8月のメディカル・ミステリーです。
The cause of this baby’s collapse was worse than anything his parents imagined
この赤ちゃんの衰弱の原因は両親が想像する以上に悪いものだった
By Sandra G. Boodman,
Blair Fox（ブレア・フォックス）さんは、目を覚ますと生後2日の息子が病室に戻ってこないことに気づいて驚いた。2018年9月18日にロサンゼルスで生まれた Teddy Joe Fox（テディ・ジョー・フォックス）ちゃんは、彼女がうたたねをしている間に退院に向けての所定の心臓の検査が行われていたが、その後新生児集中治療室に移されていた。
医師らからさらなる検査をする必要がある病変が見つかったと彼女は告げられたが、看護師らは「それはたぶん心配するようなものではないでしょう」と言って彼女を安心させようとした。
「非常に恐ろしく感じ混乱しました」現在37歳になる Blair さんと 36歳の夫の Adam（アダム）さんが息子の心臓超音波検査の結果を心配しながら待っていた時のことを彼女はそう思い起こす。その新生児に対する心臓の超音波検査で小さな孔が見つかったが、その所見はよく見られるものであり、おそらく自然に閉鎖するだろうと夫婦に説明された。
自然分娩で約9ポンド（約4000グラム）の体重で生まれた Teddy ちゃんは、生後3ヶ月間は機嫌の良い活気のある赤ちゃんのように見えた。しかし、その後数週間のうちに、彼の健康状態は不可解にも悪化し、劇的な急変を迎えることになる。
自然分娩で約9ポンド（約4000グラム）の体重で生まれた Teddy ちゃんは、生後3ヶ月間は機嫌の良い活気のある赤ちゃんのように見えた。しかし、その後数週間のうちに、彼の健康状態は不可解にも悪化し、劇的な急変を迎えることになる。
あの早期に行われた心臓超音波検査が、後に彼の命を懸命に救おうとした小児専門医のチームに対して重要な情報を与えることになるのだった。
「彼はしばらくの間、謎そのものでした」と Blair さんは思い起こす。「これが本当に起こりうる範疇のものだったのでしょうか。いまだにうまく対応しようと懸命に努力しているのが現実です」
'Crying all the time' 「ひっきりなしに泣いている」
何かがおかしいという徴候は、当初はかすかなものだった。
2018年12月下旬、「Teddy が彼らしくないように見え始めました」と Blair さんは言う。彼が異常に蒼白に見え、時に目を覚まして叫び声を上げた。
2019年1月中旬には、食べている時に吐き出すようになり、しばしば不機嫌になったように見え、彼のかつての穏やかさは見られなくなった。
「彼は落ち着きのない子ではありませんでしたし、ずっと非常によく摂取する子だったのです。しかし、哺乳瓶を加えて2、3分すると取り乱し」時々、うめき声を上げるようになったことを母親は思い起こす。アンチークの装飾品を販売する会社を共同経営している Blair さんは、さらに息子の指の爪周囲の皮膚がやや蒼白になっていることに気づいた。
小児科医は最初、腹部のウイルス感染を疑った。しかし Teddy ちゃんの状態は改善せず、軽い咳がみられ体重増加が止まったため、医師は今度は胃食道逆流を疑った。
新しいフォーミュラ（調合された乳児用ミルク）と市販の制酸薬も効果がなかったため、その医師はTeddy を小児胃腸科専門医に受診させるよう勧めた。
Adamさんは段々と不安が増してきたことを覚えている。
「彼はひっきりなしに泣いていました。それは胃酸逆流以上の病気であるように思われました」と彼は言う。
2月6日の正午のちょっと前に、Teddy ちゃんは小児科医の診察室にいて胃腸専門医の受診に備えて診察を受けていた。Teddyちゃんの血液の酸素濃度を測定していた看護師が、50％台（正常は95％以上）の表示が出たため、器具が壊れていると Blair さんに言って別の物を取りに行った。しかし2つめの器具でも同じ様に非常に悪い結果が出ると Teddy ちゃんは真っ青になり始めた。小児科医が駆けつけ、911に電話をしたこと、要請した消防署が Teddy ちゃんを3ブロック先にある病院に連れて行ってくれることを Blair さんに伝えた。
「私は危機にあっても大変冷静な方なのですが、これはあまりに非現実的でした。気管内挿管されるということがどういうことなのかも知りませんでした」
映画の広告代理店に勤務している Adam さんは pitch meeting（企画会議？）の最中だった。彼は息子が数ヶ月前に生まれたその病院に駆け付けた。
彼が病院に到着したとき Teddy ちゃんは気管内挿管されており、医師らは「文字通りあらゆる検査を行っていました」と Adam さんは思い起こす。「彼らは私たちにこう説明しました。『原因がわかりません、また彼の血液中の酸素濃度があれほど低く、二酸化炭素の濃度があれほど高い理由も不明です』」心臓超音波検査では、Teddy ちゃんの心臓が異常に拡大していることがわかった。医師らはその検査と、生後48時間のときに行われた検査とを比較した。Teddy ちゃんは重症の pulmonary hypertension（肺高血圧症）と診断された。血圧の上昇が肺、心臓だけでなく心不全にも影響を及ぼすものである。
原因の一つとして慢性の誤嚥が考えられると医師らは言った。これは、食物や液状物が肺に誤吸入されるときに起こるものである。
翌週、医師らは、Teddy ちゃんの病気の原因が肺にあるのか心臓にあるのかを明らかにしようと検査に次ぐ検査を行った。
'Ghostly vision' 「幽霊のような姿」
彼の拡大し機能不全に陥った心臓は、Teddy ちゃんに心臓移植が必要となることを意味する可能性があった。しかし、そもそも彼の心臓を機能不全に陥らせたものが何か、そして flaring nostrils（鼻孔開大）などの警告症状が何もないまま彼の酸素濃度があれほど恐ろしく低くなった原因は何かを医師らによって明らかにされることが必須だった。
心臓カテーテル検査では構造的異常は何も発見されず、Teddy ちゃんが快方に向かい始めたので、医師らは、問題は彼の肺にある可能性があると考えた。
「すべての徴候は上向きを示しているようでした」と Adam さんは言う。医師の中には Teddy ちゃんは数週以内に元気に退院できるだろうと予測するものもいた。
彼の症状の改善に元気づけられたICUのチームはそれから一週間以上後に、彼が自力で呼吸できることを期待して呼吸器を外すことを決めた。
「久しぶりに私は彼を抱きしめることができましたが、彼は非常に活気がなく、幽霊のような姿に見えました」と Blair さんは思い起こす。
しかし物事は順調にはいかなかった。Teddy ちゃんは再び呼吸困難となり、数時間のうちにけいれんを来した。医師らは彼に再び挿管した。
チームは新しい路線で探求を始めていた：遺伝性疾患である。小児遺伝学者は全エクソーム解析（全ゲノムのうち蛋白質に翻訳されるエクソン領域すべてのシークエンスの解析）を行うことを勧めた。この検査では除外診断や確定診断が可能である。
しかし問題点があった：医師らは Fox 夫妻に、彼らの保険でその検査をカバーできるか、そしてもしカバーできなければどれくらい費用がかかるかわからないと告げた。彼らの自己負担額が数万ドルになる可能性があると警告されたことを覚えていると Blair さんは言う。
原因を解明しようと必死だったこの夫婦は他の選択はないと考えその検査に同意した。しかしその検査は飛び上がるほど高額ではないことがわかり、また彼らの保険プランでカバーされた。
「Adam が非常に良い保険に入っていたのは大変幸運でした」と Blair さんは言う。
さらに医師らが Teddy ちゃんを Chgildren’s Hospital Los Angeles（CHLA、ロサンゼルス小児病院）に移送するよう尽力してくれていたことを彼らは知った。
それはめったに得られることのないいい知らせだった。「CHLA に入れてもらおうとしてあらゆる知人に電話していたのですが、そこは完全に満床だったのです」と Adam さんは言う。
Teddy ちゃんはその小児病院まで救急ヘリ搬送された。そこでは、可能性のある新たな原因に注意が向けられていた：代謝疾患である。多くの先天性代謝異常、すなわち、身体が食事をエネルギーに変えるのを阻害する遺伝性疾患である先天性代謝異常であればその多くは治療可能である。
「そうならば奇跡になっていただろうという感じでした。しかし偽りの希望だったのです」そう Blair さんは思い起こす。
The staggering answer 驚くべき答え
Teddyちゃんが小児病院に入院して数日後、Fox 夫妻は最初の病院の遺伝学者から電話を受けた。彼は彼らに、エクソームシークエンシングの結果について Teddy ちゃんの現在の主治医の同席のもと話しをする時間を予定に組みたいと告げた。
夫妻はチームを招集するために遅れてしまう時間を惜しんだ。「できるだけ早く返事をしたかったので、一刻も早く私たちに話すよう彼に強く求めました」と Blair さんは言う。代わりにその電話には1人の医学生に立ち会ってもらうことになった。
その遺伝学者は、Teddy ちゃんは congenital central hypoventilation syndrome（CCHS, 先天性中枢性低換気症候群）という極めて稀な生死に関わる病気であると説明した。これは以前は「Ondine’s curse（オンディーヌの呪い）」として知られていた。Teddy も含まれるが CCHS の大部分の症例は遺伝性ではなく、PHOX2B 遺伝子のランダム変異によって引き起こされる。Teddy ちゃんにはその遺伝子に軽度の変異があった。この遺伝子は、呼吸、血圧、消化、および心拍数などの不随意な活動の調整に関与する自律神経系の機能に重要なたんぱくの生成に指示を与えるものである。（生まれたとき発見された Teddy ちゃんの心臓の小さな孔は予測通り閉鎖しておりこの疾患とは関係はなかった）
CCHS の患者では、脳が身体に対して、必要なだけの回数、あるいは深さで呼吸するよう指令することを“忘れて”しまう。その結果、彼らは生涯にわたる呼吸補助が必要で、中には24時間呼吸器が必要な人もいるが、一方で睡眠中だけ必要な人もいる。
1965年にこの疾患が発見されてから約1,200例が全世界で報告されているが、この疾患は過小診断されていると考えられている。専門家らは、sudden infant death syndrome（SIDS、乳幼児突然死症候群）によるとされていた死亡の一部は、診断されていない CCHS が原因であった可能性があると推察している。
「閉ざされた部屋のようでした」と Adam さんは言う。「ついに答えが得られたとはいえ、それは私たちが想像したあらゆるものより悪いものでした」Teddy ちゃんには頸部に気管切開チューブを留置する手術が必要だった；この穴は呼吸器との接続を可能とするものである。
偶然の巡り合わせで Fox 夫妻は国際的に有名な CCHS の専門家である小児呼吸器専門医 Thomas Keens（トーマス・キーンズ）氏が小児病院の長期スタッフのメンバーになったことを知らされた。
精神的に参っていた夫妻は、翌日 Keens 氏と彼の同僚たちと面談した。
「Teddy ちゃんは恐らく最初からうまく呼吸できていなかったでしょう」1970年代から CCHS の患者を治療してきた Keens 氏はそう話した。
Teddy ちゃんの変異は軽度のため、彼が新生児の時には異常が発見されなかった。中にはもっと後になって発見されるケースもある。Keens 氏の患者の1人は、麻酔の後、期待通りに覚醒しなかったことで5歳の時に発見されている。
新たに診断された家族との面談はむずかしいと Keens 氏は言う。「しかし、私たちがやるべきことをすればこれらの子供たちはかなり正常に近い生活を送ることができます」と彼は言う。「私たちの患者の中には学校や大学に行き、結婚した人もいます」彼によると、両親たちには、彼らの子供は退院までに行えるよう指導される24時間体制のケアが必要になることが伝えられるのだという。Keens氏はさらに、在宅での看護が強く推奨されることを彼らに説明する。
家族が抱える最も重要なアンメット・ニーズ（満たされていない要求）は家庭看護師の不足である。これはパンデミックに入りさらに悪化している。Teddyちゃんは24時間看護の必要性が認定されているが、Blair さんによると「私たちはこれまで全くそれを受けることができていません」という。
Their new normal 彼らのニューノーマル（新常態）
気管切開術を受けて6週後、Teddyちゃんは自宅に戻った。彼は今のところ再入院はしておらず元気でいると両親は言う。
3歳近くになって、睡眠時以外は呼吸器を外すことになった。その週の間は夜間看護師による12時間のシフトが組まれた。それまで自宅で仕事をしてきた両親は、週末は交代で一晩中寝ずに起きている。Teddyちゃんは睡眠中にはモニターされている必要がある。それは、CCHS を持つ幼い子供は一般に呼吸困難の徴候を示さず、何の前触れもなく呼吸が止まる可能性があるからだ。
「私たちはパンデミックの前から大変厳しいロックダウンを行ってきましたし、彼の健康を保つことに非常に気を配ってきました」と Blair さんは言う。両方の祖父母もひときわ協力的だったと彼女は付け加える。
Adamさんは国内の支持擁護団体である CCHS Network の理事の一員を務めている。彼の親友である俳優の Jonah Hill（ジョナ・ヒル）は、同じく俳優の Henry Winkler（ヘンリー・ウィンクラー）とともに、この非営利団体のために疾患の啓蒙と資金調達に尽力している。
Blair さんは、この診断からもたらされる結果に適応する努力を続けている状態にあるという。早い段階で、彼女はある医師から「冷静を保つ」必要があると通告されており、そのため Teddy ちゃんは彼女の苦悩に気づいてはいない。
「起こっていることを理解しながらも救うことができないという精神的なダメージは重大で長く尾をひきます」と彼女は言う。「そして感情を表に出さないことは本当に辛いです」
手話で完全な文章を伝えることができ、現在。言語療法士と発声能力の向上に取り組んでいる Teddy ちゃんは「今、ずっと多くを理解しています」と彼女は言う。「彼は人と違っていることを知っています。それを良くしてあげることができないのは親としてとても辛いです。彼がこの稀な病気であるということを忘れてしまっている自分と、その病気で完全に心が埋め尽くされてしまう自分の間を、私は行ったり来たりしています」
“オンディーヌの呪い”とはドイツに古くから伝わる
水の精霊オンディーヌの伝説にちなんだ呼称である。
オンディーヌは、浮気をした恋人・ハンスに対して
眠ると息が止まって死んでしまうという魔法をかける。
魔法をかけられた恋人は一生懸命眠らないように努力したが
遂に睡魔に負けて眠り込み、一命を落としてしまうという
物語である。
先天性中枢性低換気症候群
（Congenital Central Hypoventilation Syndrome: CCHS）は、
まさに、眠ると呼吸困難に陥るという、
この呪いを思い起こさせる病態であることから
“オンディーヌの呪い”という奇妙な名前がつけられた。
CCHS の詳細については
を参照いただきたい。
CCHS は呼吸中枢の先天的な障害により呼吸障害を来す疾患で
典型例では新生児期に発症する。
主に睡眠時に、重症例では覚醒時にも低換気をきたす。
延髄にある呼吸中枢の化学性調節の異常があり、
血中の二酸化炭素（CO2）濃度の上昇や低酸素血症に対して
換気の命令が生じないため低換気に陥ると考えられている。
低換気が続くと全身の臓器障害が進み、肺高血圧から
右心不全に進展する。
呼吸中枢の障害に対する有効な治療はないため、
人工呼吸管理が必須であり、低換気による低酸素血症、
高二酸化炭素血症をいかに防ぐかが管理の上で重要となる。
CCHSは1965年に初めて報告された比較的新しい疾患であり、
症例数が少ないこともあって疾患の全体像については
明らかになっていない点も多い。
2003年にはCCHSの病因遺伝子として、自律神経の分化・
誘導に重要な役割を果たしているPHOX2B遺伝子が特定された。
この発見以降、CCHSの自律神経障害という側面にも注目が
集まっている。
また近年では、PHOX2Bの遺伝子変異型とCCHSの臨床症状に
関連があることや
新生児期以降に発症するlate onset型が存在することなどが
明らかにされている。
PHOX2Bは神経堤細胞の遊走など自律神経系の分化や
発達において重要な役割を担っている遺伝子で、
染色体4p12に位置する。
中枢神経では呼吸の化学的調節に関与する脳幹部のニューロンに、
また末梢神経では自律神経の神経節などに発現している。
CCHSのほとんどは遺伝性ではない de novo変異であるが、
一部はモザイクの親または軽症例の親からの遺伝例があり
その場合には常染色体優性遺伝の形式をとる。
また、遺伝子変異のタイプが臨床症状に関連していることが
明らかとなっており、変異の程度が大きいほど臨床的に
低換気が重症であることや一部の合併症の発現率が
高いことがわかっている。
正確な症例数、発症頻度は明らかになっていないが、
欧米6か国、日本を含むアジア3か国、南米1か国の
2009 年の調査では約1000例という報告がある。
国内でも、約100例の患者がいると推定されるが、
本疾患が過小評価されている可能性がある。
臨床症状からCCHS が疑われれば、
Teddy ちゃんに行われたような全エキソーム解析ではなく、
PHOX2B遺伝子変異をターゲットに遺伝子診断を行う。
なお本症では、巨大結腸症、神経系悪性腫瘍（神経芽細胞腫）、
不整脈などを合併する頻度が高いため、これらに対する精査も
重要である。
CCHSの低換気に対しては有効な治療法がなく、
成長によっても改善しない永続性のものであるため
適切な呼吸管理により低換気の蓄積をできる限り避け、
全身臓器への影響を最小限にすることが、
患児のquality of lifeや予後改善において最も重要である。
必要な患児には気管切開が施行され、人工呼吸器の
着脱を容易にする。
保護者の教育、医療機器の準備が整えば、外泊訓練などを経て、
酸素飽和度（SpO2）や呼気二酸化炭素濃度（EtCO2）等の
モニタリングを行いながら在宅人工呼吸管理を行う。
近年では人工呼吸器による換気補助以外に、
横隔膜を体外から電気的に刺激して自発呼吸を生じさせる
横隔膜ペーシングが行われるケースも増加傾向にある。
予後に関する正確な統計はないが、呼吸管理法の改善や
在宅医療機器の進歩により、
CCHS患者の生命予後やQOLは改善傾向にある。
適切な管理により就学、就職など良好な社会生活を
送ることのできる患者も増加している。
長期生存者が増加することが病態の解明につながる可能性もあり、
今後もさらなる予後の改善が期待される。
何の罪もない赤ちゃんに、
呼吸障害の呪いをかけてしまう病気が存在するとは、
神様にも想定外の現実なのかもしれない。
