396)ビタミンA(レチノール)はがん幹細胞の増殖を促進する?

図:ビタミンA(レチノール)はTransthyrenin(TTR)とレチノール結合タンパク(Retinol Binding Protein: RBP)と結合して血中に存在し、細胞膜のSTRA6(Stimulated by Retinoic Acid 6)という受容体を介して細胞内に入る。細胞内では細胞内レチノール結合タンパク(Cellular Retinol Binding Protein: CRBP)に結合し、レチノール脱水素酵素によってレチナール(レチナールアルデヒド)に変換され、さらにレチナールアルデヒド脱水素酵素によってオール・トランス・レチノイン酸(ATRA)に変換される。ATRAはイソメラーゼで9-シス・レチノイン酸(9-cis RA)に変換される。ATRAはレチノイン酸受容体(RAR)に結合し、9-cis RAはレチノイドX受容体(RXR)に結合して標的遺伝子のレチノイン酸応答配列に結合して遺伝子転写を促進する。その結果、がん幹細胞の分化誘導、アポトーシスの誘導、細胞増殖抑制などの抗腫瘍効果を発揮する。一方、ビタミンAにはレチノイン酸を介さない直接作用もあり、その一つがインスリン様成長因子-1(IGF-1)受容体を刺激してインスリン基質-1(IRS-1)を介してPI3K/Akt/mTORC1シグナル伝達系を活性化し、その結果、タンパク質合成促進、細胞増殖促進、がん幹細胞の自己複製能の維持という作用が現れる。がん幹細胞において、レチノイン酸(ATRAと9-cis RA)が合成されてレチノイン酸標的遺伝子の発現が亢進するとがん幹細胞としての自己複製能や増殖能は維持できず、最終分化を誘導されると死滅する。そのため、がん幹細胞では、ビタミンAを取り込むSTRA6や細胞内でレチノールをレチノイン酸に変換するために必要な酵素や細胞内レチノール結合タンパク(CRBP)が欠損している。ビタミンAや体内でビタミンAになるベータカロテンを多く摂取するとがん幹細胞の増殖を促進する可能性が指摘されている。

396)ビタミンA(レチノール)はがん幹細胞の増殖を促進する?

【ベータカロテンとレチノールとレチノイン酸の関係】
まず、ビタミンAの代謝と作用について簡単に説明します。
ビタミンAは別名をレチノール(retinol)と言い、脊椎動物の発生過程、細胞分化、生殖、視覚、免疫系の調節などに重要な働きを行っているビタミンです。
レチノールは細胞内で代謝されてレチノイン酸に変換され、レチノイン酸が細胞核内の受容体に結合することによって遺伝子発現を誘導して様々な作用を発揮します。レチノイン酸によって細胞分化や増殖に関連する500以上の遺伝子が誘導されると言われています。
レチノイン酸に変換されて遺伝子発現を介して作用を発揮する以外に、レチノイン酸に依存しないビタミンA(レチノール)による直接作用もあります(後述)。
ベータカロテンは体内でビタミンAに変換されます。ベータカロテンやビタミンA(レチノール)は食品から摂取され、レチノールは肝臓で貯蔵されて必要に応じて血中に放出され、血清濃度は1~2μMの範囲で維持されています。
細胞内に取り込まれたレチノールはまずレチノール脱水素酵素によってレチナールアルデヒド(レチナール)に変換され、さらにレチナールアルデヒド脱水素酵素によってオール・トランス・レチノイン酸(All-Trans Retinoic Acid:ATRA)になり、イソメラーゼで9-シス・レチノイン酸(9-cis RA)になります。ATRAと9-cis RAが遺伝子発現に関与します。(下図)

図:ベータカロテンとビタミンA(レチノール)は食品から摂取される。レチノールはレチノール脱水素酵素によってレチナールに変換され、さらにレチナールアルデヒド脱水素酵素によってオール・トランス・レチノイン酸(All-Trans Retinoic Acid: ATRA)になり、さらに9-シス・レチノイン酸(9-cis RA)になる。ATRAはレチノイン酸受容体(RAR)に結合し、9-cis RAはレチノイドX受容体(RXR)に結合し、レチノイン酸応答配列に結合して標的遺伝子の発現を誘導する。レチノイドによって誘導される遺伝子は細胞分化やアポトーシスの誘導や、細胞増殖を抑制する働きに関与するので、がん細胞の増殖を抑制する方向で働く。
 
【レチノイドは細胞分化を誘導する】


レチノイド(retinoid)はビタミンA(レチノール)およびその誘導体や類縁化合物の総称で、生体内では活性型であるAll-trans retinoic acid (ATRA:オール・トランス・レチノイン酸)として細胞核内の受容体に結合して、その生理作用を発揮します。


レチノイン酸の核内受容体には、レチノイン酸受容体(retinoic acid receptor: RAR)レチノイドX受容体(retinoid X receptor: RXR)があり、それぞれα、β、γのサブタイプが存在します。
これらの受容体はリガンドの結合刺激によりホモ二量体(RAR-RARやRXR-RXR)を形成しますが、RXRはRXRとのホモ二量体だけでなく、RARやPPARやビタミンD受容体(VDR)などの核内受容体とのヘテロ二量体(RAR-RXR、PPAR-RXR、VDR-RXRなど)も形成します。(「ホモ」は「同じ」、「ヘテロ」は「異なる」という意味で、同じ受容体が2つ並ぶのがホモ二量体で、異なる2種類の受容体が並ぶのがヘテロ二量体)

そして、これらの二量体は標的遺伝子のプロモーター領域に存在するレチノイン酸応答配列(retinoic acid response element: RARE)やレチノイドX応答配列(retinoid X response element: RXRE)、ペルオキシソーム増殖因子応答配列ビタミンD応答配列などに結合することによって、様々な標的遺伝子の発現を調節しています。  

異性体の関係にあるAll-trans-RA (ATRA) と 9-cis-RA (9C-RA)は2つともRARのリガンドになりますが、RXRのリガンドとなるのは9C-RAのみです。(異性体とは分子式は同じで、原子の結合状態や立体配置が違うために異なる性質を示す化合物)

レチノイン酸受容体(RAR)とレチノイドX受容体(RXR)には、それぞれのリガンドが入り込んで結合するポケット状の構造があるのですが、RARのリガンド結合ポケットにはATRAと9C-RAの両方のレチノイドが納められますが、RXRのリガンド結合ポケットには9C-RAしか納められなくて、ATRAははみ出すからRXRのリガンドとはなれないからです。

レチノイドは炭化水素鎖を基本骨格としており、炭素が水素で飽和している場合はまっすぐな構造をしますが、水素で飽和していない二重結合(CH=CH)の部分で構造が変わります。
すなわち、炭素間に二重結合がある所で曲がる時に、「シス型」と「トランス型」という2種類の構造を取ります。「シス(cis)は「同じ側」「近い方」、トランス(trans)は「反対側」「遠い方」というような意味の接頭辞です。つまり、二重結合の所でシス型は水素が同じ側に並び、トランス型は反対側に並びます。シス型の2重結合のところで炭化水素の鎖は曲がります。(下図)

All-trans-RAは全ての不飽和炭化水素鎖がトランス型になっているレチノイン酸で、9-cis-RAというのは9番目の炭素のところでシス型の構造になっているレチノイン酸という意味です。
この構造の違いによって分子式(C20H28O2)は同じでも立体的な大きさに違いが生じるので、RARとRXRの2つの受容体のリガンド結合部位への親和性が異なるということです。

レチノイドによって発現が調節される遺伝子は、細胞の分化や増殖や死(アポトーシス)の制御に重要な働きを担っているため、その機能異常は細胞のがん化に関連し、ある種のがんに対してレチノイドが効く場合があります。
例えば、レチノイン酸の二重結合がすべてトランス型になったall-trans retinoic acid(ATRA)は急性前骨髄球性白血病の特効薬になっています。急性前骨髄球性白血病は白血球に分化する途中の骨髄細胞が腫瘍化した白血病で、オールトランスレチノイン酸によって途中で止まった分化を誘導することによって増殖能を失わせ、死滅させることができるのです。
また、RXRαのアゴニストとして合成された非環式レチノイドが肝臓がんの再発を予防する効果が報告されています。このように、幾つかのがんにはレチノイドは増殖抑制や分化誘導やアポトーシス誘導などの抗がん作用を示します。
難治性にきびの治療に用いられている13-cisレチノイン酸(イソトレチノイン)は、体内でAll-trans レチノイン酸に変換されて効果を発揮します(下図)。All-trans レチノイン酸は9-cis レチノイン酸に変換します。これらのレチノイドは単独では抗腫瘍効果は弱いのですが、他の治療との組合せで抗腫瘍効果が高まることが報告されています。

図:ビタミンAの体内における活性本体であるAll-trans retinoic acid(レチノイン酸)はレチノイン酸受容体(retinoic acid receptor: RAR)に結合するとホモ二量体を形成し、標的遺伝子のプロモーター領域にあるレチノイン酸応答配列(RARE)に結合して遺伝子転写のスイッチをオンにする。レチノイン酸の異性体である9-cis retinoic acidはレチノイン酸受容体(RAR)の他にレチノイドX受容体(RXR)にも結合して、ホモ二量体やヘテロ二量体を形成して細胞核内の受容体に結合して標的遺伝子の転写を誘導して生理機能を発揮する。13-cis retinoic acid(イソトレチノイン)はプロドラッグであり、細胞内でAll-trans RAに変換されて、同様の遺伝子発現の調節を行う。
 
【ベータカロテンががんを促進する】
がん予防効果を持つサプリメントや医薬品を使って積極的にがんの発生を予防する方法を「化学予防(Chemoprevention)」と言います。化学予防剤の候補として最も研究されているのがレチノイドです。
実際に、活性型のオール・トランス・レチノイン酸(ATRA)や体内でATRAになる13-cisレチノイン酸(イソトレチノイン)など標的遺伝子の転写活性を促進するレチノイドに関しては、がん予防効果や抗腫瘍活性が多くの研究で示されています。
しかし、ベータカロテンやビタミンA(レチノール)に関しては、がん細胞の増殖を促進する可能性も指摘されており、がん細胞に対するレチノイドの作用は複雑です
がんの化学予防の研究は1970年代から盛んに行われていますが、この約40年間におけるがん化学予防の研究領域で最もショッキングな事件は「ベータカロテンが肺がんの死亡を増やす」という結果かもしれません。
 「ニンジンなどの含まれるベータカロテンの摂取が少ないとがんが多い」という疫学研究からベータカロテンのがん予防効果を検討する臨床試験が行われました。
しかし、予想に反してベータカロテンの摂取が喫煙者で肺がんの発生が増えるという事実が明らかになりました。ベータカロテンが喫煙者に肺がんの発生を促進するというのがはっきりしたのは1996年です。米国国立がん研究所は1996年初頭に「ベータカロテンの栄養補助剤は、がん予防効果がないだけでなく、肺がんのリスクを高めるおそれがある」と発表しています。
その当時、がん予防の研究者は全て、「ベータカロテンはがんを予防する魔法のサプリメント」だという考えに誰一人疑う人はいなかったからです。それが、がんを促進する作用があるという結果に驚いたわけです。

肺がんだけでなく、ベータカロテンが前立腺がんの悪性度を高めるという報告もあります。
なぜ、ベータカロテンががんを促進するのかは十分には解明されていません。一つの考えとして「脂溶性の抗酸化剤は酸化剤として体内に残るため」だというメカニズムが提唱されています。
抗酸化剤は、フリーラジカルを消去したあと、それ自身が酸化剤になるので、状況によっては酸化ストレスを高める可能性があります。ビタミンCのような水溶性ビタミンの場合は、酸化されたのち尿中にすぐに排泄されるので問題ないのですが、βカロテンやビタミンEは脂溶性のため、細胞膜などに蓄積して酸化ストレスを高める可能性があるためです。ビタミンEの場合も、サプリメントで摂取すると寿命が短くなるというネガティブな研究結果が得られています。
 
【レチノールががん幹細胞の増殖を促進する】
ビタミンA(レチノール)もベータカロテンも、細胞内でレチノイン酸(ATRAや9-cis RA)になれば、がん細胞の分化誘導やアポトーシス誘導や細胞増殖抑制の効果がでます。しかし、がん細胞ではレチノールをATRAに変換する酵素の活性低下や、細胞内でレチノールの代謝に必要な細胞内レチノール結合タンパク質(cellular retinol binding protein)の欠損などによって細胞内でレチノイン酸が合成できないという報告もあります。
また、がん幹細胞や杯性幹細胞を含めて、幹細胞にはレチノール結合タンパク質や細胞内でレチノールをレチノイン酸(ATRA)に代謝する酵素系が欠損しているという報告があります。以下のような論文があります。
 
Amplification of tumor inducing putative cancer stem cells (CSCs) by vitamin A/retinol from mammary tumors.(ビタミンA/レチノールは乳腺腫瘍のがん幹細胞の増殖を促進する)Biochem Biophys Res Commun. 436(4):625-31.2013年
 
【要旨】
固形がんはがん幹細胞が少数存在し、このがん幹細胞が再発や転移を引き起こしている。しかしながら、がん幹細胞の存在については異論も多く、論争の的になっている。この研究では、乳腺組織からがん幹細胞と考えられる細胞の存在と、このがん幹細胞がビタミンA/レチノール・シグナルによって増殖を促進できることを明らかにした。
このがん幹細胞と考えられる細胞は乳腺の幹細胞に特異的なマーカーであるCD29(hi)/CD49f(hi)/CD24(hi)を発現し、放射線照射や抗がん剤に抵抗性を示し、免疫不全マウス(NOD/SCIDマウス)に移植すると高度に転移性の腫瘍を形成した。
この細胞は、樹立された細胞株のように無制限の自己複製能を示した。さらに、この細胞はレチノールをレチノイン酸に変換する酵素群を発現していなかった。
ビタミンA/レチノールは乳がん細胞株に含まれるがん幹細胞の増殖を促進して増やし、免疫不全マウスに移植すると高度に浸潤性の高い腫瘍を形成した。
この研究結果は、固形がん組織からビタミンA/レチノールを使ってがん幹細胞を選択的に増やして高度に純化でき、この細胞を用いれば、患者ごとの個別的な治療法を行う手段を提供できることを示唆している。
このようにして純化したがん幹細胞は、がん幹細胞の基礎的な細胞生物学的研究に役立ち、腫瘍の転移や治療抵抗性のメカニズムなど治療に必要な研究にも役立つ。
 
つまり、ビタミンA(レチノール)はがん幹細胞を選択的に増やす作用があるという研究結果です。
細胞内でレチノールをオール・トランス・レチノイン酸(ATRA)や9-シス・レチノイン酸(9-cis RA)に変換できれば、ATRAや9-cis RAの遺伝子転写活性によって、細胞分化が誘導されて幹細胞は成熟細胞に変化します。
幹細胞の自己複製能を維持するためには、ATRAや9-cis RAができては困るので、幹細胞にはレチノールをATRAや9-cis RAに変換する酵素が欠損しているというメカニズムです。
さらに、レチノール自体がインスリン様成長因子-1受容体(IGF-1R)に作用してPI3K/Akt/mTORC1シグナル伝達系を活性化して幹細胞の自己複製を促進するという報告があります。
 
A novel signaling by vitamin A/retinol promotes self renewal of mouse embryonic stem cells by activating PI3K/Akt signaling pathway via insulin-like growth factor-1 receptor.(ビタミンA/レチノールによる新規のシグナルはインスリン様成長因子-1受容体を介するPI3K/Aktシグナル伝達系を活性化することによってマウスの胚性幹細胞の自己複製を促進する) Stem Cells. 28(1):57-63.2010年
 
自己複製(self-renewal)とは、幹細胞が細胞分裂により1つ、もしくは2つの母幹細胞と同じ能力をもった娘幹細胞を生み出すことで、幹細胞は長期の自己複製能を持ちます。
多能性胚性幹細胞は全ての種類の細胞の元になる幹細胞で、その多能性の維持には様々なシグナル伝達系の因子が関与しています。
様々な増殖因子やサイトカインで活性化されるPI3K(Phosphoinositde 3-kinase)シグナル伝達系は胚性幹細胞の生存や増殖に重要な役割を果たしています。
この論文では、レチノールがインスリン様成長因子−1受容体(IGF-1R)に結合し、インスリン受容体基質-1(IRS-1)を活性化し、PI3K/Akt/mTORC1シグナル伝達系を活性化し、胚性幹細胞の維持と増殖を亢進することを報告しています。つまり、ビタミンAは胚性幹細胞の増殖因子として作用するというメカニズムです。
この論文でも、前の論文と同じように、胚性幹細胞はレチノールをレチノイン酸に変換する酵素を欠如しており、レチノールを細胞内に輸送する細胞膜の受容体も欠損しており、レチノイン酸の遺伝子発現誘導の機序は胚性幹細胞では働かないということが示されています。
レチノイン酸による遺伝子発現誘導の機序が作用すると胚性幹細胞は分化誘導されて幹細胞の自己複製能を失います。したがって、細胞内でレチノイン酸が合成されず、レチノールが細胞内にも取り込めないようにしているのです。一方、レチノールがIGF-1受容体に作用してPI3K/Akt/mTORC1シグナル伝達系を活性化して、幹細胞としての自己複製能と増殖能を維持する方向で働いています。(トップの図)
 
ビタミンA(レチノール)は胎児の発生や成長の過程で重要な働きを担っており、その一つが組織幹細胞の自己複製能を維持し増殖を促進する作用です。したがって、がん組織ができたときには、がん幹細胞の増殖を促進する可能性があると考えられます。つまり、がん治療中や治療後にベータカロテンやビタミンAの形でのレチノイドの摂取はがん幹細胞の増殖を促進する可能性があります
がん幹細胞の増殖を抑制する目的では、活性型のオールトランス・レチノイン酸か体内でATRAに変換される13-cis レチノン酸(イソトレチノン)の使用が有効ということになります。
ビタミンDとレチノイドは相乗的に抗腫瘍効果を示します395話参照)。この場合、ビタミンDは活性型でないビタミンD3、レチノイドはビタミンA(レチノール)でなくレチノイドの標的遺伝子の転写活性を亢進できるATRAか13-cis RA(イソトレチノイン)が適するように思います。
また、がんの代替医療では、ベータカロテンの大量摂取を目的としたニンジンジュースの大量飲用が広く行われていますが、最近のがん幹細胞の研究やビタミンA(レチノール)の代謝の研究は、ベータカロテンの大量摂取は「がん幹細胞の増殖を促進する」という可能性を指摘していることを知っておく必要があります。 
 
参考文献:
Vitamin A/Retinol and Maintenance of Pluripotency of Stem Cells.(ビタミンA/レチノールと幹細胞の多能性の維持)Nutrients 6(3): 1209-1222, 2014年
 
 
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