分析対象とした。モンテルカストを処方されていた患者は7万7473人で、7万2490人が喘息患者の対照群（新規処方時の平均年齢は35歳、女性が61.7％）で、8万2456人がアレルギー性鼻炎患者の対照群（40歳、65.7％）だった。それらの人々を最長12カ月間追跡した。
　モンテルカスト使用者の、あらゆる精神神経疾患のオッズ比は、喘息患者が1.11（95％信頼区間1.04-1.19）、アレルギー性鼻炎患者では1.07（1.01-1.14）だった。最もオッズ比が高かった疾患は、喘息患者では不安障害のオッズ比1.21（1.05-1.20)で、アレルギー性鼻炎患者では不眠の1.15（1.05-1.27）だった。
　モンテルカストの使用は、あらゆる睡眠障害（オッズ比は喘息患者が1.13：1.02-1.25、アレルギー性鼻炎患者が1.10：1.01-1.20）のリスク増加に関係しており、睡眠障害の中では、不眠症（喘息1.13：1.01-1.27とアレルギー性鼻炎1.15：1.05-1.27）のリスク増加が有意だった。また、あらゆる不安関連障害（喘息1.21：1.05-1.20、アレルギー性鼻炎1.12：1.05-1.19）のリスク増加も認められ、追跡期間中に抗うつ薬の処方を受ける可能性（喘息1.16：1.07-1.14、アレルギー性鼻炎1.17：1.05-1.30）も有意に高かった。
　これらの結果から著者らは、喘息またはアレルギー性鼻炎の患者は、モンテルカスト使用開始後12カ月間に精神神経疾患と診断されるリスクが高かったと結論している。絶対リスクは小さいものの、モンテルカストを処方されている患者は非常に多いことから、医師はモンテルカスト使用中の患者の精神的な健康状態に注意し、特に既往歴がある患者は慎重にモニターすべきだと述べている。
　原題は「Analysis of Neuropsychiatric Diagnoses After Montelukast Initiation」、概要はJAMA Network Open誌のウェブサイトで閲覧できる。