484)医療大麻を考える（その10）：大麻の有害性とは

図：多基準意志決定分析による20種類の薬物の使用者と他者（社会）への有害性のスコア化による評価。スコアが高いものほど有害性が高い。アルコールとタバコは大麻より有害性が高い。（Lancet 2010; 376: 1558-65）

484)医療大麻を考える（その10）：大麻の有害性とは

【カナダは大麻の全面解禁に向けて動き出した】
大麻には、ある程度の有害性があることは確かです。しかし、使用者自身と社会に対する有害性において、大麻よりアルコールやタバコの方が極めて高いことは多くの専門家が指摘しています。
大麻の研究が進んでくると大麻が今まで言われたほどの有害性がないことが明らかにされました。医学的には、大麻の有害性はアルコールやタバコより軽微であるというのがコンセンサスになっています。
最近の論文で以下のような報告があります。

Legalizing marijuana（マリファナ合法化） J Psychiatry Neurosci. 2016 Mar; 41(2): 75–76.

著者（Marco Leyton, PhD）はカナダのモントリオールのマギル大学（McGill University）医学部の精神科の教授で、薬物中毒や依存症に関連した精神疾患の神経生物学の専門家です。以下、日本語訳です。 

【論文の日本語訳】

2015年10月にカナダ国民は、アメリカの４州（アラスカ州、コロラド州、オレゴン州、ワシントン州）とコロンビア特別区に続いて、娯楽（レクリエーション）目的でのマリファナ使用を合法化することを提案する連邦政府を選出した。これは良いアイデアなのか、そしてどのようにして我々が決めるのが良いのだろうか。

（訳者注：）カナダで2015年10月19日に行われた下院議員を選出する総選挙で、ジャスティン・トルドー党首が率いる野党の自由党が過半数を獲得し、10年ぶりに保守党から政権を奪取しました。
自由党は嗜好品としての大麻の合法化を公約にしており、カナダでの大麻の完全合法化に向けた動きが一気に本格化しています。
トルドー首相は、嗜好品としての大麻の販売、規制、課税のシステムを構築し、同時に子供への譲渡や大麻使用時の運転などを厳しく罰することによって、大麻に関連した「犯罪的な要素」を取り除くのに役立つと述べています。
現在のカナダの大麻規制のシステムでは子供たちの大麻使用を止めることはできないし、あまりに多くのカナダ人たちがほんの少量の大麻所持で前科者になってしまっている点を問題にしています。むしろ、娯楽用の大麻を合法化し、管理し、アクセスを制限するシステムを構築する方が、若年者への大麻使用の禁止と、密売人たちへの利益の供与を断ち切ることができ、犯罪も少なくなる、という考えを示しています。 

○大麻使用に関連したリスク：
大麻の使用は様々な問題を引き起こしている。長期にわたる使用は認知機能を低下させ、大麻使用者の15%くらいが依存性になる。
他の薬物の長期使用後の離脱症状と同様に、ヘビーユーザー（１日に平均11本の大麻タバコを10年間喫煙）では、大麻使用を中止すると認知機能と精神機能の軽度の障害が数週間続く。
幾つかの形態学的相違には既存の個人の特性に由来する可能性もあるが、脳の構造や接続性や機能における神経生物学的な変化は暫定的に同定されている。
吐き気やある種の疼痛や多発性硬化症の症状に大麻が臨床的な有効性を示すことは、十分な医学的証拠が存在する。しかし、その他の多くの提唱されている有効性については、臨床経験に基づくものが多く、医学的証明が不十分なため、臨床医の立場を困難なものにしている（つまり、医学的証拠が不十分な症状に対する大麻の処方を求められたときのような状況において）。
大麻使用による主要な懸念の一つが自動車事故のリスクを高めることと、統合失調症の発症を促進する、あるいは誘発する可能性である。
このような作用は十分に証明されたものであるため、「大麻使用が安全」という主張に反論している。
そこで、次の問題は、そのリスクがどの程度のものであるかである。
飲酒は自動車事故のリスクを10倍近くに高めるが、大麻使用による自動車事故のリスクは大雑把に見積もって約２倍である。
活性の高い大麻の使用は統合失調症の発症リスクを高める。しかし、その関連性は小さく、実際に、大麻による統合失調症の発症を一人予防するには、9000人の大麻使用を中止させる必要があると推定されている。
大麻使用と統合失調症の実際の関連性はもっと小さいかもしれない。
最近の研究によると、大麻と精神疾患との関連性は、大麻自身でなくタバコの影響が大きな部分を占めている可能性が指摘されている。
現在までに実施された総合的なリスク評価では、リスクの高い方からマリファナは20の薬物の８番目にランクされている。
MDMA（訳者注：メチレンジオキシメタンフェタミンで俗にエクスタシーと呼ばれる幻覚剤）やアナボリック・ステロイド（筋肉増強剤）やケタミン（麻酔薬）や種々の幻覚剤に比べれば、人的および社会的問題において大麻のリスク（有害性）は大きい。
しかし、アルコールやタバコやヘロインやクラック（訳者注：煙草で吸引できる状態にしたコカインの塊）やアンフェタミン（覚せい剤）に比べれば、大麻の人的および社会的問題におけるリスク（有害性）は小さいとランクされている。
リスク評価の大麻の総合得点（アルコールの得点の28%）の最大の要因は、大麻取締に関する犯罪司法システムにおける経済的費用と負担である。

○大麻使用と法律：
大麻の犯罪化は多くの問題を引き起こしている。最も顕著なのは、大麻使用者の10%くらいが人生で一度は逮捕されていることである。
カナダでは毎年６万人もの人々が大麻所持で逮捕されている。その結果、雇用機会や社会的信用性や国境を超えた移動に影響を与えている。
これらの法律が特定のマイノリティー集団に対して、不当に多く施行されているという証拠がある。
経済的分析によれば、税金の損失や、大麻購入者や売人の逮捕や収監にかかる費用による社会的費用負担は莫大なものであることが示されている。
多くのリスクがあるにも拘らず、カナダでは大麻使用は広く受け入れられるようになってきた。
2015年には、カナダ国民の68%は大麻規制を緩和する政策を支持した。
15歳から25歳のカナダ国民の20〜26%は過去１年間に１回以上の大麻使用を経験し、全カナダ国民の40%以上が、今までに一度は大麻を使用していた。
同様の変化はアメリカ合衆国でも起こっており、2001〜2002年から2012〜2013年の間の大麻使用者は4.1%から9.5%に２倍以上に増えている。
大麻を合法化した州で大麻使用者の数が一様に増えているわけではないことが地域毎の解析によって明らかにされている。これは大麻使用の変化が、単に法的な規制だけで引き起こされるものでないことを示唆している。
大麻使用による様々な障害は大麻合法化の地域で増えているが、その増加率は使用者増加の率ほど急激ではない。
大麻使用の合法化が子供の大麻使用を増やす可能性があるのだろうか。この質問に対して回答できる十分な証拠はまだ無い。
現在の環境では、なんの身分証明書も必要なく、大麻の密売人から簡単に大麻を購入できる。
大麻の合法化は、大麻使用は成人に限定されるという保証を提供するものではない。
実際に、飲酒やタバコも法的に認められた年齢に達する前に開始されることが一般的になっている。
しかしながら、大麻合法化が大麻使用の開始年齢を低下させるという十分な証拠は無い。 

○大麻使用に伴うリスクに関して我々はどのように考えたら良いのか：
大麻使用にリスクが伴うという事実は、必ずしもそれを犯罪化する必要があることを意味するものではない。もしそうしなければならないのであれば、我々はアルコールも自動車もバスタブ（浴槽）もその使用を非合法化しなければならない。
つまり、リスク（有害性）というものをどのように考えるかである。
そのリスクが、欠陥のある自動車を運転する危険性に類似するのか、あるいは急な斜面を滑降する滑降スキーの危険性に類似するのかという観点がある。
もし、前者であれば、そのような危険性は容認できない。たとえ、その欠陥が100万人当たり数人の死に関連するものでも、一般市民の多くの抗議を誘発するのに十分である（例えば、2009年から2011年のトヨタ車のリコールのように）
もし、後者であれば、リスクを伴う活動に参加する選択をしていることを受け入れて、人々はそのリスクに対してより寛容になる。
もっとはっきり言えば、おそらく多くの人々は、リスクを他から課せられることは望まないが、自分で選択したリスクは容易に受け入れるのである。
このことは、政府公認の販売者が、広告と異なる大麻を販売したり、説明を正確に記述していなかった場合、その政府公認の販売者を訴える可能性があることを意味している。
もし大麻製品が合法化されれば、大麻製品は管理され、純度は試験され、テトラヒドロカンナビノール（THC）とカンナビジオール（CBD）の含量は正確に測定されてラベルに記載され、そしてその販売は特定の場所でライセンスを持った販売者に限られる必要がある。
このような活動を制度化し調整するためのインフラストラクチャー（社会基盤）を構築するためには時間と思考が必要であるが、すでに大麻合法化が実現している地域からの経験的データは、その実現は可能であることを示している。
メリットとデメリットのバランスから判断すると、大麻を合法化している国々では良い結果であることが示されている。
オランダでは、隣接するヨーロッパの国々と比較して大麻使用者は増えていない。
全ての薬物の使用を非犯罪化しているポルトガルでは、薬物に関連した有害性の発生は減少しており、青少年の薬物使用は減少している。
ポルトガルにおける実践内容をカナダにおいて全て再現できるかどうかは不明であるが、世界各国からの多くの証拠は、大麻合法化のための潜在的なコストよりも有益性の方が上回ることを示唆している。 

【デービッド・ナットの見解】
デビッド・ジョン・ナット（David John Nutt, 1951年4月16日 - ）は、イギリスの精神科医および神経精神薬理学者で、2009年までブリストル大学で精神薬理学の教授で、それ以降はインペリアル・カレッジ・ロンドンの神経精神薬理学の教授で、薬物依存の専門家です。英国の薬物規制に強い影響力を持っています。
2010年のランセットに多基準意思決定分析（因子の影響と重要性の加重合計に基づく手法）で薬物の有害性を評価した有名な論文を報告しています。この論文の要旨を紹介します。

Drug harms in the UK: a multicriteria decision analysis（英国における薬物の有害性：多基準意思決定分析）Lancet 2010; 376: 1558-65

【要旨】
研究の背景：薬物の乱用に起因する有害性の適切な評価は、健康や警察活動や社会福祉における政策立案者に情報を与えることができる。英国における様々な薬物の有害性を、多基準意思決定分析法（multicriteria decision analysis）を用いて検討した。
方法：「薬物に関する独立科学評議会（the Independent Scientific Committee on Drugs）」のメンバーと外部から招聘した２名の専門家が集まり、対話形式の討論会を行って、16の基準（９項目が個人に対する有害性に関するもので、７項目が他者に対する有害性に関するもの）において20種類の薬物のスコア（得点）を決めた。個々の薬物の有害性は100点満点で評価され、基準はその相対的重要度に応じて重み付けされた。
結果：この多基準意思決定分析法による評価では、使用者自身に対する有害性はヘロイン、クラックコカイン、メタンフェタミンが最も強く、そのスコアはそれぞれ34、37、32であった。
一方、他者に対する有害性はアルコール、ヘロイン、クラックコカインが最も高く、そのスコアはそれぞれ46、21、17であった。
有害性の総合評価ではアルコールが最も有害性が高く（総合有害スコアは72）、２番目がヘロイン（総合有害スコア55）、３番目がクラックコカイン（総合有害スコア54）であった。
考察：これらの結果は、薬物の有害性を評価した以前の研究結果を支持している。今回のより改良されたスコアリングと重み付けによる多基準意思決定分析は、最も有害な薬物と最も有害性の少ない薬物の違いを明らかにできることが示された。しかしながら、有害性を考慮していない英国における現在の薬物分類は、この結果からかなりかけ離れている。

アルコールは家庭内暴力、児童虐待や交通事故の主要な原因となっています。この論文では、社会に対しても薬物利用者に対してもアルコールは極めて有害と結論されています。

図：20種類の薬物の使用者と他者（社会）への有害性の多基準意志決定分析によるスコア化による評価。スコアが高いものほど有害性が高い。（Lancet 2010; 376: 1558-65）

健康や社会に対する大麻の有害性は、タバコやアルコールに比べるとは極めて低いのは良く知られています。

WHOからの報告（2011年）によると、アルコールとタバコが原因の疾患による死亡数は全死亡の12%を占めると推定されています。米国では喫煙による健康障害に対する医療費が１年間に960億ドル、アルコールの場合は、健康障害の他にアルコール関連の犯罪や社会問題に対する費用を含めると、トータルのコストは年間2000億ドルになると推定されています。
つまり、タバコとアルコールによる健康や社会に対する被害は米国では１年間で30兆円を超えると推定されています。

米国のデータでは、タバコ関連の死亡は年間40万人以上（心血管疾患が約18万人、肺がんが約15万人、呼吸器疾患が8万５千人など）と推定されており、喫煙者の寿命が平均6.6年短縮すると言われています。
米国ではタバコが原因の死亡者の数は、エイズ、アルコール、コカイン、ヘロイン、殺人、自殺、交通事故、火事の全てを合計したものよりも多いと報告されています。

図：米国の年間死亡者数。米国では年間40万人以上がタバコ関連の疾患で亡くなっている。

このような社会に対する被害の大きいアルコールやタバコが許可されて、ほとんど社会に対して被害を及ぼしていない大麻の医療使用を禁止する必要性は無いはずです。
世界的に権威の高いランセット（Lancet）の編集部は、大麻を合法化して、タバコを非合法化すべきだと主張しています。

【致死的交通事故のリスク：大麻vs.アルコール】
大麻使用によって致死的交通事故は２倍くらいになりますが、アルコールは１０倍を超えています。以下のような報告があります。

Drug use and fatal motor vehicle crashes: a case-control study.（薬物使用と致死的自動車事故：症例対照試験）Accid Anal Prev. 2013 Nov;60:205-10.

著者は米国ニューヨーク州のコロンビア大学の疫学部門の研究者です。薬物使用中の致死的な交通事故を引き起こすリスク（オッズ比）を算出しています。その結果、大麻（1.83）、麻薬（3.03）、覚醒剤（3.57）、抑制剤（4.83）、アルコール（13.64）でした。（）内がオッズ比。

 図：致死的自動車事故の発生リスクを大麻使用は約２倍に増やす。アルコールは10倍以上に増やす。

【医療大麻はオピオイドによる死亡を減らす】
米国の2010年のデータでは、１年間に38329人が医薬品の過剰投与で死亡しており、最も多い原因はオピオイド系鎮痛剤で年間死亡数は16651人です。オピオイド系鎮痛剤の過剰投与による死亡がこの10年以上にわたって年々増えています。これは、がん以外の慢性疼痛に対するオピオイド系鎮痛薬の投与が増えているためです。（JAMA. 309(7):657-659. 2013年）
このオピオイドの過剰投与による死亡者数が医療大麻の使用が許可になっている州では減少していることが報告されています。以下のような論文があります。

Medical Cannabis Laws and Opioid Analgesic Overdose Mortality in the United States, 1999-2010（医療大麻法とアメリカ合衆国の1999年から2010年のオピオイド系鎮痛薬の過剰投与による死亡率）JAMA Intern Med. doi:10.1001/jamainternmed.2014.4005 Published online August 25, 2014.

【要旨】
重要性：アメリカ合衆国においては慢性疼痛に対するオピオイド系鎮痛薬の処方の増加に伴って、オピオイド鎮痛薬の過剰投与による死亡者数が年々増えている。慢性疼痛は医療大麻の主な適応疾患であるため、医療大麻の使用を許可する州法が、オピオイド鎮痛薬の過剰投与による死亡数に影響を及ぼす可能性がある。
目的：医療大麻法の存在とオピオイド鎮痛薬の過剰投与による死亡数の関連を検討する。
研究デザインと対象：1999年から2010年までの全米50州の死因のデータを解析し、それぞれの州の年齢調整の10万人当たりのオピオイド鎮痛薬の過剰投与による死亡率を算出した。
結果：３つの州（カリフォルニア州、オレゴン州、ワシントン州）では1999年以前に医療大麻法が施行された。10の州（アラスカ、コロラド、ハワイ、メイン、ミシガン、モンタナ、ネバダ、ニューメキシコ、ロードアイランド、バーモント）では1999年から2010年の間に医療大麻法が施行された。
医療大麻法がない州に比べて、医療大麻法がある州では、年間の オピオイド鎮痛薬の過剰投与による死亡率が平均して24.8%少なかった。医療大麻法が施行されてからの年数が経るにしたがって死亡率が減少した。死亡率の減少は１年後（19.9%）、２年後（25.2%）、３年後（23.6%）、４年後（20.2%）、５年後（33.7%）、６年後（33.3%）であった。
結論：医療大麻法は州レベルのオピオイド鎮痛剤の過剰投与による死亡率の減少と関連が確認された。オピオイド過剰投与による死亡を減らす対策として医療大麻の使用に関するさらなる検討が必要である。 

モルヒネと大麻のΔ9-テトラヒドロカンナビノール（THC）の鎮痛作用のメカニズムは基本的に同じです。オピオイド受容体もカンナビノイド受容体（CB1とCB2）はともにGタンパク質共役型受容体で、受容体が刺激されてからの細胞内シグナル伝達は類似しています。
しかし、中枢神経系におけるそれぞれの受容体の分布の違いが依存性や安全性（呼吸抑制の有無）の違いの理由になっています。
モルヒネおよびその他のオピオイド系鎮痛薬はオピオイド受容体に作用して鎮痛、傾眠、呼吸抑制、消化管運動抑制、自律神経系変化などの薬理作用を発現しますが、モルヒネを長期に使用すると次第に作用の低下が起こり、同じ効果を得るのにより多くの服用が必要になってきます。これを耐性（tolerance）と言います。
モルヒネ耐性によって必要な鎮痛効果を得るためにモルヒネの服用量が増えると、次第に依存性を引き起こし、さらに服用量が増えるという悪循環を形成します。
延髄の呼吸中枢にはオピオイド受容体が多く存在し、モルヒネには延髄の呼吸中枢を抑制して呼吸抑制を引き起こす作用があります。これがモルヒネなどのオピオイド系鎮痛薬による死亡の原因になっています。
がん以外の慢性疼痛に対するオピオイドの処方が増えている米国では、薬剤の過剰投与による死亡で最も多いのがオピオイド系鎮痛薬です。米国では、オピオイド系鎮痛薬の過剰投与による死亡が、1999年には4400人、2010年には16,000人という統計が報告されています。オピオイド鎮痛薬による死亡数が年々増加していて問題になっています。