MRSA菌血症に対するβ-ラクタムの上乗せ効果

論文名: Effect of Vancomycin or Daptomycin With vs Without an Antistaphylococcal β-Lactam on Mortality, Bacteremia, Relapse, or Treatment Failure in Patients With MRSA Bacteremia A Randomized Clinical Trial

雑誌: JAMA. 2020;323(6):527-537.

著者名: Steven Y. C. Tong et al.

 

イントロダクション
MRSA菌血症の標準治療にβ-ラクタムを追加することで、患者の転帰が改善される可能性があることを示唆するエビデンスが増えている。
このCAMERA2試験（Combined Antibiotics for Methicillin Resistant Staphylococcus aureus）は、抗ブドウ球菌β-ラクタムとバンコマイシンまたはダプトマイシンとの併用療法が成人入院患者のMRSA菌血症患者の臨床転帰を改善するという仮説を検証したもので、死亡率・持続菌血症・再発・または治療失敗の複合一次エンドポイントで測定された。

方法
スタディデザインと設定
治験責任医師主導の多施設、非盲検、並行群、無作為化臨床試験で優越性を求めて実施。オーストラリア、シンガポール、イスラエル、ニュージーランドの27病院で募集。

包含基準
(1) MRSAの血液培養が陽性
(2) 最初の血液培養陽性から72時間以内に無作為化が可能
(3) 18歳以上
(4) 無作為化後少なくとも7日間は入院している可能性が高い

除外基準
(1) β-ラクタムに対するⅠ型過敏症の既往歴
(2) 複数菌の菌血症（治験責任医師がコンタミネーションと判断した菌を除く）
(3) 過去に試験に参加したことがある
(4) 妊娠が判明している
(5) 臨床医が患者の参加を認めたくない場合
(6) 中止または非β-ラクタムに代替できないβ-ラクタムを投与中の患者
(7) 48時間以内に死亡すると予想される患者
(8) 抗菌薬の使用を妨げる治療上の制限

介入
臨床医の裁量でバンコマイシンまたはダプトマイシンを選択。 バンコマイシンのトラフは15-20μg/mLを維持。ダプトマイシンは1日6-10mg/kgで投与。 β-ラクタムは、オーストラリアとニュージーランドではflucloxacillin2gを6時間ごと、シンガポールとイスラエルではcloxacillin2gを6時間ごとで投与。ペニシリンに対する非Ⅰ型過敏症アレルギーの既往歴のある患者にはセファゾリン2gを8時間ごとに投与。血液透析を受けている場合、透析後に週3回セファゾリン2gを投与。 

一次アウトカム
無作為化から90日後に評価された4つの要素からなる複合指標
(1) 全死亡
(2) 5日目の持続菌血症
(3) 血液培養陰性化後72時間以降の血液培養陽性と定義された微生物学的再発
(4) 無作為化後14日以降に無菌部位の培養陽性と定義された微生物学的治療失敗

二次アウトカム
(1) 14日目、42日目、90日目の全死亡
(2) 2日目の持続菌血症
(3) 5日目の持続菌血症
(4) 最初の7日間のいずれかで修正RIFLE基準ステージ1以上（血清クレアチニンの1.5倍以上の増加；尿量＜0.5mL/kg/時間は含まず）の急性腎障害（AKI）または1日目から90日目までの間に新たに必要となった腎代替療法（RRT）（無作為化時点ですでに血液透析または腹膜透析を受けている参加者はこのAKIのエンドポイントから除外）
(5) 微生物学的再発
(6) 微生物学的治療失敗
(7) 静注抗菌薬の治療期間

研究管理
安全性モニタリング委員会（DSMB）は343人のデータ分析の完了時に、片方の群で、ベースラインの小さな差では説明できないほどAKIの発生率が有意に高く、その群では90日時点での死亡率の低下のシグナルが見られなかったことを示した。募集が予定されていた合計440人の80％近くに達していたこと、AKIと死亡率が予定されていた最終段階で臨床的に意味のある変化が統計学的に見られないことを考慮し、患者募集を中止することを推奨し、中止された。 

結果
スクリーニングされた1431人の患者のうち、最終的に、345人の患者が一次解析集団に残された。
ベースラインの特徴は治療群で類似していた（IEは併用群で5％，標準群で3％）。
349人の患者（99％）がバンコマイシンを投与され、1日目から3日目のトラフレベルは適切だった。 
分離株の遺伝子型、オキサシリンとバンコマイシンの最小発育阻止濃度は治療群でほぼ同じだった。

一次アウトカム
一次解析集団において、併用療法群170例中59例（35％）、標準治療群175例中68例（39％）が90日目の一次アウトカムを達成したが（差-4.2％、95％CI：-14.3％-6.0％、P＝0.42）、ベースラインの層別化変数である場所および血液透析、per-protocolの母集団、およびフォローアップ失敗を治療失敗としてカウントした場合を含む事後感度解析で調整した場合にも一貫していた。

二次アウトカム
試験5日目の持続菌血症は、併用療法（19/166例［11％］）の方が標準療法（35/172例［20％］）よりも有意に少なかった（差-8.9％；95％CI -16.6--1.2％）。急性腎障害（ベースラインで透析を受けている患者はこの解析から除外）は、標準療法（9/145［6％］）よりも併用療法（34/145［23％］）の方が有意に多かった（差17.2％；95％CI 9.3-25.2％）。

事後解析
試験5日目から30日目までの血清クレアチニン値のベースラインからの倍化変化は、標準療法群と比較して併用療法群で増加した。併用療法でAKIを発症した145例中34例（23％）のうち、6例が新たなRRTを必要とし、90日目までに2例がRRTを継続して受けており、7例が死亡した。
併用療法群では、flucloxacillinまたはcloxacillinを投与された111例のうち30例（27％）がAKI（修正RIFLE基準）を発症したのに対し、セファゾリンを投与された27例のうち1例（4％）がAKIを発症した。

ディスカッション
過去の試験では、黄色ブドウ球菌心内膜炎に対するアミノグリコシドの追加も、リファンピシンの追加も、いずれも臨床転帰の改善にはつながらず、どちらの薬剤も毒性の増加と関連していた。今回も、併用療法群での持続菌血症の減少という有効性の改善の兆しは、AKIの発生率の増加によって相殺された。 早期に終了したことを考えると、この試験は複合一次エンドポイントの改善を示すには力不足だったかもしれない。 
菌血症の持続期間は、しばしば黄色ブドウ球菌菌血症の臨床的に有用な代替エンドポイントと考えられているが、β-ラクタムまたはゲンタマイシンのいずれかによる菌血症の持続時間の短縮は、プロスペクティブ試験において改善された臨床転帰には結びついていない。
バンコマイシンとセファゾリンを組み合わせることは、flucloxacillinまたはcloxacillinと比較して腎毒性が少ない（またはない）かもしれない。セファゾリンは、毒性を最小限に抑えながら有効性を向上させる薬剤である可能性があり、この併用療法のさらなる試験が必要とされている。 本試験では、バンコマイシンとflucloxacillinまたはcloxacillinを併用すると、バンコマイシン単剤療法よりも腎毒性の発生率が高くなることがプロスペクティブに示された。

研究の限界
nafcillinのような他の抗ブドウ球菌ペニシリンでは、生化学的構造、抗ブドウ球菌活性、副作用は同程度とされるが、同様の知見が得られない可能性もある。
ダプトマイシンやセファゾリンで治療された患者はほとんどいなかった。
バンコマイシンの投与は、更新された草案のガイドラインでは、 腎毒性のリスクがより少ないと考えられる曲線下面積（AUC）ガイド下投与が推奨されている。
AKIのほとんどは有害事象として報告されなかったが、クレアチニンの増加を有害事象として認識していなかったか、あるいはβ-ラクタムに起因するとは考えられなかった可能性がある。

結論
MRSA菌血症患者において、バンコマイシンまたはダプトマイシンによる標準的な抗菌薬療法に抗ブドウ球菌β-ラクタムを追加しても、複合一次エンドポイントである死亡・持続菌血症・再発・または治療失敗の有意な改善は得られなかった。安全性の懸念から早期に試験を中止したこと、および介入に有利な臨床的に重要な差を検出するには本試験は検出力不足だった可能性を、結果を解釈する際には考慮すべきである。