コレステロール薬、健康な人は１０年待って

まとめ：
糖尿病や心筋梗塞になったことがある人は5年飲み続けた100人のうち3人が命拾いすることになる。

検査値が高い程度の健康な人は5年飲み続けた1000人のうち１人が命拾いすることになる。

コレステロール薬の種類によってガンや糖尿病を起こすかもしれないものがある。ただし5年で100人のうち１人より少ない。

メリットとデメリットのバランスで考えると健康な人は薬の副作用の程度が明らかになるまで禁煙、そして食事と運動でとりくむのが賢明。ただしCRPの血液検査をうけておくとより安心。


内容：
体内でコレステロールができるのを抑えるスタチン剤はメバロチン（Simvastatin）、クレストール(Rosuvastatin)、 などの商品名(メーカーが覚えてもらいやすいように適当につける名前でおなじものでもメーカーによって名前がちがう）(カッコ内は薬品名、万国共通で１つの化学物質につく1つだけの名前。スタチン剤なので後ろにstatinがつく）がある。健康な人へもコレステロールが少々高いというだけで広く処方されている。

しかし薬を飲んだほうが良いかどうかは、メリット（血管老化の予防）とデメリット（副作用）のバランスで判断する必要があるだろう。糖尿病や心筋梗塞になったことがある人は血管の老化が進んでいて、それが命取りになる確率が高い（5年で１０％以上が血管事故[心筋梗塞、脳梗塞]などで死亡）。スタチン剤を飲むことでその危険を２ー3割削減できるとされている(Ｌａｎｃｅｔ2002, 360, P7）。つまり5年死亡確率が１５％が１２％で済むことになる。5年飲み続けた100人のうち3人が命拾いすることになる。全体死亡も有意に減る（死亡危険度０．８７、９５％確信区間0.８１-0.94、P = 0.0003)

いっぽう血管の老化が余り進んでいない人ではどうだろうか？例えば50才台前半でＬＤＬ（悪玉）が１９０ＭＧ/ＤＬ、喫煙なし、ＨＤＬ(善玉）正常、最高血圧１６０ＭＭＨＧ未満の人が10年以内に心臓の血管の病気(冠動脈疾患）になる確率は男で４％、女で1％未満とされる（FRAMINGHAM POINT SCOREで計算可能。THE WASHINGTON MANUAL OF MEDICAL THERAPEUTICS 33版)。　この場合死亡率はさらに低い。5年死亡率はさらに低い。このようにリスクの小さい人に対するスタチン剤の予防効果はどのようになるのか？実はリスクが低くても同じようにそのリスクを3割引するとされている(ＬＡＮＣＥＴ2006, 368, P1155オリジナル論文, P1135解説）。つまりスタチン剤を飲むことで削減できる死亡リスクは１％をはるか下回ることになる。

たとえば10年で冠動脈疾患と診断された人が4%なら５年で２%（１．０２の2乗は１．０４を利用）その１/５が死亡なら（Ｌａｎｃｅｔ2006, 368, p1155；血管事故死亡者と冠動脈疾患と診断された人の比率は１：５）死亡リスクは０．４％、3割引で０．３％つまりその違い（メリット）は０．１％だ。5年間で０．１％死亡が減るから飲みましょうといわれたら、どう考えるだろうか？（1000人が5年間飲みつづけて、1人が冠動脈疾患で死なずにすむ。ただし全体死亡は有意に減らないことを了承しておく必要がある（Ｌａｎｃｅｔ2006, 368, p1155; 死亡危険度０．７２、９５％確信区間0.52-1.01）。

一方気になる副作用だが Simvastatinでは統計的には有意でないものの、ガンによる死亡が5年で０．１から０．４％プラセボより多い（Ｌａｎｃｅｔ2002, 360, p7; Ｌａｎｃｅｔ2011, 377, p2181)。また Rosuvastatinではガンによる死亡は２年で有意ではないが０．３％プラセボより少ないものの（ NEJM 2011, 359,p2195)、２年で糖尿病と診断された人が０．６％プラセボより多く統計的に有意である（P = 0.01; NEJM 2011, 359,p2195)。 つまり、クレストール（Rosuvastatin）を飲んでいる人の200人に1人が、2年以内に副作用で糖尿病になる心配がある。スタチン剤の多くは血糖の調節力をおとすとされている （NEJM 2011, 359,p2195）。糖尿病が増えたか検証している論文は上述ではNEJMのものだけである。Pravastatinではガンによる死亡は5年で有意ではないが０．9％プラセボより少ない（Circulation 2008, 117, p494)

Simvastatin による発ガンの可能性とそのメカニズムは不明確だが免疫系に影響することが知られている。ローカルな免疫細胞（抗原提示細胞）が、巡回してきたリンパ球へ異物発見の情報を伝えるのを抑制してしまう(Nature Med.2000, Kwak, v6,p1399)。間違ってできたガン細胞を処分できなくなるかもしれない。リンパ球の増殖も抑制する。スタチン剤によって免疫系への影響は質、量とも違い、SimvastatinやAtorvastatin　の方が　PravastatinやLovastatin よりも強いようだ(Nature reviews immunology, 2006, Greenwood, vol. 6, p358)

臨床治験の動機として製薬業界のマーケティングが見え隠れすることも気がかりだ。例えばＬａｎｃｅｔ2006, 368, p1155は日本発だが、第二著者は三共製薬の株主であり、12名の著者のうち9名が金銭を公演費や旅費名目で三共製薬より受け取っている。さらにこの治験はプラセボを使っていない。つまり医師は患者が治験のどのグループに入っているか把握している。さらに結果の指標が「どれだけ冠動脈疾患と診断されたか」ということなので、医師の判断が直接結果につながる仕組みになっている。

現在、新しいスタチン剤が続々と発売される中、長期的な副作用をとらえるのは難しい。しばらく様子を見る必要がある。したがって、コレステロールだけ検診でつかまった程度なら、医師に冠動脈疾患で死亡するリスクについて相談すれば万全だが、まず禁煙、そして食事と運動でとりくむのが賢明だ。上の計算からほとんどの人は10年ほど経ってからでもおそくないはずだ。


引用文献の詳細：

Ｌａｎｃｅｔ2002, 360, p7
イギリス　40-80歳、2万人の冠動脈疾患、閉塞性動脈疾患、糖尿病患者、5年間
Simvastatin 40mg vs プラセボ
血管事故は（心筋梗塞、脳梗塞など）２４％減少した（９５%確信区間１９－２８）。(19.8vs25.2％)
血管事故による死亡は１７％減少した（９５%確信区間９－２５）。(7.6vs9.1％)
全体死亡は１３％減少した（９５%確信区間９－１１）。(12.9VS14.7％)
統計的有意でないがガン死がSIMVASTATIN 群で０．１％多い(３．５VS３．４％)


Ｌａｎｃｅｔ2006, 368, P1155
日本　40-70歳、4千人の総コレステロール２３０MG/ＤL以上で冠動脈疾患、脳梗塞にかかったことがない人、5年間
Parvastatin 10-20mg と食事指導vs 何も与えないで食事指導だけ

血管事故は（心筋梗塞、脳梗塞など）3割減少した（９５%確信区間不明）。(７．２vs　１０．５％)
血管事故による死亡は４割減少した（統計的有意でない、ｐ＝０．２２）。(１．１vs１．８％)
全体死亡は3割減少した（統計的有意でない、ｐ＝０．０５５）。(５．５Vs７．９％)
冠動脈疾患と診断された人は３３％減少した（９５%確信区間９－５１）。(６．６vs１０.1％)
ガン死の有意な増加なしと記載あり(数値公表なし）。

この調査で女性のみ取り出した研究Circulation 2008, 117, p494では
ガン死がPravastatin 群で０．９％すくない(統計的有意でない、ｐ＝０．１２；　１．０vs１．９％)

コメント：プラセボを使っていないので医師の期待(ピグマリオン効果）が影響している可能性がある。たとえば投薬していない群の患者が内心粗末に扱われたり、心筋梗塞を疑うような症状が出た時に「やはりでたか」ということで過剰にに血管造影して小さい病変から冠動脈疾患と診断されるようなこともあるかもしれない。


Ｌａｎｃｅｔ2011, 377, p2181
イギリス　40歳以上、9千人の血液クレアチニン(腎不全の指標）１．７ｍｇ/ｄL以上(女性は1.5以上）の人5年間
Simvastatin 20mg + Ezetemibe　10mg(コレステロール吸収阻害薬） vs プラセボ
血管事故は（心筋梗塞、脳梗塞など）２割減少した（９５%確信区間不明）。(７．４vs　８．８％)
血管事故による死亡は１割減少した（統計的有意でない、ｐ＝０．３）。(7.８vs　8.4％)
全体死亡は統計的有意でないがふえた（Ｐ＝０．６３）。(２４．６VS２４．２％）
統計的有意でないがガン死がSimvastatin + EzetemibeE　 群で０．４％多い、呼吸器による死亡は０．５％多い。

コメント：全体死亡の増加はSimvastatinで免疫による抵抗力が落ちたことが原因かもしれない。

NEJM 2011, 359, P2195
26カ国　５０歳以上、１万8千人　LDL　１３０ＭＧ/ＤL未満かつCRP2.0ＭＧ/L以上の健康な人、　２年間で中止(薬のメリットが明らかになったから）。
Rosuvastatin　２０mg vs プラセボ
血管事故は（心筋梗塞、脳梗塞）半分に減少した（９５%確信区間不明）。(1年間で０．３５vs０．７１％)
血管事故による死亡はかわらない。(1年間で０．０７vs０．０７％)
全体死亡は2０％減少した（９５%確信区間３－３３）。(1年間で　１．２５VS１％)
統計的有意に糖尿病と診断された人が０．６％増えた（P ＝　０．０１）(３．０VS２．４％)

コメント：CRPをはかることで血管事故のリスクが分かる。確率は低いが、Rosuvastatinは糖尿病を起こすので要注意。