人工甘味料による脳梗塞・認知症リスクをどう考えるか？

【人工甘味料の基礎知識】
人工甘味料は，消化・吸収・代謝がされにくい糖アルコールや非糖質系甘味料（天然甘味料，人工甘味料）を指す．代表的なものとしてアスパルテーム，アセスルファムK，スクラロース等がある．1 グラム当たりのカロリーは，アスパルテームで砂糖と同じ4 kcal，アセスルファムKやスクラロースは0 kcal である．いずれも砂糖の数百倍の甘味度を有するため，少量で甘味を実現できる．

人工甘味料は直接，血糖値やインスリン値に影響しない．しかし人工甘味料を含むダイエット清涼飲料水の摂取量が，糖尿病発症と関連したとする疫学研究がある．このため糖尿病を介して脳卒中の危険因子となる可能性があるが，肯定する報告も否定する報告もある．また認知症の危険因子になるかについても不明であった．このためボストン大学のチームは，フラミンガム心臓研究の第2世代コホートを検討し，砂糖もしくは人工甘味料を含む清涼飲料水の摂取が，これらの疾患の危険因子になるか10年間経過観察した．

【人工甘味料を毎日摂取している人の脳卒中，認知症リスクは３倍！】
研究の方法であるが，45歳以上の2888人分から「脳卒中」の発症者を抽出し，60歳以上の1484人分から「認知症」の発症者を抽出した．清涼飲料水の摂取は，質問表に対する自己記入式で行った．結果として，10年間で脳卒中は97名（うち脳梗塞82名），認知症は81名（うちアルツハイマー病63名）の発生を認めた（つまり対象の3.4％が脳卒中を発症，4.5％が認知症を発症した）．交絡因子となりうる年齢，性別，カロリー摂取量，食事の質，運動量，喫煙を補正した後の検討で，人工甘味料を含む清涼飲料水の摂取回数が多いほど，脳梗塞，全認知症，アルツハイマー病の発症率は増加していた．具体的には「1週間で摂取しない群」を基準としたところ，毎日摂取する群は，脳梗塞でハザード比2.96（95%信頼区間1.26－6.97），アルツハイマー病でハザード比2.89 （1.18－7.07）であった．図A,Bの緑は1週間の摂取が0回，赤が0～6回，青が7回以上である．つまり１日１回以上，人工甘味料の摂取をしている青グループは，脳梗塞（図A），アルツハイマー病（図B）とも発症が多いことがわかる．一方，砂糖を含む清涼飲料水の摂取は，脳卒中・認知症と関連がなかった．ただし，この研究は対象が欧米人のみであること，交絡因子が上述以外にも存在しうることに注意が必要である．

【なぜ脳梗塞，認知症が増えるのか？】
上述の通り，人工甘味料は直接，血糖値やインスリン値に影響をしないが，糖尿病の発症を予防するとは限らない．むしろ意外なことに，人工甘味料摂取により糖尿病の発症が促進され，その結果生じた動脈硬化を介して，脳卒中・認知症が増加した可能性が論文の中で指摘されている．人工甘味料が糖尿病を引き起こすメカニズムとして，以下の2つの可能性が報告されている．
１）人工甘味料が腸内細菌叢に影響を及ぼし，耐糖能異常をもたらす（Nature 2014; 514, 181-186）．
２）強い甘みという味覚刺激を受けるものの，血糖が上昇しないため，エネルギー恒常性の異常が生じる（Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2011; 14: 391-395）．
ただし糖尿病患者さんが，砂糖を含むものよりも，人工甘味料を含む清涼飲料水を求めているから，人工甘味料と糖尿病に関連が生じた可能性もあり，解釈は慎重に行う必要がある．

【動物実験では，人工甘味料は脳梗塞を重症化する】
人工甘味料を用いたヒトにおける介入研究は難しいが，このような時，動物実験での検討は役に立つ．2015年のStroke誌において，人工甘味料をあらかじめ6週間，通常量の範囲でマウスに摂食させた後，左中大脳動脈を永久閉塞させたという研究が報告されている（Dong X-H et al. Stroke 2015;46, 1714-8）．図Cに示すように順番に対照，フルクトース，エリストール，アセスルファムK，レバウジオシドA，スクロースが用いられている．この結果，虚血3日目の脳梗塞サイズは，対象に比べて人工甘味料では大きくなり（図Cの赤い四角），かつ行動解析でも重症だった．メカニズムに関する検討も行われ，人工甘味料は血管内皮細胞前駆細胞の機能障害を招き，その結果，虚血後の血管新生が減少し，脳梗塞が増悪する可能性を指摘している．個人的には血管新生が影響するには早い時期なので，むしろ人工甘味料の悪影響より，神経細胞に必要なグルコースが十分利用できないことが影響しているように思われる．

【その他の人工甘味料と脳に関する報告】
「人工甘味料と脳」をキーワードにPubMedの検索を行うと，以下の論文が見つかる．
１）アスパルテームは，代謝された後，50%がフェニルアラニン，40%がアスパラギン酸，10%がメタノールになる．過剰のフェニルアラニンはドーパミン，ノルアドレナリン，セロトニンといった神経伝達物質の合成や放出を阻害する（Folia Neuropathol 2013; 51, 10-17）．
２）アスパルテームは血漿コルチゾール上昇と，フリーラジカルの過剰産生をもたらし，酸化的ストレスに対する脳の脆弱性を増強する（Nutr Neurosci 2017 Feb on line）．
３）ゼブラフィッシュにて，アスパルテームはHDLコレステロールを修飾し，その抗動脈硬化作用を減弱させ，動脈硬化をもたらす（Cardiovasc Toxicol 2015; 15, 79-89）．
４）長期アセスルファムKを摂取したマウスは，水迷路試験で認知記憶の障害を呈する（PLoSOne 2013; 8, e70257）．

動物実験の結果がすべてヒトに当てはまるわけではないし，前半の疫学研究も因果関係に結論が出たわけではない．よって現時点で人工甘味料が即危険であると結論付けることはできない．しかし「カロリーゼロだから病気にならない，健康のために良い」という認識は改めたほうが良さそうである．

Pase MP et al. Sugar - and artificially sweetened beverages and the risks of incident stroke and dementia －a prospective cohort study－. Stroke 2017; 48, 1139-46.　

ナチスと神経内科 ―私たちは歴史から何を学ぶべきか－

最近，印象に残った2つの論文がある．いずれもナチスと医学に関するものである．なぜ今，これらの論文が書かれたのかを考えながら読んだ．

１つめの論文は，ごく最近のNeurology誌に掲載されたドイツ人神経内科医のHans Jacob（1907～1997;写真左）についての論文である．クロイツフェルト・ヤコブ病で知られるAlfons Maria Jakobとは別人で，巨大脳症（megalencephaly）の研究で名を残した人物である．彼は図Aのリストに示すような10名の重度知的障害児の脳を神経病理学的に検討し，巨大脳症が発達遅滞を呈することを記した．しかし今回，彼が論文に取り上げられた理由はその業績のためではなく，10名のうち2名の脳が，ナチスの犠牲となった子供から得られたものであったためである．

ナチスはユダヤ人大量虐殺の前に，知的障害や精神障害を持つ人をLebensunwertes Leben（生きる価値のない命）と決めつけ，社会の負担として抹殺するRassenhygine（人種衛生計画）を行った．いわゆる「Aktion T4」とよばれる優生学思想に基づいた安楽死政策である．27万人を超えるドイツ人，つまり自国民の精神神経疾患患者が，毒ガスや薬物等で1945年までに殺害された．うち5000人は小児であったという．Jacobは42人のナチスの犠牲者の脳について検索し，巨大脳症に関する論文を執筆した．Neurology誌に論文を書いた著者のZeidman医師（米国イリノイ大学）は，Jacobが脳の由来について明記しなかったことの非倫理性を指摘すると同時に，この論文を引用する際には，その非倫理的側面について明記すべきであると強調している．

ヒトラー政権下に，非倫理的な神経疾患研究を行なったことで最も有名なのはJulius Hallervorden（1882～1965；写真中）である．彼は697名にも及ぶナチス犠牲者の脳を調べ，12論文を記載した．彼が見出した，ジストニアを主徴とする錐体外路症状と知的機能低下を呈する疾患は，その上官であるHugo Spatz（1888～1969）とともにその功績を称えられ，Hallervorden–Spatz病と呼ばれてきた．しかし，後年，その研究の非倫理性からこの病名は使用されなくなり，病因にもとづいてパントテン酸キナーゼ関連神経変性症（Pantothenate kinase-associated neurodegeneration；PKAN）と呼ばれるようになった．Hallervordenは「既に亡くなった人の脳だから使わせてもらう」ということではなく，ガス室で亡くなるのを待っていたという．つまり新鮮な脳を摘出する行為を日常的に行っていた．小長谷正明先生による「ヒトラーの震え 毛沢東の摺り足―神経内科からみた20世紀 (中公新書)」という書籍のなかで，Hallervordenの手紙が紹介されているが，「それらの脳がどこから来たのか，どのようにして来ることになったかは，私にとってはどうでもよいことだったのです」との記載があり，衝撃を受ける．

2つめの論文は今年１月のScience誌に掲載された”Germany to probe Nazi–era medical science”，つまり「ドイツはナチス時代の医学について調査を開始した」というタイトルの記事だ．Hallervordenが研究に使用したナチス犠牲者の脳標本がどのような運命を辿ったか全貌を明らかにするため，Max Plank研究所が，研究者に調査を許可したという内容である（Max Plank研究所はHallervordenが所長を務めたカイザー・ウィルヘルム脳研究所が戦後移転し，名称を変えた研究所でもある）．時を遡ること1980年，ひとりのジャーナリストが，Hallervordenが研究に用いた知的障害児38人の脳標本を発見する．これを重く見たMax Plank研究所は10万枚にも及ぶプレパラートを丁重に埋葬し，犠牲者に対して公式謝罪を行った．ここで問題となったのは，脳標本の由来を知りながら，戦後も標本を研究に使用したのではないかという疑惑である．事実，HallervordenやJacobは戦後も研究を継続し，Max Plank研究所の神経病理学研究を主導し，天寿を全うした．そして2015年，新たな犠牲者の脳切片が研究所内で発見され，すべての標本が埋葬されたわけではないことが判明した．このため，Max Plank研究所は「犠牲者の尊厳を取り戻すため，今度こそ，誰が犠牲になり，どんな人生・運命を送ったのか，全貌を解明する」と表明したのである．

最後に本題であるこれら2つの論文が書かれた理由を考えたい．それは間違いなく「本来，人の命を守るべき医師，医学者がこのような残虐で非倫理的な研究を何故，行ったのかを検証し，繰り返さないため」であろう．「何故，このような研究を行ったのか？」これには医師，研究者のひとりとして，いくつかの理由が思いつく．
第1は，純粋に分からないものを知りたいという医者，医学者としての欲求であろう．この欲求は，再生医療やゲノム医療など，急速に生命医学が展開する現代ではより深刻な問題に繋がりうる．研究者は暗い衝動にうながされない倫理観を持つ必要がある．
第2は功名心や名誉欲かもしれない．事実，HallervordenもJacobもその業績により，戦後，Max Plank研究所や学会の要職をつとめている．
第3は医学は政治と同調しやすい危険性をもつということである．これは英国のジャーナリストJohn Cornwellが書いた「Hitler’s Scientists（邦訳：ヒトラーの科学者たち：作品社）」という本に詳しい．21世紀を支える科学技術が，ナチスを含む戦争の過程で勃興したことがよく分かる．そして衝撃的な事実として，さまざまな分野の中でも，『医師，医学者が最もナチスを熱狂的に支持し，ピーク時にはドイツ医師会員の45%（弁護士の約2倍）がナチ党員になっていた』ことが記されている．このことから医師がナチスの圧倒的な政権支持基盤を形成していたとも言われている．現在も医師，医学者の研究は政治により容易に影響を受ける．ドイツでは，ネオナチに代表される極右的な排外主義があり，さらに難民危機を契機として，新興ポピュリスト政党「ドイツのための選択肢（AfD）」が台頭しているが，Max Plank研究所の今回の決断の背景には，このような政治的背景があると指摘されている．世界の政治が新しい国家主義により揺れている現在は，医学，医学研究にとっても危険な状況であるということだ．

結論として，私たちは医学研究にはこのような脆弱な面があることを認識する必要がある．「ヒトラーの科学者たち」が行なった行為は必ずしも過去のことと言い切れない．さらに，ナチスに限ったことではなく，日本人では第二次世界大戦中の石井部隊（旧731部隊）の所業や九州帝国大学の生体解剖事件のことは研究者であれば知っておく必要がある．私たちは歴史から学ぶ必要がある．最後に上述の小長谷正明先生が著書の中で引用したゲーテの言葉を紹介したい．「よい人間はたとえ暗い衝動にうながされても，正しい道をわすれることはない」

【オリジナル文献】
Zeidman LA. Hans Jacob and brain research on Hamburg "euthanasia" victims: "Awaiting further brains!" Neurology. 2017 Mar 14;88(11):1089-1094.
Gannon M. Germany to probe Nazi-era medical science. Science. 2017 Jan 6;355(6320):13.

【参考図書】
ヒトラーの震え 毛沢東の摺り足―神経内科からみた20世紀 (中公新書)
ヒトラーの科学者たち（作品社）

ハダカデバネズミの特殊能力と脳梗塞治療

Science誌に「ハダカデバネズミ」というネズミが，無酸素状態になんと18分もさらされても，脳の障害もなく回復することが報告され，この機序の解明が，脳梗塞や心筋梗塞の治療に応用可能かもしれないということで話題になっている．論文も面白かったのだが，このネズミの「変な生きものぶり」にとても関心を持った．

【ハダカデバネズミの特徴】
岩波科学ライブラリーの「ハダカデバネズミ」によると，成体でも体長は10センチと小柄．体温はマウスより5℃低い32℃と低体温，かつ体温調節ができない変温動物である．名前の通り，体毛がなく，薄いピンク色をしたしわくちゃの皮膚で，出っ歯である（図左上）．裸なのは寄生虫にたかられるのを防ぐため，出っ歯なのはトンネルを採掘するためらしい．もともと東アフリカの乾燥地域に生息していたが，地下に全長3キロにも及ぶトンネルを掘っていたそうだ．英語ではnaked mole ratと呼ばれるが，moleはモグラの意味である．

80匹程度の群れで暮らすが，アリやハチのように女王を頂点とした社会を作る．哺乳類としては極めて珍しい．さらになんと17種類もの鳴き声を使い分けて，視覚が役に立たない地下トンネルの中でコミニュケーションをとっている．女王は王様に交尾を要求する鳴き声も持つ．これを聞いた王様は交尾を拒否することはできない．しかし交尾すればするほど王様は痩せ衰えてしまう（図左下）．

【ハダカデバネズミの特殊能力】
ハダカデバネズミは非常に興味深い以下の特殊能力がある．

①長寿かつ不老である．
マウスの寿命は2～3年なのに，ハダカデバネズミは平均28年，最長40 歳を超えて生存可能．かつその生存期間の8割以上の期間において，老化の兆候をほとんど示さない．よって老化の研究に使用されている．

②極めて腫瘍が発生しにくいというがん化耐性をもつ．
「ハダカデバネズミ」から日本において，iPS細胞が作成されたが，この細胞も奇形腫を作らなかった（がん化しなかった）．この機序が研究され，がん抑制遺伝子ARFの活性化とがん遺伝子ERASの機能欠失のためであることが明らかにされた（Nat Commun. 2016;7:11471）．

③低酸素状態にとても強い．
これは前述のように地中の巣穴で生活することと関連がある．巣穴に住む利点は捕食者が侵入できないこと，地表に比べて寒暖の差が1年を通して小さいことであるが，逆に新鮮な空気に乏しいという悪条件である．これに適応するため，進化の過程で，低酸素に耐性を獲得したものと考えられている．

【低酸素に耐えられる仕組み】
人間の場合，酸素濃度が10%を切れば死亡するが，今回の米イリノイ大学シカゴ校からの論文では，酸素濃度5%で実験を開始．しかしこの状態に数時間置かれても影響なし．次に酸素濃度を0%にしたところ，動きが止まり一種の仮死状態になり，心拍数も毎分200回から50回以下に劇的に低下したものの，そのまま18時間生存し，酸素を戻すと完全に元の状態に戻った．

普通，動物はブドウ糖のみを脳の栄養源として取り込む．取り込みには，ブドウ糖の輸送タンパクGLUT1が使われる．細胞内への取り込み→解糖系（細胞質・酸素不要）→呼吸（ミトコンドリア・酸素消費）という流れで行われる．酸素が必要になるのは最後の「呼吸」である．ただし無酸素下では呼吸から，上流の解糖系の流れを止めるネガティブ・フィードバックが働く．結果として，細胞のエネルギー源であるATPの生成は止まり，神経細胞は死に至る．

今回の論文は，低酸素に対する耐性のメカニズムを以下のように明らかにした．（１）ハダカデバネズミは，フルクトース（果糖）を脳に取り込みことができる輸送タンパクGLUT5を持ち，その発現量は通常のマウスよりはるかに多い．そして無酸素下で血中のフルクトース濃度が上昇，ketohexokinase（KHK）が活性化し，その結果，脳内では代謝産物のF-1-Pが上昇する．（２）そしてジヒドロキシアセトンリン酸（DHAP）やグリセルアルデヒド3リン酸（GA3P）を経て，解糖系の下流につながる．このような抜け道につながる酵素群をハダカデバネズミは持っている．しかもそのつながる部位が絶妙で，ネガティブ・フィードバックのかかるphosphofructokinase（PFK）より下流であるため，その影響を受けることがない．よって，GLUT5とネガティブ・フィードバックの回避という2つの機序により，酸素がなくてもフルクトースを使うことで，ATPを生成することができる．そして（３）実際に海馬スライス培養における興奮性シナプス後場電位，ならびにランゲンドルフ法心臓灌流による左室圧（Left ventricular developed pressure）の評価で，ハダカデバネズミの海馬，心臓ではブドウ糖を果糖に置換しても機能することが確認されている．

【ヒトの治療に応用できるか？】
酸素の供給が低下した時に，フルクトースを使った代謝系に切り替えることがヒトでもできれば，脳梗塞や心筋梗塞を起こした患者の症状を軽減できる可能性はある．また著者らはインタビューに答え「低酸素状態になった時に脳に果糖を供給するだけでも助けになるかもしれない」と述べている．本当か？と思い，文献を調べてみると，マウスの局所虚血モデル（永久閉塞）の6週前から餌をショ糖から果糖やほかの人工甘味料に切り替えて，その影響を調べた論文が報告されてた．この結果，虚血3日後，果糖群では脳梗塞サイズや運動機能はむしろ増悪していた．この機序としては血管内皮前駆細胞機能が低下し血管新生が阻害されることが原因であると報告している（Stroke 46;1714-8, 2015）．そもそも単糖はリング状の構造が開環し生体の蛋白を「糖化」し，グルコースの場合，糖尿病合併症を来すが，フルクトースはグルコースの300倍開環しやすく，生体に危険であると言われてきた．ハダカデバネズミが進化の過程で得たフルクトースを生存に活かすという特殊能力を，人間が利用するのはそう簡単ではないように思われる．

Science. 2017 Apr 21;356(6335):307-311