閉経後の骨粗鬆症をもつ女性に対するlasofoxifene

閉経後の骨粗鬆症をもつ女性に対するlasofoxifene
Lasofoxifene in postmenopausal women with osteoporosis
NEJM

Method
PEARL Trial: 多国間、無作為ランダム化コントロール試験
カルシウム1g,　ビタミンD 400-800U 導入期間に6－8週間のplacebo投与　
これらの75％以上を服用している女性が0.25mg lasofoxifene, 0.5mg lasofoxifene 又はplacebo
5年間内服し評価　
Primary endpoint: 初期3年間で椎体骨折　
Coprimary endpoint: 5年間を通じて非椎体性骨折、ER-positive breast cancer

Patients
59－80歳　女性（腰椎又は大腿頚部でT Score -2.5 以下、健康であること、過去6ヶ月以内にマンモグラフィーを撮影していて乳癌がないこと、除外基準：骨代謝に異常がある病気がある事、乳癌の歴、静脈血栓症、過去5年以内に表在性静脈炎、過去6ヶ月以内に心筋梗塞、脳梗塞の既往、過去3ヶ月以内にestrogen, raloxifene, tiboloneの投与、過去2年以内にbisphosphonates, sodium fluoride, parathyroid hormoneを1ヶ月以上投与、1年以内に3ヶ月以上の経口ステロイド内服。子宮内膜過形成、癌、1年以内に原因不明の経腟出血、過去12ヶ月以内に椎体骨折、椎体レントゲンで3カ所以上の骨折又はTスコア-4.5以下、椎体骨折）
全ての患者はカルシウム1g, ビタミン400-800U
大腿近位部と、椎体で毎年骨密度を測定　
大腿近位部で7％以上の低下、腰椎部で5％以上の低下、研究を通じていずれかの部位で10%以上の低下、T score が-4.5以下の場合には、主治医に他治療の考慮について情報提供
Bisphosphonateのようなnonhormonal drugでは継続、hormone治療、raloxifeneを投与された場合はthe study drugは中止　

他の治療についての効果、利便性について全て説明。
文面で同意書を得ている。

End points
Lateral spine radiographs 12,24,36,60 ヶ月
2/3以上の項目で椎体骨折と診断：椎体変形grade 0-4でグレードの増加、高さの20%以上の減少と4mm以上の減少、定性的診断。外傷の程度に関わらず、頭蓋骨、顔面、手指、足趾を除く骨折。
1年毎のマンモグラフィーと診断。
採血：baseline ,3年後：LDL, HDL, TG, CRP

Study participants
8556名の女性が113サイト、32カ国で登録　
平均67歳、28％で少なくとも1カ所の椎体骨折の既往あり
6614名（77.3%）で5年間フォロー
1820名（63.8%）placebo 1753名（61.5%） lower dose lasofoxifene
1777名(62.3%) 　higher dose lasofoxifene

Fracture and bone density
Lower lasofoxifene
3年間での椎体骨折　16.6/1000 vs 23.0/1000 patients yearsで6.4減少（1.9-10.8）
Risk reduction 31%(0.55-0.87)
Higher lasofoxifene
3年間での椎体骨折　13.5/1000 vs 23.0/1000 patients yearsで9.5減少（5.2-13.7）
Risk reduction 42%(0.45-0.73)

5年間での椎体骨折
Abosolute rish reduction 6.4(2.9-10/0) lower vs 9.3(2.9-10.0) higher

5年間でのBone density
腰椎
Lower dose lasofoxifene group 3.0%(2.6-3.3) 増加
Higher dose lasofoxifene group 3.1%(2.8-3.5) 増加
大腿骨頚部
Lower dose lasofoxifene group 2.9%(2.5-3.2) 増加
Higher dose lasofoxifene group 2.4%(2.1-2.7) 増加　
股関節全体
Lower dose lasofoxifene group 2.4%(2.1-2.7) 増加
Higher dose lasofoxifene group 2.7%(2.4-3.0) 増加　

Breast cancer
ER positive breast cancer
Placebo 21名　lower dose 11名　higher dose 4名　
それぞれ48％（p=0.07） 81％（p<0.001）のrisk reduction <br>

Cardiovascular disease
Lower dose 1.8(5.7-7.5) のmajor coronary heart diseaseの減少　
Higher dose 2.4(5.1-7.5)のrisk reduction

Lower dose 1.5(2.4-3.9) のstrokeの減少　
Higher dose 1.4(2.5-3.9)のrisk reduction

Lower dose 2.4(3.8-1.4) の静脈血栓の増加　
Higher dose 1.5(2.9-1.4)の静脈血栓の増加

Lower dose 16.2%(19.7-12.7%のLDLの低下)
Higher dose 15.8%(19.5-12.0%のLDLの低下)

Lower dose 8.0%(1.5-14.6)のTGの増加
Higher dose 4.9%(-2.2-11.9%)のTGの増加

Lower dose 15.8%(26.7%-4.9%)のCRPの低下
Higher dose 12.5%(25.1-0.1%)のCRPの低下　

Gynecologic end points
子宮内膜癌　3名　placebo 2名 lower dose 2名 higher dose
子宮内膜過形成　0名　placebo 3名　lower dose 2名　higher dose

Safety and adverse events
死亡率ではplacebo vs higher doseで差はなし
65名placebo (2.3%)
90名 lower dose(3.2%)
73名 higher dose(2.6%)

Leg cramps, hot flushes, endomertrial hypertrophy uterine polys, vaginal candidiasisがlasofoxifene　groupで多い。

制限：breast cancer, coronary heart disease, strokeをいずれも有意に減少させたが数が少ない事。骨密度が高い群では結果が異なる可能性があること、5年間の期間であり長期間では不明である事。