インクレチン

ヒトGLP-1アナログ製剤　これまでにない新しい糖尿病治療薬
2008年07月31日
　現在治療に使われている2型糖尿病の治療薬は、大きく経口血糖降下薬（飲み薬）とインスリン製剤があるが、「インクレチン」を利用する全く新しい治療が開発され注目されている。

　インクレチンは、もともとヒトの体に自然にあるホルモンで、食事後に腸に栄養が到達すると分泌される。糖尿病の研究では、ブドウ糖負荷試験を行うと注射するよりも飲んだときの方がインスリンの分泌が増えることが以前から分かっていた。食物が消化管を通るときにインスリン分泌を促す何かが作用しているはずだと考えられた。

低血糖を起こさず血糖降下作用を得られるGLP-1
　GLP-1は、血糖値が高いときのみインスリン分泌を刺激し、血糖値を上げる作用のあるグルカゴンの分泌を抑制するという作用機序がある。血糖値が低いときはこうした作用が抑制されるという特徴もある。
　そのため低血糖が誘発されず、また長引かないことが確かめられている。
　それがインクレチンで、インクレチンは膵臓のβ細胞からより多くのインスリンを分泌するよう促すことが解明された。他にも胃内容物の排出を遅延させる、食欲を抑えるなど、さまざまな作用があることが知られている。β細胞が疲弊するのを防ぎ、β細胞の増殖などに関与するともみられている。

　インクレチンは「GLP-1」と「GIP」が知られている。米国など海外ではすでに治療に使われており、これまでにない新しい作用のある糖尿病治療薬として注目されている。
ヒトGLP-1アナログ「リラグルチド」を日本で承認申請
　ノボ ノルディスク ファーマは7月14日、2型糖尿病治療薬「リラグルチド」の承認申請を行ったと発表した。リラグルチドは、GLP-1の構造の一部を変更し、長時間作用する1日1回投与のヒトGLP-1アナログ製剤として開発された。

　リラグルチドはヒトのGLP-1と97％の相同性を有し、GLP-1受容体を介して血糖値が高い場合にのみインスリン分泌作用を発揮し、血糖値を下げる作用がある。そのため低血糖の発現リスクが低い。日本人による臨床試験では、重大な低血糖を起こさずに治療成果を得られることが確かめられた。

　この第3相臨床試験は、国内の678人の2型糖尿病患者を対象に行われた。リラグルチドを単独で使用する治療と、SU薬と併用する治療で、食事のときにインスリン分泌が増えることが確認された。24週投与後にHbA1c値は、リラグルチド単独療法とSU薬との併用療法で、ベースラインに比べ大きく低下した。また、SU薬の併用療法で、約半数の患者がHbA1c値6.5％未満を達成した。

　インスリン分泌の改善に加えて、β細胞の機能にも改善がみられることも認められた。また、インスリンやSU薬で治療を



http://www.dm-net.co.jp/calendar/2008/07/007189.php

Victory Study

IGTへの薬物介入で2型糖尿病発症リスクの40%抑制を示したVictory Study
家族歴を有するIGTにはより積極的な介入が必要
　日本において，耐糖能異常（IGT）へのαグルコシダーゼ阻害薬ボグリボース
の介入効果を検証したVictory Studyの結果がLancet（2009; 373: 1607–1614）
に発表され，治療介入により2型糖尿病発症リスクが約40％低下することが示さ
れた。

　同試験のサブ解析を含めた結果が第52回日本糖尿病学会年次学術集会（5月
21～24日，大阪市）で紹介され，主任研究者である順天堂大学大学院教授の河盛
隆造氏は，特に糖尿病家族歴を有するIGT例ではインスリン分泌能が低いために
糖尿病発症リスクが高いことから，より積極的な介入が必要であると報告した。

生活習慣の改善と薬物介入で1年後に6割が正常血糖応答へ復帰
　Victory Studyは，国内103施設が参加したランダム化プラセボ対照二重盲検試
験。対象は，世界保健機関（WHO）によるIGTの定義を満たし，かつ，高血圧，脂
質異常症，BMI 25以上，2型糖尿病の家族歴のいずれかの危険因子を有する2型糖
尿病発症高リスク者1,780例。参加者は生活習慣改善の指導を受け続けたうえ
で，αグルコシダーゼ阻害薬（ボグリボース0.2mg×3/日）投与群（以下，治療
群）897例とプラセボ群883例に割り付けられた。

　介入期間は3年と設定されたが，1次エンドポイントである2型糖尿病の発症，2
次エンドポイントである正常血糖応答への復帰が認められた例では試験の治療レ
ジメンが中止された。なお，HbA1Cや空腹時血糖測定は3か月ごと，75g経口糖負
荷試験（OGTT）は半年ごとに行われた。

　この結果，介入期間は平均48.1週（治療群45週，プラセボ群51.3週）だった。
1次エンドポイントの2型糖尿病への進展，OGTT糖尿病型への進展については，プ
ラセボ群106例に対して治療群では50例で，治療群のハザード比が40.5%有意に低
下した（P＝0.0014）。2次エンドポイントである正常血糖応答への復帰について
は，治療群599例に対しプラセボ群454例で，治療群で1.5倍高かった（P
＜0.0001）。なお，1年後の復帰率はプラセボ群45.7%に対して治療群59.0%だった。

　IGTへのαグルコシダーゼ阻害薬による介入をみた国外での試験としてはSTOP-
NIDDM（Lancet 2002; 359: 2072-2077）があるが，この試験では，アカルボース
投与により2型糖尿病発症リスクが25％低下し，心血管疾患発症リスクも有意に
低下していた。河盛氏はこの試験と比較し，今回のStudyでは，より大きな糖尿
病発症抑制効果が認められた点や，正常血糖応答への復帰率も高かった点を強調
した。しかし，今回の試験では大血管障害の発症率は低く，両群に有意差は認め
られていなかった。

家族歴を有するIGTでインスリン分泌能が低下傾向
　全例を対象に2型糖尿病発症リスクをみた多変量解析では，BMI高値，OGTT 2時
間血糖高値，インスリン分泌指数低下が有意なリスク増加因子として挙がった。
一方，ボグリボース投与のみが発症抑制因子であった。背景別にみた両群の2型
糖尿病発症リスクの比較では， 2親等内に糖尿病患者が存在すると申告した例，
インスリン分泌指数0.4以下，運動量低値例でボグリボース投与の効果が有意に
大きかった。

　そこで，家族歴の有無別にみた試験開始時OGTT成績の解析では，家族歴を有す
る群は年齢がより若く，BMI低値の傾向であったのにもかかわらず，30分，120分
の血中インスリン値は家族歴なしと申告した群よりも有意に低値を示していた。
河盛氏は「家族歴が明白なケースに対しては，高血圧や脂質異常症といった他の
リスク，または運動不足や過食などのリスクが少し加わるだけで2型糖尿病を発
症する可能性が高い点を説明し，家族あげて積極的な発症防止に努めるべき」と
指摘した。

　今回，正常血糖応答への復帰が認められた例の，その後の無投薬下での追跡結
果も報告されたが，復帰12週間後OGTTで糖尿病型への移行が認められたのは1％
に満たず，40％は正常血糖応答が持続されていた。さらに，1年後のHbA1Cによる
検討でも2型糖尿病（6.5%以上を糖尿病と定義）への進行は2％弱にとどまり，
HbA1C 5.8%以下が7割強という結果だった。

　この結果について河盛氏は，「STOP-NIDDMではアカルボース投薬終了時IGTで
あった例の16％が，投薬中止12週間後には糖尿病型に移行した。日本人ではα-グ
ルコシダーゼ阻害薬投与の効果が長期に持続し，また食事療法の効果を高める作
用があると捉えている」と述べた。

早期介入で医療経済効果も期待される
　東京慈恵会医科大学糖尿病・代謝内分泌内科准教授の森豊氏は，この試験に対
するコメントとして，IGTの段階での薬物介入により，増加の一途をたどる糖尿
病関連医療費を抑制できる可能性を報告した。

　厚生労働省の調査によると，糖尿病医療費は年間1兆1,165億円となっている
が，このなかには虚血性心疾患や脳血管障害などは含まれていない。全ての合併
症を含めると年間5兆円に達するのではないかとの指摘も出ている。

　同科教授の田嶋尚子氏と国際医療福祉大学教授の池田俊也氏の検討では，
Victory Studyの対象に相当するハイリスクIGTへの介入で，1人あたりの追加薬
剤費（ボグリボース）が増加したとしても，全体の糖尿病医療費が約50万円削減
されることで，国民全体では20年間で1.1兆円の医療費削減効果がもたらされる
という試算結果が出ている。

　今回のVictory Studyの結果を受け，現在，IGTへの適用拡大も含めた検討が進
んでいることが最後に報告された。

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★BAT療法とは？

★BAT療法とは？
経口薬で糖尿病管理困難な方に
インスリン療法(ランタスなど)を併用する。

★DM＋DM予備軍

★DM＋DM予備軍
1830万人　in　japan
★日本人の特徴
インスリン分泌機能が低下している
★欧米人の特徴
体制、抵抗性が原因

★アマリールの特徴
インスリン分泌促進
Insulin resistanceの改善


★アマリールの投与方法
一日一回、　一日2回に　インスリン血中濃度の変化なし

★ベイスンとアマリールの比較
食後2時間後の食後血糖に左右差がなかった。
意外なことに・・・

★肥満を伴うDM
メルビン+メデット→58%
DM科のDRには人気のある出し方

★欧州、米国のガイドライン
HbA1c目標値は７
1st；生活改善＋メトホルミン
2nd；SU　or　Basalインスリン
3rd；インスリン強化療法

★ランタス；
一日1回、24時間毎
ピークがない！！！
妊婦の投与は禁忌
眠前に投与するのが多い
４Uから始める
アミノ配列を変更している。
6量体のものが、等電位沈殿により分解され、徐々に血中濃度を上げている。

★PPAR-αとは？？

★PPAR-αとは？？
Peroxisome proliferator-receptor PPAR
高脂血症を改善させ、太らない、insulin resistanceも改善する！
• PPAR-αは遊離脂肪酸やロイコトリエンB4などを生理的なリガンドとして活性化され，ペルオキシゾームの増生を通じて血中トリグリセリド濃度の低下を導く．
o 外因性リガンドとしてはフェノフィブラート，ベザフィブラート，クロフィブラートなどのいわゆるフィブラート系の薬物がある．
o 脂肪酸のβ酸化に関与する多くの遺伝子の調整を行っていると考えられている．
o この作用ゆえ，高脂血症改善薬の主要な標的となっている．
• 発現臓器は骨格筋，心臓，肝臓，腎臓などがある．

PPAR-γ
• PPAR-γは3つのフォームが知られている
o PPAR-γ1は心臓，筋肉，結腸，腎臓，膵臓，脾臓を含む多くの組織で発現している．
o PPAR-γ2はPPAR-γ1よりも30アミノ残基だけ長く，主に脂肪組織に発現している．
o PPAR-γ3はマクロファージ，大腸，白色脂肪組織で発現している．
• PPAR-γはプロスタグランジンJ2を生理的リガンドとして活性化され，筋肉でのグルコース取り込みを活性化する．
o 外因性リガンドとしてはトログリタゾンやピオグリタゾンのようないわゆるチアゾリジン系の薬剤がある．
o PPAR-γは組織のインスリン感受性を亢進させるといわれており，糖尿病治療のターゲットの一つとなっているほか，免疫過程への関与も指摘されている．

10/5

★感染時の血糖コントロールはどうする？
・内服をしている人。
内服できそうな人は続行する→基礎分泌を確保するため。
その上でスライディングを併用する。
・内服できそうにない人
スライディングで対応するが、基礎分泌の分も考える必要がある。ノボリンNを追加するなど。
★人間に一日に必要なステロイド量は？
5mg

DM人はLDLの管理が重要な理由は？

DMの人はLDLのコントロールが重要
→インスリン分泌が悪くなる、
AND
LPL活性が低下する
→レムナントタンパク↑(TGrich)、small dence LDL↑
心疾患のリスクをあげる

Small　dence　LDLとは・・
LDLR親和性↓　血中LDL↑　酸化されやすくなる

DMの人ではLDLの厳格なコントロールが重要
→レムナントand　small dense LDLを下げる


LDLが上昇するとIMTも上昇する。

糖尿病

HbA1c<7.3　→FBSよりも食後血糖が大きく寄与している MIの軽減証明
ビクアナイド製剤
メトホルミン
メデット
SU剤が不十分の時に使用する。
併用注意；造影剤使用時

Bigな目、造影剤使ったら乳酸アシドーシスになってもうた。


チアゾリン系
アクトス(pioglitazon)(肥満によく効く）
禁忌；心不全、ビグアナイドと併用しない。
ProACTIVE study(脳梗塞二次予防に有効） をチェックすること！！

生活習慣病の治療

食餌療法、運動療法
趣味を組み合わせることが大事

生活習慣をなかなか改善できない。
→カウンセリング、仲間が大事

高脂血症

LDL-c= TC-HDL-TG/5(Friedwald式）

non-HDL= TC-LDL
HDL以外の全てのリポ蛋白を含んでいる。

まずはLDLを管理する。
LDLOKなら
次は
non　HDLを確認する
LDL＋30が理想の値
TGが高い症例ではnonHDLが重要になってくる。

hyperthyroidism

hyperthyroidism

pathology
　young;grave's disease
　old; toxic multinudular goitor

syptoms
　anxiety
　weight loss
　HR ↑
　hear failure
　af

L/D
　TSH↑↑
　TSH→　check freeT4　　freeT4→check fT3

Tx
Radio actibve iodine
　90% 有効
　Pregnancy 禁忌
　follow4-6w
　一過性にT4↑になることがある
　心不全禁忌
Thionamide
　PTU
　Methimazole
　follow　ｆT4
　副；hepatitis, agranulosytosis
　内服中止でOK
外科的治療
βーadrenergenic antagonist

hypothroidism

hypothroidism
病因
　90％　autoimmune　
　　　hashimoto disease
　　　抗ペルオキシターゼ抗体
　　　F:M= 5:1
　postportum
　drug(lithium,IFN,IL-2)
症状(エンジン↓)
　筋肉（CK↑、AST↑)
　TG↑、T-cho↑、
　水貯まる（Na↓）
診断
　TSH↑↑
　mildTSH↑　free T4↑
　secoundary free T4↑
　severe non thyroidal illness
　　TSH→(さらに重症だと↓）
　　TSH↑　freeT4を測る
治療
　指標
　　　primaryｌTSH」正常化
　　　secondary；freeT4正常化
　注意
　　　心不全に注意する
　　　老人は減量
　　　妊婦；妊娠がわかった時点で50％増量する。
　飲み方
　　　食前に飲む；diet fiberがthinadineの吸収を阻害する
　量
　　　1.6mg/kg/PO(75-150mg/day
　　　若い人は100mgから
　　　6-8wかけて12-25mgずつ増量する
緊急
　hypoventilation, hypotension 時は疑う
　TSH,free T3,4　check
　thyrixine投与
　心不全に注意する！

TSH

thyroid hormone
T4
freeT4
T3
free T3；より活性している

TSH：
sick illness の時も上昇、
drug(lithium, IFN,IL-2)、T3,T4で厳格にコントロール、
TSHがノーマルだったらhypothroidism,primaryhyperthyroid除外できる・・か？？

anolexia nervosa

thyroid function, pituary function↓

⇒
amenorrhea
hypothrmia
bradycardia
hypotention
などなど