黄色ブドウ球菌感染症に対するベータラクタム系抗菌薬のinoculum effect

論文名: Inoculum effect of methicillin-susceptible Staphylococcus aureus against broad-spectrum beta-lactam antibiotics
雑誌: European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases (2019) 38:67–74
著者名:Kyoung-Ho Song et al.
要旨

目的

黄色ブドウ球菌感染症の広域ベータラクタム系抗菌薬に対するinoculum effectの検討

方法

Study design and bacterial isolates

Korea Infectious Diseases Study Group – Staphylococcus aureus Bacteraemia 2013 (KIND-SAB 2013) cohort studyのpost hoc study
一般病院 10施設
Sep 2013 から Mar 2015まで
血液から分離されたMSSAを対象
ceftriaxone, cefepime, meropenem, piperacillin/ tazobactam and ampicillin/sulbactam それぞれのMSSAに対するinoculum effect (InE) を検討

Sequence analysis

全ての分離株のDNAを抽出しblaZ遺伝子中の配列でPCRを行い、増幅した場合は増幅産物のsequenceも行なった
それぞれのβ-lactamase typeをblaZ遺伝子のアミノ酸配列の128, 216残基で決定した

Susceptibility tests and measurement of the inoculum effect

高菌量でのMIC測定は(HI, ~5 × 10^7 CFU/ml) を通常菌量 (SI, ~5 × 10^5 CFU/ml)と比較してInEを評価
InEは oxacillin, cef- triaxone, cefepime, meropenem, piperacillin/tazobactam and ampicillin/sulbactam それぞれのMICが高菌量条件下で ≥ 4, ≥ 16, ≥ 16, ≥ 8, ≥ 16/4 and ≥ 16/8 mg/L に上昇した場合で定義した

Clinical data and statistical analysis

post hoc analysis でβ-lactam/β-lactamase inhibitors とoutcomeの関連性を検討
MSSA菌血症に対し初期/確定的治療としてβ-lactam/β-lactamase inhibitorsを使用した患者をInE陽性群とInE陰性群とで比較

結果

302株のMSSAを分離
254株(84.1%)はblaZ遺伝子陽性
types A, B, C, D はそれぞれ13.6%, 26.8%, 43.4%, 0.3%
検査した6抗菌薬全てに対し感受性だった
平均MIC

oxacillin (HI 2.28 ± 0.08 vs. SI 0.58 ± 0.02, p < 0.001),
ceftriaxone (HI 5.74 ± 0.20 vs. SI 4.65 ± 0.09 mg/L, p < 0.001), cefepime (4.05 ± 0.11 vs. 3.44 ± 0.09, p < 0.001),
meropenem (HI 0.32 ± 0.01 vs. SI 0.18 ± 0.01 μg/mL, p < 0,001),
piperacillin/tazobactam (HI 48.14 ± 4.08 vs. SI 2.04 ± 0.08 mg/L, p < 0.001)
ampicillin/ sulbactam (HI 24.15 ± 1.27 vs. SI 2.79 ± 0.11 mg/L, p < 0.001)

meropenemへのInEを示した株はなかった
CFPM, CTRXへのInEを示した株はたった0.3 と2.3%だけだった
oxacillinのInEは20%で認めたが16 mg/Lは超えなかった
piperacillin/tazobactam, ampicillin/ sulbactamに対し43.0, 65.9%で著明なInEを認めた

ampicillin/ sulbactamに対するHIのMICの相乗平均はtype C blaZ陽性株で非type C blaZ陽性株と比べ有意に高かった (60.06 mg/L vs type A 4.35 mg/L, type B 6.46 mg/L, blaZ negative 1.61 mg/L, p < 0.001)
piperacillin/tazobactamに対するHIのMICの相乗平均は同様にtype C blaZ陽性株で非type C blaZ陽性株と比べ有意に高かった(33.21 mg/L vs type A 11.80 mg/L, type B 13.48 mg/L, and blaZ negative 1.34 mg/L, p < 0.001)
oxacillin, ceftriaxone, cefepime, meropenemではtype C blaZ陽性株とそれ以外で有意な違いを認めなかった

122/131(93.1%)の type C blaZ-positive 、77/171(45%) のnon-
type C でampicillin/sulbactamに対しInEを示した (p < 0.001)
115/131 (87.8%) の type C blaZ-positive、 15/171 (8.8%) の non-type C で piperacillin/tazobactamに対するInEを示した (p < 0.001, Fig. 4B)
2つのβ-lactam/β-lactamase inhibitorsへのInEは強い相関を示した(p < 0.001).

64/302のMSSA菌血症患者がβ-lactam/β-lactamase inhibitorsを初期抗菌薬として投与されていた
ampicillin/sulbactamのInE-positive群 (n = 27)でβ-lactam/β- lactamase inhibitorsを初期抗菌薬として投与された場合、InE-negative群(n=23)より3ヶ月死亡率が有意に高かった (50.0% vs.7.7%, p = 0.01).

確定的抗菌薬としてβ-lactam/β-lactamase inhibitorsを使用した場合、ampicillin/sulbactam InE-positive群 (n = 28)とnegative群(n = 14)で3ヶ月死亡率に有意な違いはなかったがInE postitive群のほうが死亡率が高い傾向を認めた(31.6% vs. 8.3%, p = 0.20).
piperacillin/tazobactam InE-positive 群とnegative群ではβ-lactam/β-lactamase inhibitorsを使用した場合のoutcomeに有意な差を認めなかった

考察

今回調査したほとんどのβ- lactam系抗菌薬で菌量の増加に対しMICも増加した
中でもβ- lactam/β-lactamase inhibitorsのMICの上昇が顕著だったが他の広域β-lactam系抗菌薬ではbreak pointを超えるほどの上昇を認めなかった
全ての株がceftriaxoneとcefepimeに対しわずかなInEを認めたがmeropenemに対しては認めなかった
S. aureusのβ-lactamaseはclass A serine β-lactamaseであり、sulbactam やtazobactamの主要な標的物質であるが大量のMSSAが産生したβ-lactamaseにより感受性の閾値を超えてMICが上昇することが示された
blaZがcodeするβ-lactamaseとβ-lactam/β-lactamase inhibitorsに対するInEが相関することを示した
β-lactam/β-lactamase inhibitorsに対するInEは治療効果に影響を及ぼすかもしれない
ampicillin/ sulbactam に対するInEはpiperacillin/tazobactamに対するInEと相関を示した←type C blaZを発現するMSSAがβ-lactam/β-lactamase inhibitorsに対してInEを示すのはβ- lactamase inhibitorsの阻害が弱まったからかもしれない
最近開発されたβ-lactamase inhibitorsも構造的にはsulbactamやtazobactamと類似しているためMSSAのInEの影響を受けるかもしれない
ampicillin/ sulbactam に対するInEを認めた群では認めない群と比較しβ-lactam/β-lactamase inhibitorsを初期抗菌薬で使用した場合の予後が悪かった
←重症MSSA感染症に長期間β-lactam/β-lactamase inhibitorsを使用することはInEの影響により治療失敗につながる可能性がある