434) β-カリオフィレンのカンナビノイド受容体CB2活性化作用

図：カンナビノイド受容体タイプ２（CB2）はGタンパク質共役型受容体（７回膜貫通型受容体）で、リガンドが結合すると三量体のGタンパク質の活性化を介して、特有のシグナル伝達経路によって抗炎症作用や鎮痛作用や抗がん作用などの作用を示す。黒こしょうなどの香辛料や大麻草の精油に多く含まれるβ-カリオフィレンというセスキテルペンはCB2の選択的アゴニストであることが報告されている。

434) β-カリオフィレンのカンナビノイド受容体CB2活性化作用 

【医薬品の半数くらいがGタンパク質共役受容体をターゲットにしている】
2012年のノーベル医学・生理学賞はiPS細胞を発見した山中伸弥教授らが受賞しましたが、同じ年のノーベル化学賞は「Gタンパク質共役型受容体」の研究でデューク大学のロバート・レフコビッツ（Robert J. Lefkowitz）教授とスタンフォード大学のブライアン・コビルカ（Brian K. Kobilka）教授の２人でした。
Gタンパク質共役型受容体（G protein coupled receptor : GPCR）は細胞膜を7回貫通する特徴的な構造から7回膜貫通型受容体とも呼ばれている細胞膜の受容体で、光・匂い・味などの外来の刺激や、神経伝達物質・ホルモン・イオンなどの内因性の刺激を感知し、細胞内に伝達するはたらきをしています。
GPCRに分類される細胞膜受容体を作る遺伝子は1000種類以上が見つかっており、細胞膜受容体の最大のグループを形成しています。
GPCRは細胞機能に重要な役割を果たしているので、GPCRを介するシグナル伝達系に関する研究では以前にもノーベル賞（医学・生理学賞）が与えられています。
例えば、Gタンパク質を介するセカンドメッセンジャーのcAMPの発見（1971年）、Gタンパク質およびそれらの細胞内情報伝達における役割の発見（1994年）、GPCRアゴニストであるドーパミンの発見や神経系における情報伝達に関する研究（2000年）、GPCRの1つである嗅覚受容体の発見とその機能の解析（2004年）などがあります。
また、GPCRをターゲットにした医薬品の開発で、ジェームス・ワイト・ブラック（Sir James Whyte Black）が1988年にノーベル医学・生理学賞を受賞しています。ブラックは、アドレナリンβ受容体の遮断薬のプロプラノロールやヒスタミンH2受容体遮断薬のシメチジンの開発など、標的分子を特定しそれに選択的な低分子阻害薬を開発するという現代の創薬の基礎を築きました。アドレナリンβ受容体もヒスタミンH2受容体もGPCRです。
GPCRにはアドレナリン受容体やヒスタミン受容体以外にも、ドーパミン受容体、嗅覚受容体、アデノシン受容体、セロトニン受容体、オピオイド受容体、カンナビノイド受容体など多数あります。
これらの受容体は体の機能の調節に重要な働きを行っているので、これらの受容体をターゲットにした物質は医薬品となります。
実際、GPCRは多数の種類があって多様な生理機能に関与しているので、既存の医薬品の半数くらいが、何らかの形でGPCRの機能に影響を及ぼすことによって薬理作用を示すと考えられています。つまりGPCRは医薬品開発のターゲット分子として極めて（おそらく最も）重要であると考えられています。

【Gタンパク質共役型受容体はGタンパク質を介して外部の情報を細胞内に伝える】
受容体（Receptor）は脂質二重層の細胞膜を貫通するように存在し、細胞外の刺激や情報を細胞膜で囲まれた細胞内部に伝える役割を担っています。
受容体の細胞外側には、特定のシグナル分子（ホルモンや増殖因子や医薬品など）が結合できる「鍵穴」のような構造が存在し、その鍵穴にシグナル分子が結合すると、それが引き金になって様々な化学反応を細胞内で引き起こす働きを持っています。
この連鎖的な反応を通じて情報が細胞内に伝達され、最終的に特定の機能をもったタンパク質の遺伝子発現を促進したりして、細胞の生理機能の変化を引き起こします。このような一連の経路をシグナル伝達経路と呼びます。

図：細胞は脂質二重層から成る細胞膜によって細胞外と細胞内が分けられている。細胞膜を貫通するように存在する受容体に特有に結合するシグナル分子（リガンド）が結合する（①）と、その受容体は活性化し（②）、連鎖的な化学反応を引き起こす（③）。このようなシグナル伝達によって細胞外の情報が細胞内に伝達され、最終的に特定の機能を持った遺伝子の発現や酵素の活性化などによって、細胞機能に変化が生じる。

細胞膜受容体には多くの種類が知られていますが、そのうちもっとも大きなグループを構成しているのがGタンパク質共役型受容体（G protein coupled receptor : 略してGPCR）です。
α-ヘリックスというらせん構造で親油性の部分が、細胞膜（脂質二重層）を内外に行ったり来たりを７回繰り返しているので「7回膜貫通型受容体」という名称で呼ばれることもあります。N末端を細胞外に、C末端を細胞内に突出させています。
GPCRが活性化されると、細胞内のGタンパク質と呼ばれるタンパク質を介してシグナルを細胞内に伝達するために、「Gタンパク質共役型受容体」という名前がつけられています。
Gタンパク質はグアニンヌクレオチド結合タンパク質の略称です。Gタンパク質はα、β、γの３つのサブユニットから構成される複合体（三量体）を形成しています。
Gタンパク質は通常、GDPが結合した状態で存在していますが、この状態のGタンパク質は不活性型であり、作用を現しません。
GPCRにリガンドが結合して活性化されると、GDP（グアノシン二リン酸）が遊離してGTP（グアノシン三リン酸）が結合して活性型となって細胞内のシグナル伝達を引き起こします。
Gタンパク質の活性化は数百種類にも及ぶセカンド・メッセンジャーの産生を制御します。例えば、アデニル酸シクラーゼ（adenylyl cyclase）に作用してATPからセカンド・メッセンジャーのサイクリックAMP（cAMP）への合成を制御します（cAMP経路）。ホスフォリパーゼC（Phospholipase C）に作用して細胞膜脂質のホスファチジル・イノシトール（phosphatidyl inositol）からセカンド・メッセンジャーとして働くジアシルグリセロールやIP3（インシトール三リン酸）の産生を制御します（PLC経路）。
これらの作用は活性化されるGPCRの種類によって活性化される場合と阻害される場合があり、刺激されるGPCRの種類によって多様な作用を示します。（下図）

図：Gタンパク質共役型受容体（G protein coupled receptor : GPCR）は細胞膜を7回貫通する特徴的な構造から7回膜貫通型受容体（seven-transmembrane receptors）とも呼ばれている。細胞膜を貫通する部分をつなぐ細胞外のループ状の部分にシグナル分子が特異的に結合する鍵穴様の領域が存在する。Gタンパク質は細胞膜の細胞内側に存在し、α、β、γの３つのサブユニットから構成される三量体を形成している。αサブユニットはGTP（ グアノシン三リン酸）あるいはGDP（グアノシン二リン酸）のどちらかを結合できる。三量体のGタンパク質はGDPが結合した不活性な状態で細胞膜に存在している。GPCRにリガンドが結合するとGPCRの構造が変化して三量体Gタンパク質のαサブユニットのGDPが外れてGTPが結合する。GTPが結合して活性化状態になったGタンパク質αサブユニットは、受容体（GPCR）やβサブユニットやγサブユニットと解離して、酵素やイオンチャネルなどに作用して、その下流のシグナル伝達経路を活性化する。このようなメカニズムでGPCRは光・匂い・味などの外来の刺激や、神経伝達物質・ホルモン・イオンなどの内因性の刺激を感知し、細胞内に伝達する働きを担っている。 

GPCRは多くの種類の細胞に分布しており、光・匂い・味などの外来刺激や、神経伝達物質・ホルモン・イオンなどの内因性の刺激を感知して細胞内に伝達する役割を担っています。
例えば、光を感じて視覚に関わるロドプシン、におい物質に作用する嗅覚受容体、さまざまな生理現象を司る神経伝達物質（アドレナリン、ヒスタミン、セロトニンなど）の受容体などは全てGPCRの仲間です。
GPCRは酵母や原虫など単細胞の真核細胞でも外界の情報伝達に重要な働きを担っています。多細胞生物では進化の過程でさらに多くの種類のGPCRを持つようになっています。
人間ではGPCR遺伝子は1000種類以上が見つかっており、個々のGPCRは特定のシグナルに特異的に反応して生理機能を引き起こします。
GPCRはそのリガンド（受容体に結合して活性化する分子）に基づいて分類されますが、そのリガンドが特定されていないGPCRも150種類ほど知られています。これらをオーファン受容体（orphan receptor）と言います。(orphanは「孤児」という意味)

【カンナビノイド受容体はGタンパク質共役受容体】
薬用植物の活性成分の研究から、体内の受容体が発見された例が幾つかあります。その代表が、ケシの未熟果に含まれるモルヒネやコデインなどのアヘンアルカロイド（オピオイド）が結合するオピオイド受容体や、大麻草に含まれるカンナビノイド（大麻草に含まれる薬効成分の総称）が結合するカンナビノイド受容体です。
オピオイド受容体もカンナビノイド受容体も、動物が植物成分を薬効として利用するために存在する訳ではありません。もともと生体内で内因性のリガンド（受容体に結合して活性化する成分）があって特異的な受容体との間にシグナル伝達系を作っていたものが、その受容体に結合する成分が植物にたまたま含まれていたというだけです。
恐らく、このような植物成分は、動物や虫や菌に対する毒として存在しているものと考えられます。
動物や虫や菌に有毒な成分を持っている植物は生存や繁栄に有利になるので、このような毒を持った植物の進化は促進されると考えられます。そして、このような植物毒を人間は医療に利用してきました。
オピオイド受容体は、最初はアヘンに含まれるモルヒネなどのアヘンアルカロイドが結合する細胞の受容体として見つかり、その後、このオピオイド受容体に結合する内因性オピオイドとしてベータ・エンドルフィンやエンケファリンなどのいわゆる脳内麻薬（内因性オピオイド）が発見されました。
そして、これらの内因性オピオイドとオピオイド受容体が生体機能の調節に重要な役割を担っていることが明らかになったのです。
大麻草（マリファナ）には400種を超える化合物が含まれていますが、そのうち約80がカンナビノイドと呼ばれる大麻草固有の成分です。カンナビノイドは体の中のカンナビノイド受容体に結合することによって様々な薬効を発揮します。
オピオイド受容体もカンナビノイド受容体もGタンパク質共役型受容体（GPCR）です。
オピオイド受容体やカンナビノイド受容体に作用するシグナル分子（リガンド）は何らかの薬効や毒性を示すことになり、医薬品開発のターゲットとして可能性を持っています。
麻薬も大麻も古くから医薬品として人類が使用してきました。その薬効は最初は経験的に見つかったのですが、近代の研究によって、それらの成分が作用する受容体やシグナル伝達系が存在することが明らかになってきたということです。

【内因性カンナビノイド・システムが体の働きを調節している】
大麻由来のカンナビノイドが結合する受容体が存在することは、体内にカンナビノイド受容体に作用する体内成分が存在することを意味しています。カンナビノイド受容体と反応する体内物質を内因性カンナビノイドと言います。
カンナビノイドが結合する受容体としてCB1とCB2の２種類が見つかっています。CB1もCB2も7回膜貫通型のGタンパク質共役型受容体です
1964年にイスラエルのワイズマン研究所の ラファエル・メコーラム(Raphael Mechoulam) 博士らによって、大麻の精神変容作用の原因成分としてΔ9-テトラヒドロカンナビノール（THC）が分離され、1988年にTHCが直接作用する受容体が発見されカンナビノイド受容体タイプ１（CB1）と命名されました。
CB1は中枢神経系のシナプスに存在し、脳で最も広く分布するGタンパク質共役型受容体ですが、末梢神経系や、さらに筋肉組織や肝臓や脂肪組織など非神経系の組織にも分布しています。
数年後にタイプ２の受容体（CB2）の遺伝子が発見されました。CB2は主に免疫系の細胞に発現しています。
1992年に内因性カンナビノイドのアナンダミド（anandamide）が発見されました。アナンダミドはサンスクリット語の「内なる至福」を意味します。
さらに、２番目の内因性カンナビノイドとして2-アラキドノイルグリセロール(2-arachidonoylglycerol; 2-AG)が発見され、さらにいくつかの内因性アンナビノイドが見つかっています。
内因性のカンナビノイドが同定されると、それらの生合成や分解に関与する酵素や、受容体とリガンドが結合したあとのシグナル伝達経路が解明されました。
つまり、体内には内因性カンナビノイド（アナンダミドや2-アラキドノイルグリセロールなど）と、それらを合成する酵素や分解する酵素、内因性カンナビノイドが結合するカンナビノイド受容体によって内因性カンナビノイド・システムが構成されています。

内因性カンナビノイドのアナンダミドと2-アラキドノイルグリセロールは細胞膜のリン脂質からホスホリパーゼによって生成されるアラキドン酸の代謝産物です。

内因性カンナビノイドは生理的あるいは病的刺激によってオンデマンド（要求に応じて）に細胞膜のリン脂質を分解して合成・分泌されて、カンナビノイド受容体を刺激して生理作用を示します。

内因性カンナビノイドシステムの活性化は、リガンド（内因性カンナビノイド）がCB1やCB2と直接的に作用する他に、内因性カンナビノイドの細胞内取り込みや細胞内での分解の阻害によっても起こります。
CB1とCB2を阻害剤でブロックしても、植物カンナビノイドや合成カンナビノイドや内因性カンナビノイドが作用を及ぼすことが知られており、これは、これらのカンナビノイドがCB1とCB2以外のターゲットが存在することを示唆しています。
つまり、カンナビノイド系は極めて複雑なネットワークやメカニズムで生体機能を制御していると言えます。

【内因性カンナビノイド・システムの異常が様々な疾患を引き起こしている】
カンナビノイド受容体タイプ１（CB1）は中枢神経系において様々な神経伝達調節を行っており、記憶・認知、運動制御、食欲調節、報酬系の制御、鎮痛など多岐にわたる生理作用を担っています。
カンナビノイド受容体タイプ２（CB2）は免疫細胞や白血球に多く発現し、免疫機能や炎症の制御に関与しています。
CB1は中枢神経系に多く発現し、CB2は免疫細胞に多く発現していますが、カンナビノイド受容体（CB1とCB2）は多くの組織の細胞に存在し、多彩な生理機能の調節に関与しています。

カンナビノイド受容体のCB1やCB2に結合する内因性カンナビノイドとしてアナンダミド（Anandamide）や2-アラキドノイルグリセロール(2-arachidonoylglycerol)などが発見されています。

この内因性カンナビノイド・システムが関与している疾患として、多発性硬化症、脊髄損傷、神経性疼痛、がん、動脈硬化、脳卒中、心筋梗塞、高血圧、緑内障、肥満、メタボリック症候群、骨粗鬆症など多数の病気が報告されています。
内因性カンナビノイド・システムは神経細胞の損傷などに対して細胞を保護する作用や回復を促進する作用に関与しています。
つまり、これらの疾患の治療に内因性カンナビノイド・システムの制御（活性化や阻害など）が有効である可能性が示唆されているのです。

現在、カンナビノイド受容体に作用する物質として、生体内で合成される内因性カンナビノイド（アナンダミド、2-アラキドノイルグリセロールなど）、大麻草（Cannabis sative）に含まれる植物性カンナビノイド（テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオールなど）、医薬品の開発目的で合成されている合成カンナビノイドなどがあります。
　

【CB2の活性化は抗炎症作用や鎮痛作用や細胞保護作用や抗がん作用を示す】
カンナビノイド受容体のCB1は中枢神経系に多く発現しており、CB1の活性化は多様な精神作用を示します。
大麻に含まれるカンナビノイドで最も含量の多いテトラヒドロカンナビノール（THC）はCB1とCB2を活性化し、鎮痛や食欲増進や吐き気を軽減する作用や筋肉けいれんを緩和する作用などがあります。しかし、THCを多く摂取すると、不眠やめまいや運動失調や気分の高揚などの副作用が問題になります。
また、肝臓では、CB1が炎症や線維化の増悪に関与しています。（425話参照）
一方、CB2のアゴニスト（受容体に結合して作用を示す作動薬）は、炎症を抑制する抗炎症作用や鎮痛作用があります。
CB1とCB2のアゴニストの混合物である植物カンナビノイドの副作用（有害作用）の多くはCB1のアゴニストによることが明らかになっており、CB1に作用せずCB2に選択的なアゴニストは有用な薬物になることが示唆されています。
CB2の活性化が有効な疾患として、様々な種類の疼痛、がん、神経系の炎症や変性による疾患、免疫異常、咳、炎症性疾患、心血管疾患、肝疾患、腎臓疾患、骨の異常、かゆみ（掻痒）などが報告されています。
選択的CB2受容体アゴニストによる治療効果が期待できる疾患として以下のような多くの疾患が報告されています。（Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2012 Dec 5; 367(1607): 3353–3363.の表１より）

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手術後疼痛（acute or post-operative pain）
慢性炎症性疼痛（persistent inflammatory pain）
神経障害性疼痛（neuropathic pain）
骨転移を含むがん性疼痛（cancer pain including bone cancer pain）
掻痒症（pruritus）
パーキンソン病（Parkinson's disease）
ハンチントン病（Huntington's disease）
筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis）
多発性硬化症（multiple sclerosis）
自己免疫性ぶどう膜炎（autoimmune uveitis）
エイズ脳炎（HIV-1 brain infection）
アルコール性神経障害（alcohol-induced neuroinflammation/neurodegeneration）
不安関連障害（anxiety-related disorders）、
双極障害や人格障害や注意欠陥・多動性障害や物質使用障害における衝動（impulsivity）
コカイン依存（cocaine dependence）
外傷性脳障害（traumatic brain injury
脳卒中（stroke）
動脈硬化症（atherosclerosis）
全身性硬化症（systemic sclerosis）
炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease）
アルコール性肝疾患（alcoholic liver disease）などの慢性肝障害（chronic liver diseases）
糖尿病性腎症（diabetic nephropathy）
骨粗しょう症（osteoporosis）
咳（cough）
がん（乳がん、前立腺がん、皮膚がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肝臓がん、転移性骨腫瘍、悪性リンパ腫、白血病、神経膠腫など）

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以上のように、CB2アゴニストは多くの疾患に対して治療効果を示す可能性が報告されています。

【香辛料や大麻草に含まれる精油成分βカリオフィレンはCB2の選択的アゴニスト】
テルペン類（テルペノイド）とは
植物体内でメバロン酸経路により生合成され、イソプレン骨格（C5H8）がいくつか結合してできた化合物の総称です。
モノテルペンはイソプレンが２個結合（C10H16）し、ジテルペンはイソプレンが４個結合し、セスキテルペンはイソプレンが３個結合したものです。「モノ（mono-）」は「１個」、「ジ（di-）」は２個で、「セスキ（sesqui-）」は1.5個の意味です。
炭素が10個で構成しているC10のモノテルペン類と、炭素が15個（C15）で構成されるセスキテルペン類は揮発性が高く、空気中を漂いにおいを作り出しています。
炭素数が20のジテルペン以上になると分子量が大きくなるため揮発しにくくなります。
このような揮発性の高い植物成分を精油と言います。
ベータ・カリオフィレン（β-caryophyllene）は、多くの香辛料や植物性食品の精油に含まれるセスキテルペンです。
炭素数15と水素数24のC15H24で酸素や窒素は含まないセスキテルペン系化合物で、4員環と9員環がトランス縮環したビシクロ[7.2.0]ウンデカン骨格を有する非常に稀な構造を持つ天然物質です。

図：β-カリオフィレンはイソプレン骨格が３個縮合した炭素数１５個のセスキテルペンで、香辛料などの精油に多く含まれている。

 

βカリオフィレンは黒胡椒、オレガノ、バジル、ローズマリー、ライム、シナモン、セロリなどの多くのハーブやスパイスの精油に豊富に含まれています。大麻草にも多く含まれています。

日本（厚生労働省）も米国（食品医薬品局）も食品添加物として認可していますので、極めて安全性の高い天然成分です。

βカリオフィレンには抗炎症作用が知られています。その作用機序としてカンナビノイド受容体CB2の選択的アゴニストであることが報告されています。以下のような論文があります。

 

Beta-caryophyllene is a dietary cannabinoid　（ベータ・カリオフィレンは食事由来のカンナビノイドである）Proc Natl Acad Sci U S A. 105(26): 9099–9104. 2008年

 

【要旨】

大麻草（Cannabis sativa L.）由来の植物性カンナビノイドとアラキドン酸由来の内因性カンナビノイドは、カンナビノイド受容体のタイプ１（CB1）とタイプ２（CB2）の選択性のない天然のリガンド（受容体に結合して活性化する物質）である。

CB1受容体は精神変容作用の発現に関与しているが、CB2受容体の活性化は炎症性疾患や疼痛性疾患、動脈硬化、骨粗しょう症の治療のターゲットとして注目されている。

この論文では、植物由来の精油成分の一つであるベータ・カリオフィレン（β-caryophyllene）がCB2受容体に阻害定数（Ki）が 155 ± 4 nMで選択的に結合し、CB2を活性化する機能的CB2アゴニストになることを報告する。

興味深いことに、ベータ・カリオフィレンは多くのスパイスや植物性食品の精油成分として含まれており、大麻の主要成分でもある。

分子構造の検討からベータ・カオフィリンは、CB2タンパク質の117番目のフェニルアラニン（F117）と258番目のトリプトファン（W258）の芳香環との間でリガンドとパイ・パイ積重ね相互作用（ligand π–π stacking interactions）することが明らかになった。

ヒトの単球を用いた実験で、ベータ・カオフィリンはCB2と結合することによってアデニル酸シクラーゼ（adenylate cyclase）を阻害し、細胞内のカルシウム波伝播（intracellular calcium transients）を引き起こし、マイトジェン活性化キナーゼ（mitogen-activated kinases）のErk1/2とp38を弱く活性化した。

ベータ・カオフィリンは500nMの濃度で、リポ多糖（LPS）で誘導される末梢血単球における炎症性サイトカインの発現亢進を阻害し、LPSによるErk1/2とJNK1/2のリン酸化を抑制した。

さらに、マウスを用いてカラギーナン（carrageenan）で炎症反応を誘導する実験で、体重１kg当たり5mgのベータ・カオフィリンの経口投与は炎症反応を強力に抑制した。しかし、CB2受容体を欠損したマウスではベータ・カオフィリンはカラギーナン誘導性炎症反応を抑制できなかった。

以上の結果は、この天然物質（ベータ・カオフィリン）が、生体内（in vivo）においてCB2受容体に作用してカンナビノイドと類似の作用を示すことを示している。

ベータ・カオフィリンは食品中に含まれるCB2受容体の機能的リガンドであり、大麻草に含まれるカンナビノイドと類似の作用を発揮する。

 

つまり、この論文は香辛料や大麻草などの精油成分に多く含まれ、食品添加物としても使用されているβ-カリオフィレンはカンナビノイド受容体CB２の選択的なアゴニストであり、精神作用を示すCB1には作用しないので、様々な病気の治療に使用できる可能性を指摘しています。

 

【β-カリオフィレンは鎮痛作用がある】

βカリオフィレンに抗炎症作用や鎮痛作用があることは以前から報告がありますが、この作用がカンナビノイド受容体タイプ２（CB2）の活性化を介する可能性が最近の論文で報告されています。以下のような論文があります。

 

The cannabinoid CB₂ receptor-selective phytocannabinoid beta-caryophyllene exerts analgesic effects in mouse models of inflammatory and neuropathic pain.（カンナビノイド受容体タイプ２に選択的に作用する植物カンナビノイドのβカリオフィレンは炎症性疼痛および神経障害性疼痛のマウスの実験モデルで鎮痛作用を示す）Eur Neuropsychopharmacol. 24(4):608-20. 2014年

 

【要旨】

多くの植物の精油に含まれるβ-カリオフィレンは、カンナビノイド受容体タイプ２（CB2）の選択的なアゴニストであることが明らかになっている。β-カリオフィレンは香辛料を始めとする多くの食用植物に比較的高濃度で含まれている。

カンナビノイド受容体CB2が炎症性疼痛や神経障害性疼痛の制御に重要な役割を担っていることが多くの研究によって明らかになっている。

本研究では、炎症性疼痛と神経障害性疼痛の動物実験モデルを用いてβ-カリオフィレンの鎮痛作用を検討した。

炎症性疼痛の実験モデルであるホルマリン・テストでは、経口的に投与したβ-カリオフィレンは炎症性疼痛のレベルを軽減した。

神経障害性疼痛の実験モデルでは、β-カリオフィレンを経口投与することによって、熱痛覚過敏（thermal hyperalgesia）と機械的異痛症（mechanical allodynia:通常では痛みを引き起こさない機械的刺激に対して痛みを感じる状態）を緩和し、脊髄組織の炎症を軽減した。

β-カリオフィレンを長期間投与しても、鎮痛効果の耐性は生じなかった。

CB2の合成アゴニスト（JWH-133）の皮下注射よりもβ-カリオフィレンの経口投与の方が鎮痛効果は強かった。

以上の結果から、天然の植物成分であるβ-カリオフィレンが、慢性的な強い疼痛の治療に極めて有効であることが示された。

 

疼痛は様々な原因で発生します。怪我などで炎症が起こると痛みを起こす物質が発生し、この物質が末梢神経にある「侵害受容器」という部分を刺激することで痛みを感じます。この炎症性により発生する疼痛は「侵害受容性疼痛」と呼ばれています。

何らかの原因により神経が障害され、それによって起こる痛みを「神経障害性疼痛」といいます。
帯状疱疹が治った後の痛みや坐骨神経痛や多発性硬化症や脊髄損傷による痛みなどがあります。

マウスを使って様々な疼痛モデルで実験を行い、β-カリオフィレンは炎症性疼痛や神経障害性疼痛の両方に効果があることを報告しています。

 

ラットを使った疼痛モデルでもβ-カリオフィレンの鎮痛作用が確認されています。

 

In Vitro and In Vivo Characterization of the New Analgesic Combination Beta-Caryophyllene and Docosahexaenoic Acid . （β-カリオフィレンとドコサヘキサエン酸の新規の組合せによる鎮痛作用のin vitroとin vivoにおける検討）Evidence-based Complementary and Alternative Medicine : eCAM. 2014;2014:596312. doi:10.1155/2014/596312.

 

この論文ではラットの実験モデルでβ-カリオフィレンの鎮痛作用を確認し、抗炎症作用があるドコサヘキサエン酸を併用すると鎮痛効果が増強することを報告しています。

 

【βカリオフィレンはシスプラチンの腎障害を軽減する】

CB2アゴニストは抗炎症作用があります。以下のような論文があります。

 

β-caryophyllene ameliorates cisplatin-induced nephrotoxicity in a cannabinoid 2 receptor-dependent manner（βカリオフィレンはカンナビノイド受容体２に依存する作用機序でシスプラチン誘導性の腎障害を軽減する）Free Radic Biol Med.  52(8): 1325–1333. 2012年

 

【要旨】

ベータ・カリオフィレン（β-caryophyllene）は、多くの香辛料や植物性食品の精油に含まれる天然のセスキテルペンであり、抗炎症作用が知られている。

最近の研究で、ベータ・カリオフィレンは内因性カンナビノイド・システムのカンナビノイド-2受容体（CB2）の天然のアゴニスト（受容体に結合して作用を示す作動薬）であることが明らかになっている。CB2は主に免疫細胞に発現し、炎症を抑制する働きを担っている。

本研究においては、マウスに抗がん剤のシスプラチンを投与して発症させた腎臓障害のモデルを用いてベータ・カリオフィレンの効果を検討する目的で行った。シスプラチンによる腎障害は活性酸素や一酸化窒素ラジカルによる酸化傷害と炎症によって尿細管がダメージを受けて発症する。

形態学的なダメージの程度や、炎症応答（炎症性サイトカインの産生、好中球やマクロファージの浸潤など）の程度の検討から、ベータ・カリオフィレンが用量依存的にシスプラチンによる腎臓障害を軽減することが示された。

活性酸素に一酸化窒素ラジカルによる酸化ストレスの程度や酸化傷害による細胞死のレベルを顕著に軽減した。

このようなシスプラチンによる腎臓障害に対するベータ・カリオフィレンの保護作用はCB2ノックアウト・マウス（CB２遺伝子を欠損させたマウス）では認められなかった。

以上のことから、ベータ・カリオフィレンはカンナビノイド受容体のCB2を介するメカニズムでシスプラチンによる腎臓障害を抑制する効果ががあることが示された。ベータ・カリオフィレンの人間に対する安全性は極めて高いので、炎症や酸化ストレスによって引き起こされる様々な疾患や病体の治療薬として非常に有望な治療薬となる可能性がある。

 

培養がん細胞を使った実験でパクリタキセルの抗がん作用を増強する作用、抗がん剤耐性を阻害する作用が報告されています。（J Pharm Pharmacol. 2007 Dec;59(12):1643-7.）

 

骨肉腫細胞を使った実験でCB2の活性化が抗腫瘍活性を示す可能性が報告されています。

 

Cannabinoid receptor CB2 is involved in tetrahydrocannabinol-induced anti-inflammation against lipopolysaccharide in MG-63 cells. （MG-63細胞のリポ多糖に対するテトラヒドロカンアビノールの抗炎症作用にはカンナビノイド受容体CB2が関与している）Mediators of InflammationVolume 2015 (2015), Article ID 362126, 11 pageshttp://dx.doi.org/10.1155/2015/362126

 

MG-63はヒト骨肉腫細胞でリポ多糖で刺激して炎症応答を起こさせる実験でテトラヒドロカンナビノール（CB1とCB2の両方のアゴニスト）は抗炎症作用を示し、この抗炎症作用にはCB2が関与している、つまり、CB2の選択的アゴニストは骨肉腫細胞の炎症刺激による活性化を抑制できる可能性を示唆しています。

 

多くの製薬会社がCB2の選択的アゴニストを医薬品として開発していますが、β-カリオフィレンは天然成分で食品に多く含まれ、特許がとれないので、あまり積極的な研究は行われていないようです。

しかし極めて安価で安全性も高いので、がんやその他の難病の代替医療で試してみる価値はあります。

動物実験ではラットやマウスでの有効性が報告されています。マウスやラットとヒトのCR2は80～90%は同一ですが、多少はアミノ酸配列が異なるので、ヒトでも効くかどうかが問題になります。しかし、ヒト単球やヒト骨肉腫などのヒト由来の細胞でCB2のアゴニスト活性が証明されているので、人体でも効果が期待できます。

マウスやラットの動物実験で体重1kg当たり5～10mgで効果が出ているので、人間ではその５分の１程度でも有効かもしれません。（293話参照）

 β-カリオフィレンは食品添加物として入手できます。

私自身でこの１週間、試しに90%以上の純度のβ-カリオフィレンを毎日500mgから１g程度を摂取してみましたが、特に問題はありません。（オリーブオイルやMCTオイルや亜麻仁油などに溶かして服用）

例えば、ウコンには5%程度の精油が含まれています。薄荷や紫蘇や桂皮（シナモン）など漢方薬に使われる生薬には１%から数％の精油が入っています。

がんの漢方治療では50～100g程度の生薬を煎じて服用しますが、数百mgくらいの精油成分を摂取することになります。β-カリオフィレンを毎日数100mg程度を摂取するのは問題ないと思われます。

 

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