図：mTORC1（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質複合体１）は細胞のがん化と老化の両方に関与している。栄養素（グルコースやアミノ酸など）、インスリン、インスリン様成長因子、その他の増殖因子はmTORC1シグナル伝達系を活性化し、細胞の成長や細胞周期（細胞分裂した細胞が再び分裂を起こすまでの過程）の進行を促進する。遺伝子変異などによって細胞周期の制御に異常が起こり、止めどなく細胞分裂を行うようになった細胞ががん細胞で、細胞周期が進行しているがん細胞に対してはmTORC1の活性化は細胞増殖を促進することになる。一方、細胞が古くなってきて細胞周期が停止している細胞（G0期）にmTORC1活性が亢進すると細胞は老化した状態（完全に細胞増殖能を喪失し細胞機能も低下する）に移行する。ラパマイシンはmTORC1の活性を阻害することによって、細胞のがん化と老化の両方を抑制することができる。
382)寿命を延ばすがん治療（その②）：ラパマイシン（１）
【寿命延長効果と抗がん作用を持つラパマイシン】
ラパマイシン（Rapamycin）という薬があります。シロリムス（Sirolimus）という別名で呼ばれることもあります。これは臓器移植の際の拒絶反応を防ぐために使用される薬ですが、このラパマイシンに寿命延長効果と抗がん作用が明らかになったことから、ラパマイシンの生体内のターゲット分子である哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mammalian target of rapamycin）、略してmTOR（エムトール）という蛋白質が注目されています。
ラパマイシンは1970年代にイースター島（モアイ像で有名な南太平洋の島）の土壌から発見されたStreptomyces hygroscopicsという放線菌の一種が産生する有機化合物です。イースター島はポリネシア語で「ラパ・ヌイ（Rapa Nui）」と言い、この「ラパ」と「菌類が合成する抗生物質」を意味する接尾語の「マイシン」とを組み合わせて「ラパマイシン」と名付けられています。
ラパマイシンの薬効としては、臓器移植の拒絶反応を防ぐ作用の他に、抗がん作用や寿命延長効果が知られています。寿命延長作用については、生後600日のマウス（人間では60歳ほどに相当）にラパマイシンを投与すると、通常に比べてメスは平均で13％、オスは9％長生きしたという動物実験の結果が報告されています。
寿命を延ばす方法として現時点で最も確実なのがカロリー制限です。カロリー制限とは、栄養障害（ビタミンやミネラルやタンパク質の不足）を起こさずに食事からの摂取カロリーを30～40%程度減らす食事を行うことで、カロリー制限には老化を遅延して寿命を延ばし、がんを含めて老化関連疾患の発症を抑制する効果が認められています。
このカロリー制限による老化過程の遅延と寿命延長とがん抑制に最も重要な因子がmTORです。
ラパマイシン自体に抗がん作用が報告されていますが、ラパマイシンの構造を改変した物質（ラパマイシン誘導体）が抗がん剤として開発されて、すでに幾つかの薬が臨床で使用されています。
このようなラパマイシンの多彩な薬効は、細胞の増殖やエネルギー産生に重要な役割を担っている細胞内蛋白質に作用することによって発揮されますが、このラパマイシンがターゲットにする蛋白質がmTORという蛋白質なのです。
【哺乳類ラパマイシン標的蛋白質（mTOR）の働きを阻害するとがん細胞は死滅する】
mTORはラパマイシンの標的分子として同定されたセリン・スレオニンキナーゼ（タンパク質のセリンやスレオニンをリン酸化する酵素）で、細胞の分裂や生存などの調節に中心的な役割を果たすと考えられています。
初め、酵母におけるラパマイシンの標的タンパク質が見出されてTOR（target of rapamycin）と命名され、後に哺乳類のホモログ（相同体）が見出されてmTOR（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質）と命名されました。
mTORにはmTOR複合体1（(mammalian target of rapamycin complex 1：mTORC1)とmTOR複合体２（mammalian target of rapamycin complex ２：mTOR2）の２種類があります。mTORに幾つかの他のタンパク質が結合して複合体を形成しますが、結合しているタンパク質の違いで２種類の複合体ができ、異なる機能を担っています。（下図）
図：mTOR（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質）は２種類の複合体（mTORC1とmTORC2）として存在する。mTORC1とmTORC2はそれぞれ異なる蛋白質と複合体を形成し、それぞれ異なる機能をもつ。ここに記載されているエフェクタータンパク質は一部であり、もっと多くのタンパク質が関与している。まだ十分に解明されていない部分も多い。 例えば、mTORC1はタンパク質翻訳を抑制する4E-BPをリン酸化してその機能を抑制する。また、リボソームの生合成を促進するS6Kをリン酸化して活性化する。これらの作用によってmTORC1は蛋白質合成を促進する。その他、多くの標的タンパク質をリン酸化することによって細胞内のタンパク質合成を促進することによって細胞の増殖や物質代謝を制御する。また、細胞内小器官の消化・再利用に重要なオートファジーを抑制する作用や、低酸素誘導因子-1（HIF-1）を活性化して解糖系を亢進する作用、脂質合成を亢進する作用などもある。 このように、mTORC1は栄養素の供給状況や増殖刺激や細胞内のエネルギーの状況などに対するセンサーとして作用し、細胞内の物質代謝やエネルギー産生を調節する中心的な役割を担っている。一方、mTORC2は細胞骨格やシグナル伝達の制御などに関与している。mTORC2はS6K1とAKTの活性化を介して、細胞の寿命を延長するFOXO3aを抑制する作用がある。ラパマイシンはFKBP12と結合し、mTORとraptorの相互作用を阻害することによってmTORC1の活性を阻害する。
mTORC1は成長因子や、糖やアミノ酸などを含む栄養素のセンサーとして機能し、mTORC2は細胞骨格やシグナル伝達の制御をしています。インスリンやインスリン様成長因子やロイシンによって活性化されるのはmTORC1の方です。ラパマイシンで阻害されるのもmTORC1の方です。
mTORC1は、糖やアミノ酸などの栄養素の状況、エネルギー状態、成長因子（増殖因子）などによる情報を統合し、エネルギー産生や細胞分裂や生存などを調節しています。
細胞の増殖というのは、栄養とエネルギーが利用できる状態にあるときに、新たな細胞構成成分（タンパク質、核酸、脂質など）を合成して、細胞の数を増やす生化学的プロセスのことです。したがって、増殖するためには、細胞を新たに作る材料（栄養素）とエネルギー（糖質や脂質を分解して得られるATP）が必要です。増殖因子や成長因子やホルモンなどによって細胞増殖の指令（シグナル）が来たときに、栄養素とエネルギーの供給が十分にあることを判断し、タンパク質や脂質の合成を促進して細胞増殖を実行するスイッチを入れるのがmTORC1です。
栄養摂取やインスリン、成長ホルモン、GF-1、サイトカインなどの増殖刺激が細胞に作用すると、それらの受容体などを介してPI3キナーゼ（Phosphoinositide 3-kinase:PI3K）というリン酸化酵素が活性化され、これがAkt（別名：Protein Kinase B）というセリン・スレオニンリン酸化酵素をリン酸化して活性化します。活性化したAktは、細胞内のシグナル伝達に関与する様々な蛋白質の活性を調節することによって細胞の増殖や生存（死）の調節を行います。このAktのターゲットの一つがmTORC1というわけです。
Aktによってリン酸化（活性化）されたmTORC1は細胞分裂や細胞死や血管新生やエネルギー産生などに作用してがん細胞の増殖を促進します（下図）。
図:栄養摂取やインスリン、インスリン様成長因子-1（IGF-1）、サイトカインなどの増殖刺激が細胞に作用すると、PI3Kが活性化され、その下流に位置するAktの活性化、mTORC1の活性化と増殖シグナルが伝達される。mTORC1は栄養素の取込みやエネルギー産生、細胞分裂・増殖、細胞生存、抗がん剤抵抗性、血管新生を亢進し、オートファジー（自食作用）を抑制するので、mTORC1の活性化はがん細胞の発生や増殖や転移を促進する方向で働く。ラパマイシンはmTORC1の活性を直接阻害することによって抗がん作用を発揮する。
この経路をPI3K/Akt/mTORC1経路と言い、がん細胞や肉腫細胞の増殖を促進するメカニズムとして極めて重要であることが知られています。すなわち、PI3K/Akt/mTORC1経路の阻害はがん細胞や肉腫細胞の増殖を抑制し、細胞死（アポトーシス）を誘導することができるため、がん治療のターゲットとして注目されています。
PI3K/Akt/mTORC1経路の阻害は、抗がん剤や放射線治療の効き目を高める効果や、血管新生を阻害することによってがん細胞の増殖を抑制する効果も報告されています。低酸素誘導因子-1（HIF-1）はmTORC1によって活性化されるため、ラパマイシンはHIF-1の活性を阻害することによってがん細胞の代謝異常（解糖系亢進）を正常化する作用があります。
mTOR阻害剤は免疫抑制という欠点を持ちますが、がん細胞や肉腫細胞の多くにおいてmTORが活性化されているため、抗がん剤として有効性が高く、すでに幾つかのmTOR阻害剤が開発され、抗がん剤として使用されています。（免疫に関しては単純な免疫抑制ではなく、記憶キラーT細胞の数を増やすなど抗腫瘍免疫にはプラスに働く面も報告されています。）
【がん細胞では細胞内シグナル伝達系に異常が多発している】
mTORC1の活性の制御には、多数の抑制因子（AMPKやTSC1/TSC2など）や促進因子（インスリン、インスリン様成長因子-1、Akt、アミノ酸など）が関わっています。
これらの制御系や細胞内のシグナル伝達系が正常に働いていれば、メトホルミンでAMPKを活性化すればmTORC1（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質複合体１）は抑制できます。
糖質摂取の制限やケトン食によってインスリン／インスリン様成長因子-1のシグナル伝達系を抑制してもmTORC1の抑制に効果があります。
しかし、がん細胞の場合は、このようなシグナル伝達系の上流で作用する薬を使っても必ずしもうまくいきません。それは、このシグナル伝達系の至るところで異常が起きているからです。
メトホルミンでAMPKを活性化しても、AMPKとmTORC1との間に存在するタンパク質（TSC1/TSC2やRheb）が異常を起こしていればmTORC1は抑制できません。インスリンの分泌を減らしても、PI3KやAktが遺伝子異常で恒常的に活性化しておればmTORC1の抑制はできません。
実際に、がん細胞ではAkt遺伝子の増幅（数が増えていること）や、PI3KやAktやmTORＣ1の活性を抑制するがん抑制遺伝子（PTENやTSC1/TSC2など）の遺伝子変異など、PI3K/Akt/mTORC1/HIF-1シグナル伝達系の至るところで異常が起こっていることが明らかになっています。
グルコースの取込みや解糖系の阻害は、エネルギー産生と物質合成を直接的に阻害するので、PI3K/Akt/mTOR/HIF-1シグナル伝達系の異常があっても効果は期待できますが、抗腫瘍効果は減弱します。
そこで遺伝子異常が高度に生じている進行がんの治療の場合は、mTORC1を直接阻害する薬が必要になります。メトホルミンやケトン食や解糖系の阻害（2-デオキシグルコースなど）でがん細胞の増殖が十分に抑制できない場合は、mTORC1に直接的に作用する薬（ラパマイシンやその誘導体）の併用が有効と言えます（図）。（メトホルミンはAMPKの活性化を介する機序以外に、mTORC1を直接阻害するという報告もある）
図:栄養摂取やインスリン、成長ホルモン、インスリン様成長因子-1（IGF-1）などの増殖刺激が細胞に作用すると、それらの受容体などを介してPI３キナーゼ（Phosphoinositide 3-kinase:PI3K）というリン酸化酵素が活性化され、これがAktというセリン・スレオニンリン酸化酵素をリン酸化して活性化する。活性化したAktは細胞内のシグナル伝達に関与する様々な蛋白質（mTORC1など）の活性を制御することによって細胞の増殖や生存（死）の調節を行う。正常細胞では、栄養摂取の制限やメトホルミンでmTORC1の阻害ができる。しかし、がん細胞では、PI3K/Akt/mTORC1シグナル伝達系に関与する様々なタンパク質の遺伝子変異などによってAktやmTORC1は恒常的に活性化しており、さらに、AMPKとmTORC1の間のシグナル伝達に関与するTSC1/TSC2やRheb(Ras homolog enriched in brain)に変異があるとメトホルミンでAMPKを活性化してもmTORC1を抑制できない。このような場合はラパマイシンやラパマイシン誘導体によるmTORC1の直接阻害が有効になる。（メトホルミンはAMPKを介してmTORC1活性を抑制するルート以外に、mTORC1を直接阻害する作用があるという報告もある）
【mTOR阻害剤は老化性疾患の発生を遅らせ寿命を延長する】
マウスを使った実験では、mTORの活性を遺伝子改変や阻害剤（ラパマイシンなど）で抑制すると、老化関連疾患の発生が遅くなり、寿命が延びることが報告されています。例えば、遺伝子改変技術によってmTORタンパク質を生存に最低限必要な約25％しか生成できないマウスを作成したところ、寿命が正常マウスに比べて約20%延びることが報告されています。（Cell Rep. 4(5): 913–920.
2013）
また、mTOR阻害剤のラパマイシンがアルツハイマー病などの神経変性疾患を改善することが報告されています。知能機能低下をきたす遺伝性疾患では、mTOR活性が亢進しており、mTOR活性を低下させると知能が良くなることが多くの研究で明らかになっています。がんも老化性疾患の代表と言えます。mTORの阻害剤ががんの発生を予防することは多くの研究で明らかになっています。
mTOR阻害は免疫細胞の働きを弱めるので、免疫力低下から感染症にかかりやすくなるデメリットがあるのですが、がん（悪性腫瘍）やアルツハイマー病や認知機能低下や心臓疾患や腎臓疾患などの老化性疾患に対して老化を抑制する方向で作用することが明らかになっています。
免疫系に対する作用の関しては、臓器移植の拒絶反応に使用されるように、一般的にはTリンパ球の働きを抑制するのですが、記憶CD8+T細胞を増やして抗腫瘍免疫にプラスに働く作用もあります。
mTORC1は膵臓のランゲルハンス島のβ細胞の量を増やし、インスリン分泌を促進する作用があるので、mTORC1の阻害はインスリンの分泌を減少させて２型糖尿病の発症を促進する可能性が指摘されています。しかし、糖尿病の合併症の微小血管病変（糖尿病性の網膜症や腎症や神経症）や大動脈の動脈硬化に対しては、mTORC1は低酸素誘導因子-1を活性化し血管内皮増殖因子（VEGF）を増やして血管新生を促進するので、これらの血管病変を悪化させます。したがって、糖尿病の合併症の抑制にラパマイシンが有効という報告はあります。
老化が関連する様々な疾患のうち、認知機能低下、アルツハイマー病、悪性腫瘍、腎臓疾患、心臓疾患、自己免疫疾患など多くの疾患に対してラパマイシンなどのmTORC1阻害剤は改善する方向で作用しますが、免疫機能低下と２型糖尿病に関しては、改善と悪化の両方の作用を示すようです。
図：老化性疾患に対するmTORC1の影響。 老化は様々な疾患の発症と進展の原因になるが、それらはmTORC1シグナル伝達系の影響を受けている。赤の矢印で示した疾患はラパマイシンで改善される。一方、青の矢印で示した疾患に関してはラパマイシンは促進と抑制の両方の作用を示す。（出典：Nature. 493(7432): 338-345, 2013）
生まれてから生殖年齢に達するまで、生き物は成長します。この成長過程において、成長ホルモンやインスリンやインスリン様成長因子や、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達系や性ホルモンや、その他様々な成長因子などが重要な役割を果たしますが、特にmTORが細胞の増殖や成長の中心的役割を果たしています。
成長が終了したあとは、成長に関わってきた多くの因子が老化を促進し、がんの発生を促進する方向で作用します。つまり、老化は成長の延長であり、過剰機能と言えます（図）。
図: mTOR（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質）は成長ホルモン（GH）やインスリン様成長因子-1（IGF-1）やインスリンや様々な成長因子や過剰な栄養によって活性化され、細胞の増殖や体の成長に中心的な役割を担っている。成長が終了したあともmTORの働きが過剰に続くと、細胞や組織の老化が促進される。成長は「プログラムされた正常機能」であり、老化は「成長の延長（過剰機能）」であり、成長終了後はmTORC1の活性は老化と発がんを促進する方向に作用する。mTORを活性化して屈強な体を作るときは、寿命を犠牲にし、発がんリスクを高める可能性がある。
mTORは成長を促進しますが、老化も促進します。したがって、成長が終了した段階でmTORを低下させるようにスイッチを切り替えるとその個体の寿命を延ばすことができます。
「老化は成長の延長」という生物の根本的な仕組みを利用すれば、自然の摂理に逆らって寿命を延ばすことができます。つまり、mTOR自体あるいはmTORの活性化に関わる要因を減らせば、老化性疾患の予防と寿命の延長を達成できます。
成長が終了し生殖年齢に達したあとはmTORの活性を高めるようなことはがんの発生を促進し、寿命を短くすることになります。 つまり、体重や筋肉を増やすようなスポーツは老化や発がんを促進する可能性が高いといえるかもしれません。
牛乳タンパク質や糖質の多い食事も、mTORの活性を高めて老化を発がんを促進する可能性があります。
アンチエイジング（抗加齢）の治療では、年齢とともに低下した成長ホルモンや性ホルモンやインスリン様成長因子-1（IGF-1）を補って若返りをはかる方法が行われていますが、確かに短期的には体は若返りますが、長期的な寿命とがん発生リスクの上昇ということを犠牲にしている可能性があります。
mTORC1阻害剤の新薬を保険適用外で使用すると薬代は１ヶ月数十万円になるので使用するのは困難です。
ラパマイシンは薬としての特許は切れているようでジェネリックもあります。それ以外にも、安く入手する方法があり、１日5mgの服用で１日分が500円程度で使用する方法もあります（１ヶ月分が15000円）。
進行がんの代替医療として、他に方法が無いときは、ラパマイシンやAMPK活性化作用のあるメトホルミンやがん細胞の解糖系を阻害する2-デオキシグルコースなど、「寿命を延ばすがん治療法」だけでがん細胞の増殖を抑制できる可能性はあります。
（ブログの字数制限をオーバーするので、残りのラパマイシンの抗がん作用に関しては次回）
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