482)認知症とケトン体（その２）：脳のエネルギー代謝の特徴

2016年03月25日 / Weblog

図：（左）血管と神経細胞（ニューロン）とは直接接していない。脳のエネルギー源であるグルコースは、血管からまずアストロサイトに取り込まれ（１）、アストロサイトから神経細胞に運ばれる（２）。アストロサイトに取り込まれたグルコースは解糖系でピルビン酸になり、ミトコンドリアのTCA回路で代謝されてATPを産生する（３）。ピルビン酸の一部は乳酸になり、この乳酸はモノカルボン酸トランスポーターによって神経細胞に渡される（４）。神経細胞に取り込まれたグルコースと乳酸はピルビン酸になって、ミトコンドリアのTCA回路で代謝されてATPを産生する（５）。
（右）ケトン症ではβヒドロキシ酪酸（BHB）がアストロサイトのミトコンドリアで代謝されてエネルギー源になり（６）、解糖系（グルコースからピルビン酸への代謝）は阻害される（７）。乳酸の産生は抑制され（８）、神経細胞に移行するグルコースの量は増える（９）。βヒドロキシ酪酸（BHB）は神経細胞にも取込まれ、アセト酢酸からアセチルCoAに変換されてミトコンドリアで代謝されてエネルギー源となる。アルツハイマー病の場合、ケトン症の方が神経細胞のエネルギー産生は高まる。

【アルツハイマー病の治療にケトン食やケトン体サプリメントが検討されている】
アルツハイマー病にケトン食が有効であることは多くのエビデンスがあります。その有効性を示すのはケトン体（βヒドロキシ酪酸とアセト酢酸）そのものによる薬効です。
そこで、中鎖脂肪酸やケトン体エステルやβヒドロキシ酪酸自体をサプリメントとして治療に利用しようという研究も行われています。
米国では中鎖脂肪酸トリグリセリド（中鎖脂肪酸中性脂肪）のカプリル酸トリグリセリドがアルツハイマー病の治療に有効な医療食として認可されています。
カプリル酸（caprylic acid）は炭素数８個の中鎖脂肪酸(分子式はC₈H₁₆O₂)です。中鎖脂肪酸は肝臓で代謝されてケトン体（アセト酢酸とβヒドロキシ酪酸）の産生を増やすので、神経細胞の働きを良くすると考えられています。 
MCTオイルはケトン体を多く産生できますが、胃腸か肝臓への負担が欠点です。MCTオイルにβ-ヒドロキシ酪酸のナトリウム／カリウム塩を併用すると胃腸症状を軽減してケトン体を多く出せる事が示されています。（481話参照）

【ケトン体はグルコースより効率が良いエネルギー源】
現代人は、１日に３回の食事を定期的に食べ、場合によっては間食もあるという食糧が恵まれた状況です。
しかし、野生の動物や太古の人類では、絶えず飢餓状態を経験して生き延びてきました。そして、飢餓状態が続いても生き延びられるような仕組みを獲得したものが、自然淘汰に生き残ってきました。
炭素源およびエネルギー源としてグルコースに代わるものを作り出すことが、進化の過程で発達しました。それが、長期の飢餓状態を生き延びるために必要であったからです。
脳は体全体のエネルギーの約20%を消費しています。
脳のエネルギー源の主体はグルコースです。脂肪酸は血液脳関門（血管内皮細胞とアストロサイトで構成）を通れないので、神経細胞は脂肪酸をエネルギー源にできません。
そこで、脂肪酸を肝臓で分解して、血液脳関門を通れるように小分子化したのがケトン体と言えます。
糖が入ってこないと、血糖を維持するために糖新生が起こりますが、この場合、たんぱく質由来のアミノ酸が使われるので、筋肉の消耗が起こる可能性があります。糖新生を少なくするためにケトン体が産生されるという理由もあります。
ケトン体合成は１日以上の絶食で起こります。肝臓や骨格筋に貯蔵されているグリコーゲンは24時間程度の血糖の維持には十分ですが、貯蔵されていたグリコーゲンが枯渇し、血中のグルコースレベル（血糖値）が低下するとグルカゴンが分泌され、グルカゴンは脂肪組織から脂肪酸を遊離させます。
脂肪酸は肝臓や他の組織に取込まれて、β酸化でアセチル-CoAまで代謝され、TCA回路で完全に代謝されます。
遊離脂肪酸はグルコースの供給が少ない状況では肝臓でケトン体に合成されます。
肝臓では脂肪の分解は速い速度で行われ、アセチルCoAが産生されて蓄積され、βヒドロキシ酪酸に変換されて血中に放出されます。
ケトン体は血液にのって脳や他の組織に運ばれ、脳の血液脳関門を通過して、神経細胞のエネルギー源となります。
アセト酢酸とβヒドロキシ酪酸はグルコースよりも効率的にエネルギー産生に使用されます。
心臓や骨格筋を含めて多くの肝臓以外の組織ではケトン体を取込み、酸化してエネルギー産生に利用できます。
１分子のβヒドロキシ酪酸が23〜26分子のATPを産生します。１分子の酸素の消費当たりではβヒドロキシ酪酸がグルコースやピルビン酸や遊離脂肪酸よりも最も効率が良いと言われています。

【神経組織はニューロン（神経細胞）とグリア細胞からなる】
脳や脊髄など神経組織には大きくわけて２種類の細胞が含まれています。
神経細胞(ニューロン)とそれを支える膠細胞(グリア細胞)です。その他に血管を構成する細胞（血管内皮細胞）もあります。
ニューロンは感覚や運動などの情報を処理する主体で、複雑なネットワークを形成して、精神や運動の機能を制御しています。脳のボリュームの約50%を占めています。
そのニューロンに栄養を与え、神経組織を健全に維持するのがグリア細胞の役目です。
「グリア細胞」の日本語訳は「膠細胞」です。
「膠」は事典によると、「獣や魚の皮•骨などを水で煮沸し、その溶液からコラーゲンやゼラチンなどを抽出し、濃縮•冷却し凝固させたもの。接着剤•写真乳剤•染色などに用いる」とあります。つまり、動物の腱などから作られた接着剤のようなもので、「膠細胞」は神経細胞の間の組織を埋めるような支持組織で不活性が細胞と考えられていました。
しかし、最近の研究でグリア細胞は脳機能やニューロンの制御に重要な役割を持っていることが明らかになっています。
ヒトの場合はグリア細胞の数はニューロンの１０倍くらい存在します。生物が高等になるほどニューロンに対するグリア細胞の数の比率が増えると言われています。
グリア細胞は主に３種類あり、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、ミクログリアと呼ばれています。
アストロサイト（星状膠細胞）は多数の突起があり、星のように見えることからこの名があります。実際は、星状というよりスポンジ状の形態をしています。神経組織の形態維持、血液脳関門、ニューロンへの栄養補給、神経伝達物質の輸送などの役割を担っています。
神経細胞（ニューロン）の活動にアストロサイトの働きは重要で、アストロサイトがなければ、貝類（shellfish）やミミズ類（worms）以上のレベルに神経組織は進化しないと言われています。
オリゴデンドロサイト（乏突起膠細胞）は神経細胞の軸策に巻き付いて髄鞘の形成や栄養補給の機能を持っています。
ミクログリア（小膠細胞）は骨髄系のマクロファージに由来し、病原菌の排除や死細胞の除去や傷害を受けた神経組織を修復する働きを担っています。アルツハイマー病など神経変性疾患ではミクログリアが炎症の増悪や神経細胞死に関わってきます。マクロファージと同様に組織の生体防御の第一線で働いていますが、慢性の炎症になると、その作用が有害に作用する場合もあります。

【ニューロンはアストロサイトからエネルギー源をもらっている】
アルツハイマー病に対するケトン体の有効性のメカニズムを理解するには脳におけるエネルギー産生の特徴を理解しておく必要があります。
最近の研究で、アストロサイトから産生される乳酸が、神経細胞のエネルギー源として重要であることが明らかになっています。
健常な成人の脳では、脳組織100g当たり１分間に6〜7mgのグルコースが消費されています。
これは１日に120〜130gに相当します。（成人の脳重量は1300〜1400g、１日は1440分なので、6mg x 14 x 1440 =約120g）
脳重量は体重の2%に過ぎないのですが、血液脳関門があるために神経細胞は脂肪酸をエネルギー源として利用できないので、体内のグルコースの50%くらいが脳の代謝に使用されていると言われています。
ただし、アストロサイトは脂肪酸を取込んで代謝できるので、脂肪酸が脳のエネルギーの20%を占めていると言われています。
血管と神経細胞は直接接していません。血管はアストロサイトによって包まれるようになっており、血管内皮細胞とアストロサイトが「血液脳関門」を形成しています。
血液脳関門はアストロサイトが神経細胞を守るための仕組みで、神経細胞への危険な分子の接触を妨げる「関所」の働きをしているのです。
血液中の酸素は細胞膜を自由に通れます。血液中の遊離脂肪酸はアストロサイトは直接取込むことができるのでエネルギー産生に利用できますが、神経細胞は利用できません。
ヒトの場合は、その数では、グリア細胞はニューロンの10倍ほど存在します。
前述のようにグリア細胞は「膠細胞」という意味で、接着剤細胞と認識され、その機能が重視されていませんでしたが、ニューロンの活動に極めて重要な役割を担っていることが明らかになっています。
グリア細胞の働きは多彩ですが、その一つがニューロンへのエネルギー源（グルコースや乳酸）の供給です。ニューロンは血液から直接グルコースを取り込むのではなく、アストロサイトが介在しています。アストロサイトが血管壁に巻き付くようにして、ニューロンへの物質移行を制限する「血液脳関門」を作っています。（下図）
アストロサイトはグルコースからグリコーゲンを合成してエネルギー源として貯蔵する作用もあります。アストロサイトは脂肪酸を取込んでエネルギー源として利用できますが、神経細胞は脂肪酸を利用できません。

図：血管と神経細胞（ニューロン）とは直接接していない。脳のエネルギー源であるグルコースは、血管壁細胞とアストロサイトの細胞膜に存在するグルコーストランスポーター（GLUT1）を使ってまずアストロサイトに取り込まれ（１）、そしてアストロサイトから神経細胞にも同様に運ばれる（２）。神経細胞はGTUT3というグルコーストランスポーターを使ってグルコースを取り込む（３）。血液中の一部のグルコースは血管壁から細胞外に流れ出して神経細胞のGLUT3を通って神経細胞に取り込まれる（４）。アストロサイトに取り込まれたグルコースは解糖系でピルビン酸になり、ミトコンドリアのTCA回路で代謝されてATPを産生する（５）。ピルビン酸の一部は乳酸になり、この乳酸はモノカルボン酸トランスポーター（MCT）によって神経細胞に渡される（６）。神経細胞に取り込まれたグルコースと乳酸はピルビン酸になって、されにミトコンドリアのTCA回路で代謝されてATPを産生する。（参考：「脳とグリア細胞」工藤佳久, 技術評論社）

【ケトン症はニューロンのグルコース利用を高める】
血中のケトン体の量が増えた状態をケトーシス（ケトン症）といいます。
ケトーシスになるとアストロサイトがケトン体を利用してエネルギー源になるので、ニューロンに行くグルコース量が増えるという報告があります。以下のような論文があります。

Targeting of astrocytic glucose metabolism by beta-hydroxybutyrate.（βヒドロキシ酪酸によるアストロサイトのグルコース代謝のターゲット化）J Cereb Blood Flow Metab. 2015 Oct 29. pii: 0271678X15613955. [Epub ahead of print]

【要旨】
神経疾患に対するケトン食と間歇的断食の有効性から、脳細胞に対するケトン体の作用に関心が集まっている。
ケトン体はニューロン（神経細胞）の代謝に影響することが知られている。しかし、神経細胞へのグルコース供給を制御し、さらに解糖系による乳酸の産生によって神経細胞の活動性（興奮性）を制御しているアストロサイトに対するケトン体の作用はほとんど知られていない。
本研究では、遺伝的にコードした蛍光共鳴エネルギー移動ナノセンサーを用いて、グルコースとピルビン酸のATPを測定し、アストロサイトの細胞レベルでのエネルギー代謝を検討した。
混合培養におけるマウスのアストロサイトと、海馬の組織片と、ケトン症マウスから採取された海馬組織片を使った実験において、ケトン体のβヒドロキシ酪酸は、生理的および病的な刺激による解糖系の活性化を鈍化しながら、アストロサイトのグルコース消費を阻害した。
この解糖系の阻害は、アストロサイトのミトコンドリアにおけるピルビン酸代謝の促進と関連していた。
これらの結果は、ケトン体の神経保護作用にアストロサイトの関与を示している。

ケトン体が神経細胞に保護的に作用するエビデンスは数多く報告されています。
例えば、グルコーストランスポーターのGLUT1を欠損した小児疾患では、血液脳関門におけるグルコースの移動ができません。この場合の唯一の治療法がケトン食であり、グルコースの代わりにケトン体を脳のエネルギー源にすることです。
通常は、脳はグルコースをエネルギー源に使用していますが、ケトン体が産生されると、脳はむしろケトン体を利用し、グルコースの利用を低下させます。
それは、グルコースよりケトン体の方が脳にとって様々なメリットがあるからです。
神経細胞とアストロサイトはケトン体をエネルギー源として利用できます。
神経細胞に到着する前に、グルコースはまずアストロサイトに取り込まれ、一部は乳酸に変換されて、乳酸が神経細胞の短期的活動を支えます。
しかし、神経細胞の長期間の活動にはグルコースが必要です。
血管と神経細胞（ニューロン）とは直接接していないため、グルコースは、血管壁細胞とアストロサイトの細胞膜に存在するグルコーストランスポーター（GLUT1）を使ってまずアストロサイトに取り込まれ、そしてアストロサイトから神経細胞にも同様に運ばれます。
血液中の一部のグルコースは血管壁から細胞外に流れ出して神経細胞のGLUT3を通って神経細胞に取り込まれます。
アストロサイトに取り込まれたグルコースは解糖系でピルビン酸になり、ミトコンドリアのTCA回路で代謝されてATPを産生しますが、ピルビン酸の一部は乳酸になり、この乳酸はモノカルボン酸トランスポーター（MCT）によって神経細胞に渡されます。神経細胞に取り込まれたグルコースと乳酸はピルビン酸になって、されにミトコンドリアのTCA回路で代謝されてATPを産生します。（上の図を参照）
この論文では、ケトン体がアストロサイトのグルコース消費を阻害することを明らかにしています。
2mMのβヒドロキシ酪酸でアストロサイトのグルコース消費を80%減少させています。
βヒドロキシ酪酸はアストロサイトのミトコンドリアで代謝されるので、グルコースの消費が少なくなって、神経細胞へのグルコースの取込みが増えます。
また、βヒドロキシ酪酸は神経細胞内でアセト酢酸からアセチルCoAを経てミトコンドリアのTCA回路で代謝されてエネルギーを産生します。
アルツハイマー病ではPET検査で脳内でのフルオロデオキシグルコースの取込みが低下していることが明らかになっています。神経細胞におけるグルコースの利用が低下しています。ケトン体はグルコース以上に神経細胞で利用されやすいことが明らかになっています。

【地中海料理はアルツハイマー病の発症率を減らす】
地中海料理がアルツハイマー病の発症率を低下させることが多くの臨床試験で示されています。あるメタ解析では、地中海料理を多く食べている人ではアルツハイマー病の発症率を13%低下させることが報告されています。
地中海料理はアルツハイマー病の発症を予防し、進行を抑制する効果があります。
低コストで副作用がなく、健康作用の高い疫学的エビデンスがあります。
代表的な地中海料理の内容は、1990年代にハーバード大学の公衆衛生学校のWalter Willett博士によって提示されています。
その食事の特徴は、『植物由来の食物が豊富で、新鮮な果物、オリーブオイルを主な油脂とし、乳製品（主にチーズとヨーグルト）と魚と鶏肉は少量から中等量を摂取、卵は週に０から４個、赤身の肉は少量摂取、赤ワインを少量から中等量摂取する。脂肪からのカロリー摂取は25〜35%で、飽和脂肪酸からのカロリーは８％以下にする。』というものです。
飽和脂肪酸が少なく、一価不飽和脂肪酸と食物繊維が豊富なのが特徴です。オリーブオイルは心臓に健康的に作用し、赤ワインに含まれるフラボノイドの抗酸化作用が指摘されています。
このような地中海食が、抑うつ症状を減らし、早期の死亡を50%以上低下させ、糖尿病の発症率を83%減少させることが疫学調査で報告されています。
地中海食が心疾患による死亡率を減らすことも疫学研究で示されています。
一般に「心臓に良いものは脳にも良い（what is good for the heart is good for the brain）」と言われており、アルツハイマー病などの認知症に対する地中海料理の効果が鳥目されるようになっています。
『Washington Heights–Inwood Columbia Aging Project (WHICAP)』がアルツハイマー病の発症率における地中海料理の有益な効果を最初に報告しています。
この研究では、65歳以上の2000人以上を対象にして、認知機能と食事の内容を記録し、平均４年間の追跡調査を行っています。その結果、地中海料理を多く摂取している人ほどアルツハイマー病の発症リスクが低いことが示されました。
地中海料理の摂取が低い方の３分の１（スコア0-3）のグループに比較して、地中海料理の摂取が中間（スコア4-5）ではアルツハイマー病の発症リスクが21%減少し、地中海料理の摂取が多い上位３分の１（スコア6-9）ではアルツハイマー病の発症リスクが40%減少していました。
さらに、基礎に軽度認知障害（mild cognitive impairment）がある個人を対象にした場合、地中海料理の摂取が多い人ほど、経過とともにアルツハイマー病に移行するリスクを顕著に減少させました。
フランスからの「Three-City Study」では、認知機能に問題がない65歳以上の1410人を対象に、５年以上を追跡する前向きコホート試験が実施されています。この試験では、地中海料理の摂取が多いほど、認知機能や記憶力が高く、認知症の発症が少ないことが明らかになっています。
メイヨークリニックからの報告では、野菜が豊富で、一価不飽和脂肪酸＋多価不飽和脂肪酸と飽和脂肪酸の比が高い食事は軽度認知障害の発症リスクを減少させることが報告されています。
慢性疾患の発症率や死亡率と地中海料理の関連を検討した８件の前向き試験のメタ解析では、地中海料理の摂取が多い人では、全死亡率は9%減少、心血管疾患による死亡率は9%減少、がん死亡率は6%減少、パーキンソン病とアルツハイマー病の発症率は13%減少という結果が得られ、地中海料理の健康作用が報告されています。
以上のような多くの研究から、老化に伴う様々な慢性疾患や老化関連疾患の予防に地中海料理の有用性が明らかになっています。
地中海食をベースにしたケトン食やケトン体サプリメントの利用はアルツハイマー病の予防や治療に試してみる価値は高いと言えます。

ケトン食の方法は様々ですが、動物性脂肪（飽和脂肪酸）を多く摂取するのは間違っています。一価不飽和脂肪酸（オリーブオイルやナッツ類やアボカドなどに多いオレイン酸）と多価不飽和脂肪酸（DHA,EPAなど）と中鎖脂肪酸を多く摂取し、肉などに含まれる飽和脂肪酸の少ない食事が健康的なケトン食の実践に最も重要だと思います。