新型コロナウイルス対策の将来像「ワシならこうする」

『新型コロナウイルス対策の将来像ーワシならこうするー』
開発中のものも含めて診断法や治療薬も出そろいつつある中で、ある程度現在のパンデミックが収束した後の、全くエビデンスのない将来予測をしたためてみます。
１）水際対策は重要です。どこかの国で感染患者の急増が見られたら速攻でアラートを鳴らし、来日者のスクリーニングを強化する。スクリーニング法は下記にも書きましたが抗原検査。
２）無症状感染者の検出は無理なので、感染者がある程度増えた段階では全員が感染者と考えて接触制限をせざるを得ない。ただし「増えた」と言えるのは、東京なら1日の新規感染患者数が100人以上というレベルか（根拠なし）。ロックダウンはせず三密回避を徹底する。
３）発症患者の早期発見はとても重要。PCRも簡便になってきましたが、迅速性やコストなどを考えると何といっても抗原検査が有望と思います。抗原検査の良否は使用する抗体の良否にかかっています。現在の抗原検査はSARS-CoVの抗体を使用しているものが多いので、感度・特異度とも問題がありますが、そのうち良い抗体ができれば抗原検査の感度・特異度は劇的に改善すると思います。
４）ワクチンができたとして（DNAとかmRNAワクチンとかではなくちゃんとしたワクチン）、供給やコストを考えれば全員が接種する必要はないように思います。まずは手前味噌ですが医療従事者と高齢者でしょうか。
５）感染者と濃厚接触をしたら？難しいですが、私ならアビガン内服と、ヤバそうなら抗体製剤の投与を受けますかね。症状が悪化するようなら抗IL-6受容体抗体かな。後は呼吸補助を受けながら運を天に任せる。
以上なんの根拠もない「ワシならこうする」的な居酒屋のおっさん話でした。

ダイヤモンドプリンセス号乗船者における無症状感染者についての報告

藤田医科大学および厚生労働省名古屋検疫所からのダイヤモンドプリンセス号乗客・船員に関する報告です。ダイヤモンドプリンセス号では当初は症状のある患者のみPCR検査が行われましたが、その後検査の対象は乗客、船員全員に広げられました。その結果3月5日の段階で410人の「無症状感染者asymptomatic confirmed cases」が見つかりました。その中で79人（19%）はその後COVID-19症状が出現したため「未発症患者presymptomatic patients」であったと考えられました。4月30日の段階でやはりasymptomaticであった感染者が310人いました。その後96人の無症状感染者および32人の同室者（乗船中はPCR陰性）が藤田医科大学の未稼働の病棟に隔離されました。連続2回陰性になるまで繰り返しのPCR検査や症状の観察が続けられ、COVID-19症状が出た場合には急性期病院に転送されました。また同室者についても検査および観察が行われました。

96人の無症状感染者のうち11人（11%）が中央値4日（3－7日）で発症し、未発症患者であったと診断されました。発症のリスクは高年齢ほど高いことがわかりました（1歳ごとにOR 1.08, 95% CI 1.01－1.16）。32人の同室者のうち、病院についてから72時間以内に8人がPCR陽性になりましたが、無症状のままでした。結果として90人はPCR陽性後、感染がおさまるまで無症状のままでした。無症状感染者であった58人の乗客、32人の船員の年齢の中央値は59.5歳（IQR 36－68歳; 範囲9歳―77歳）でした。24人（27%）は高血圧（20%）、糖尿病（9%）といった併存症を有していました。初回PCR陽性だった時から2回連続で陰性になるまでの日数は中央値で9日、8日目、15日目で陰性だった人は48%, 90%でした。やはり年齢が高くなると陰性化までの日数が長くなり、グラフを見ると特に50歳以上になると直線状に延長していることがわかります。

Supplementary dataとして詳細なPCR検査の経過も記載されています。また発症した患者11人のPCR陽性から発症までの日数や発症時の症状などのデータも記されており、大変丁寧な報告だと思います。

この報告のメッセージはいくつかあると思いますが、1つ重要な点は全く無症状で経過する感染者がかなり多いということです。これらの患者がどの程度周囲への感染性を有していたのかはわかりませんが、同室者のうちPCR陽性になったのが25%程度（8/32）だったというデータは、感染性が非常に高い訳ではないと思われます（それこそ三密の状態だったでしょうから）。発症するかどうかは、どの程度のウイルス量に曝露したかによります。したがってやはり発症者の方が（咳もするし）、排出するウイルス量も多く、それだけ周囲の人への感染リスクも高いと考えられます。

第2波のリスクなどが叫ばれる中、社会としての対応に苦慮しているわけですが、同室者で陽性になった8人は全員が発症しなかったことを考えると、私としては無症状感染者との接触は、飲食を伴わず、特にマスクを着用している場合には感染リスクは少なく、万一感染した場合でも曝露ウイルス量が少ないことから、発症するリスクは少ないのではないかと考察しました。皆さんのご意見はいかがでしょうか？
Natural History of Asymptomatic SARS-CoV-2 Infection
DOI: 10.1056/NEJMc2013020

新型コロナウイルスは鼻腔から感染する

新型コロナウイルス感染症の大きな謎の一つは多くの患者では無症状、あるいは軽い症状で治癒するにもかかわらず、一部患者では重症な肺炎を発症し、場合によっては致死的になることです。感染重症化のメカニズムおよびその対処法が明らかになれば、ウイルスの怖さも少し緩和されると思います。
Wölfelらは9名のCOVID-19入院患者から得られたウイルスゲノムを詳細に解析することによって、ウイルスが感染初期に咽頭で活発に複製することを明らかにしています（https://www.nature.com/articles/s41586-020-2196-x#citeas）。1例の肺炎症例では肺とは全く独立して咽頭で複製していました（2つに異なった変異が見られた）。またウイルスのsubgenomic mRNAsを調べることで、活性のあるウイルスを検出していますが、咽頭や喀痰とは異なり、便中にはウイルスRNAが検出されるものの、ほとんど活性がないことも示しています。この結果から彼らはウイルスは主として上気道で増殖すると結論しています。
下に示したHouらの論文では、SARS-CoV-2ウイルスにGFPやGFP-fused nanoluciferase (nLuc) geneを組み込んでウイルスの複製の検出を容易に可視化、定量化できるようにしたrecombinant virusを作成しました。このウイルスを用いて様々な細胞における感染性や複製能を示しています。結果としては上気道、特に鼻腔上皮細胞にSARS-CoV-2は感染・複製しやすいことが示されました。感染性はACE2の発現パターンと概ね一致していましたが、主たる分泌細胞であるMUC5B club細胞はACE2, TMPRSS2を発現しているにも関わらず感染が見られなかったため、ACE2の発現のみでは説明できない部分もありそうです。彼らはウイルスを感染させたVero細胞を用いて、患者血清のウイルス中和能を定量することにも成功しており、COVID-19患者血清にも中和活性にばらつきがあること、SARSウイルス患者の血清の一部は弱いながら中和活性を有していることも明らかにしました。これは抗体や低分子のスクリーニング系としても有用そうです。
以上の結果から著者らは、ウイルス感染は主として鼻腔への感染→口腔内→気道→肺という経路をたどり、直接エアロゾルから肺に感染する可能性は低いのではないかと結論しています。
ということでシンクロナイズドスイミングで使用するノーズクリップが感染予防グッズとして流行することは間違いありません（？）。 

Hou YJ et al., CELL https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.042 

New York Cityからの報告

COVID-19が猖獗を極めたNew Yorkからの詳細な臨床報告。Columbia University Irving Medical Centerと提携する2つの病院。700床の救急病院Milstein Hospitalと230床の市中病院Allen Hospitalに入院した重症呼吸不全患者の経過と院内死亡のリスク因子を検討しています。元々Milstein Hospitalには117床、Allen Hospitalには12床のICU病床があったのですが、研究期間中に258床、24床に増床されました。
3月2日から4月1日までに入院した1150名のCOVID-19確定患者のうち重症な呼吸不全を示したのが257人（22%）でした。Hispanic or Latinoが159人 (62%)、Black or African Americanが49人 (19%)、Whiteが32人(12%)、Asianが8人 (3%)、その他が5人 (2%)ということでHispanic or Latinoが多いのが特徴です。13人 (5%)はhealth care workerでした。
このうち101人 (39%)が死亡。203人 (79%)に補助換気が必要で、そのうち84人 (41%)が死亡しました。人種の内訳としてはBlack or African American 20/49 (41%) 、Hispanic or Latino 61/159 (38%) 、White 15/32 (47%)などで人種による死亡率に大きな差はありませんでした。94人 (37%)は入院継続中ですので、死亡率はもう少し上昇するかもしれません。
治療としては229人 (89%)はempiricalに抗菌薬投与、185人 (72%)はヒドロキシクロロキン、23人 (9%)はcompassionate useでremdesivir使用、68人 (26%)はコルチコステロイド使用、44人 (17%)は重症な炎症状態にある場合、2次感染が否定されればIL-6受容体抗体投与などです。
Multivariable Cox modelで独立した死亡リスクとして挙がってきたのは高齢(adjusted HR [aHR] 1·31 [95% CI 1·09–1·57] per 10-year increase)、慢性心疾患 (aHR 1·76 [1·08–2·86])、慢性肺疾患 (aHR 2·94 1·48–5·84])、IL-6高値(aHR 1·11 [1·02–1·20] per decile increase)、D-dimer高値(aHR 1·10 [1·01–1·19] per decile increase) でした。
他のコホート調査と比較して、重症な患者の詳細なデータを前向きに取っていったという点で貴重な臨床報告です。特に死亡のリスク因子としてIL-6, D-dimerなどを明らかにした点は重要かと思います。
それにしてもICU病床がこれだけあり、補助換気や伏臥位でのventilationなど、かなり徹底した管理をしていたにもかかわらずこの死亡率はやはり驚きです。日本で同様のことが起こっていたらどうだったかと思わずにはおれません。 

不顕性感染患者を推定したいっ！

いい加減自粛にもコロナ論文を読むのにも飽きてきたので、今後どうしたらお気楽な生活が送れるかを色々と模索しているのですが、集団免疫は当分期待できそうにないし、ワクチンは当分先だし、と考えると、①どうすれば発症者を早期に捕捉・隔離できるか？②どうすれば不顕性感染者を同定できるか？という点に尽きるような気がしてきました。
①は要はクラスター対策ですので、発症した段階からさかのぼって濃厚接触者の同定ができるかです。西浦先生たちにずっと頑張ってコロナ探偵をしてもらう訳にもいかないので、アプリ開発なりGPSを使うなりが良いのでは、と素人的には思うのですが、個人情報的な問題を指摘されるとシュンとしちゃいます。
②については全員にPCRやる訳にもいかないので、不顕性感染者が増えたと思われた段階で「stay home再開！」ということになってしまいそうです。そうすると今回の緊急事態宣言のタイミングは早かったのか、遅かったのかという疑問がわいてきました。そこで日本整形外科学会のスライドの録音をするのに飽きたタイミングで小林先生の真似をして東京都のデータを使って添付のようなグラフを作ってみました。
A)は東京都が発表している新規患者を示したものです。
B)はその日から2週間後まで（4月1日なら4月2日～4月15日まで）に発生した新規患者の合計です。このグラフのココロは、新型コロナウイルスに感染してから発症までが2週間と想定して、「まだ診断されていない患者が市中にこのくらいいるだろう」という推定不顕性感染患者数のグラフになります。C)はAとBを重ねたものです。
そうすると、新規患者のピークは4月17日にあるのですが、想定感染患者のピークは少し前にずれて4月7日になります。4月7日とはどういう日だったかというと、何と東京都に緊急事態宣言が出された日ではないですか！！つまり市中に不顕性感染者が最も多くなったであろう絶妙のタイミングで緊急事態宣言を出したということですね。d(>_< )ｽﾝﾊﾞﾗｽｲ!!
でもよく考えると本当はもう少し早めに宣言が出ていればもっと早く終息したのでしょうね。例えば花見がどうのこうの言っていた3月21日の連休のあたりから開始していれば、推定不顕性患者数はピークの1/3くらいだったので4月半ばくらいには終息していたかも、と思われます。でも3月21日の新規患者自体は7人なので、このタイミングでは中々皆さん言うことを聞いてくれなかったでしょうね。せめて16→18→41人と上昇気流にあった3月25日くらいに徹底した自粛を呼びかけていれば、というのが今後に生かすべき反省点でしょうか。
教訓：後医は名医