β-Dグルカンの最新知見

Assessment of the Role of 1,3-β-d-Glucan Testing for the Diagnosis of Invasive Fungal Infections in Adults
論文名: Assessment of the Role of 1,3-β-d-Glucan Testing for the Diagnosis of Invasive Fungal Infections in Adults
雑誌: Clinical Infectious Diseases 2021;72(S2):S102–8
著者名: F. Lamoth et al.

Background
- 血清β-Dグルカンの測定はカブトガニのamoebocyteの溶解液の凝固能で間接的に測定
- 使用するカブトガニの種類(achypleus tridentatus or Limulus polyphemus)、測定法(比濁法 / 比色法)で検査の種類・検出下限が異なる
- 現在2つの商用キットが利用可能(Fungitell Assay / Wako β-Glucan test).
- Fungitec-Gも過去には使用された

目的
the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. (EORTC-MSG) の侵襲性真菌感染症の定義改訂に伴いβ-Dグルカン検査の役割について再評価した

HEMATOLOGIC CANCER PATIENTS
Evidence.
- BDG検査は、同種造血幹細胞移植（HSCT）を受けた患者や、急性白血病で化学療法による好中球減少が長引いている患者など、ハイリスクの血液がん患者のIFIスクリーニング（ 侵襲性アスペルギルス症(IA)と侵襲性カンジダ症(IC)）に用いられている。

- 血液悪性腫瘍患者を対象とした5つのコホート研究に限定した1つのメタアナリシスでは、感度は61％にとどまったものの、特異度は91％で、2回連続して陽性であることを条件とすると、特異度は99％に上昇した
- 偽陽性率は研究によってかなり異なっており、これは検査対象となる患者の種類、IFIの診断方法、または分析前／分析中に起こる汚染が原因と考えられる。
- 偽陽性の原因としては、輸血や血液由来の製品、腎代替療法、広域抗生物質、免疫グロブリン補充療法が知られている
- BDGの性能を比較分析したところ、IAとICの診断に有意な差は認められなかった
- BDGはアスペルギルス以外の侵襲性糸状菌感染症（例えば、Fusarium spp.やScedosporium spp.による感染症）の検出に有用であることが示唆されているが、ムコール感染症では通常検出されない
- Candida以外の酵母様真菌についても知見が乏しい
- トリコスポロン真菌症の約半数の症例でBDGが検出されるというデータもある
- 予防投与がBDGの感度に与える影響はよくわかっていないが、現在のデータでは性能に影響はないとされている
- FungitellとWakoの間では、診断性能に大きな違いはなかった
- カットオフ値は、血液悪性腫瘍の患者の場合、メーカー推奨の値よりも低い可能性がある（例えば、Fungitellでは80 pg/mLではなく60 pg/mL、Wakoでは11 pg/mLではなく5 pg/mL）。
- いくつかの研究で、IAの診断におけるBDG検査の性能をガラクトマンナン検査と比較したところ、全体的な感度と特異度は同程度であった。これらを組み合わせることで検出率を向上させるかもしれないが、知見は限られている+逆に特異性を低下させる可能性がある
- IFIの経過におけるBDGの陽性化のタイミングについては、いくつかの研究で検討されている。BDG陽性の時期とCTスキャンによるIFI徴候の放射線学的検出を比較すると、結果は一致しない。これは主に、診断手法の違いによると考えられる（例：CTスキャンのタイミング、BDGスクリーニングの頻度）。
- また、追跡調査におけるBDG検査の予後への影響も評価されている。BDGの動態は、IAとICの両方の臨床転帰と相関する傾向があったが、BDGの血清中での半減期が長いため、予後検査としての有用性を評価することは難しい。また、BDGの高値が持続することが多く、治療に対する早期の反応性を評価するには限界があると考えられる。
- 非血液系悪性腫瘍（例：固形癌）の患者におけるBDG検査の有用性はあまり検討されていない。IFI のリスクが低く、検査前の疾患確率が低いこの集団では、特異性が低い可能性がある 。
Recommendations
同種造血幹細胞移植を受けた患者や化学療法による好中球減少が長期化している白血病患者などの血液腫瘍患者の IFI 診断に BDG を使用することについては、知見が確立している。BDG は IA、IC、またはその他の IFI の検出に使用することができるが、例外はMucor症とクリプトコッカス症である。好中球減少期やその他のハイリスク期には、BDG の連続測定（週に 1～2 回）で患者をモニタリングすることが望ましい。BDG は感度が低いため、がん患者における IFI の有病率が比較的高いことを考慮すると、がん患者の IFI を除外するために BDG 検査を使用すべきではない。中程度の陽性反応(Fungitell社では60～80 pg/mL、Wako社では5～11 pg/mL)が出た場合は、さらなる診断を促すべきであり、EORTC-MSGの定義に従ったIFIの臨床的、放射線的、その他の真菌学的基準と合わせて解釈する必要がある。陽性予測値(PPV)を向上させるために、最初の陽性結果の後に確認のためのBDG検査を行うことが推奨される。BDG検査は、イムノグロブリン補充療法を受けている患者では、偽陽性の原因となるので避けるべきである。

SOLID-ORGAN TRANSPLANT RECIPIENTS
evidence
- 固形臓器（SOT）移植を受けた人などの免疫不全患者におけるIFI診断のためのBDG検査の性能に関するデータは少ない。
- いくつかの研究は、肺や肝臓の移植を受けた患者を対象に行われているが、IAとICの両方が含まれており、多くの場合、この2つの疾患を明確に区別することはない
- 全体的に、感度は60％から80％の範囲で、IFIの発生率が低いこの集団では、陰性適中率（NPV）が90％を超えていた。一方、特異性は低く、PPVは50％を超えなかった。他のSOT患者や他の免疫不全集団（例えば、自己免疫疾患の患者）に対する特異的なデータは不足している。
Recommendations
血液がん以外の免疫不全患者（例：SOT患者）におけるBDG検査のデータが少なく、これらの対象におけるBDG検査の性能が劣ることから、現時点ではルーチン検査を支持しない。しかし、BDG検査はNPVが90％以上であることから、検査前確率が低い患者のIFIを除外するために検討しても良い。

INTENSIVE CARE UNITS (ICU) PATIENTS
evidence
- BDG検査（主にFungitell）がICU患者のIFI（主にIC）を検出できるかどうかについて、いくつかの研究が行われている

- いずれも研究デザイン、対象基準、BDG検査の実施時期などが異なっており、cut off、感度と特異度に大きな不均一性がある
- ICの診断については、ほとんどの研究でNPVが90％以上、PPVが70％未満である
- ICU患者における偽陽性は、多くの臨床的要因（手術用ガーゼ、腎代替療法、アルブミン輸液、広義の抗生物質）に起因する可能性がある
- BDG検査を2回連続して行うことで、特異度とPPVは向上するが、NPVには大きな影響はない
- より高いカットオフ値を用いることで、感度/特異度比を向上させることも提案されている
- BDG検査を、複雑な腹部手術を受けた患者（例えば、胃腸穿孔の再発や肝胆膵管吻合部の漏れ、壊死性膵炎）など、ICのリスクが高い患者に限定することで、より良い結果が得られるという研究もある←PPV（70〜80％）が達成できるが、NPVが低くなる（約80％）
- BDG検査を他の真菌バイオマーカー（主にCandida albicans germ tub抗体（CAGTA））や臨床予測ルール（例：Candidaスコア）と組み合わせることで、パフォーマンスが向上する可能性がある
- BDGは一般的にNPVは高いので、陰性であれば、経験的な抗真菌治療を保留または中止することができる。
- しかし、BDGが陽性の場合、PPVが比較的低いため、これを用いて抗真菌薬の先制投与を行うやり方はまだ確立していない
- BDGの動態は、治療に対する反応とある程度の相関関係を示したが、上述の理由により、まだ臨床応用には遠い
- ICUにおけるIAの診断におけるBDGの性能は感度はさまざまで、特異度は比較的低く（70～80％）、PPVは50％を超えない
- より高いカットオフ値（140～150 pg/mL）は、特異性の向上と関連している
Recommendations
BDG が陰性であることは、他の微生物学的検査結果や臨床症状・感染症の重症度との関連で解釈すれば、ICU 患者の抗真菌治療の中止・中断を決定する際の指針となる。BDGを抗真菌薬投与前のスクリーニングツールとして使用するのは、ICのリスクが特に高い患者群（例：腹部の複雑な手術、特に消化管穿孔の再発や肝胆膵吻合部の漏れ、壊死性膵炎）に限定すべきである。このような状況では、BDG検査を他のICマーカー（例：カンジダスコア、CAGTA）と組み合わせることができる。ほとんどのデータは、メーカーが推奨するFungitellテストの陽性カットオフ値80pg/mLの使用を支持している。他のBDG検査（例: Wako）のICU環境での使用に関するデータは、現在のところ特定の推奨を行うには不十分である。ICUにおけるIAの診断にBDGを使用することは、データが非常に限られており、PPVが低いことが懸念されるため、推奨できない。

Conclusions
感度と特異性が限られているため、血清BDGの有用性は、IFIのリスクがある患者集団によって異なる。特定の集団における IFI の有病率と、個々の患者における検査前の IFI の可能性は、陰性と陽性の結果を解釈する際に考慮されるべきである。BDG検査を用いた抗真菌薬の先制投与法については、前向き無作為化介入研究でさらに検討すべきである。