パーキンソン病
N Engl J Med 2024;391:442-452
パーキンソン病の世界的な負担は、高齢者の数と割合の増加に伴い、今後数十年で増加すると予測されている。この総説では、本疾患が最後に本誌に掲載された 1998 年以降の研究の進展を取り上げ、臨床に関連する最近導入された概念も紹介する。2 世紀にわたり、パーキンソン病は、安静時振戦 (resting tremor)、固縮 (rigidity)、姿勢反射障害を伴う寡動 (bradykinesia) という特徴的な運動症候群に基づいて臨床的に診断されてきたが、これらはすべて主に黒質系におけるドパミン作動性機能障害の結果である。本総説では、パーキンソン病の臨床的定義を用いる。
要点
・パーキンソン病は人生の後期に発症する進行性の疾患であり、臨床的には運動機能（非対称性寡動、硬直、振戦、平衡障害）、病理学的にはドパミン作動性脳幹神経細胞を含む中枢および末梢神経系の特定領域における神経細胞の変性と神経細胞内のミスフォールディング α-シヌクレイン（レビー小体）によって定義される。
・気分、睡眠、感覚、認知、自律神経機能の障害はよく見られる症状で、しばしば運動徴候に数年先行し（前駆期パーキンソン病）、罹病期間とともに増加する。
・遺伝子変異が原因となる症例は約 20％である。リスクを増加させる非遺伝的危険因子（毒物や頭部外傷）に加え、一般的な変異体によるわずかな寄与が、おそらくほとんどの症例を引き起こしている。運動はリスクを減少させる可能性がある。
・進行を遅らせる治療法は証明されていない。ドパミンアゴニストは運動機能を改善するが、効果の減弱と副作用はよく認める。脳深部刺激手術は運動機能の変動に有効である。
・非運動症状はかなり多いが、治療に関するエビデンスは乏しい。適応外の薬物が一般的に使用されている。包括的な集学的治療が有用である。
・バイオマーカー研究は、パーキンソン病の生物学的定義が可能であることを示唆している。
疫学
パーキンソン病の罹患率および有病率は年齢とともに増加し、男女比は約 2：1 である。さまざまな研究において、罹患率は 45 歳以上の人口 10 万人あたり 47～77 例、65 歳以上の人口 10 万人あたり 108～212 例である。パーキンソン病の罹患率は、一般的に白人では黒人やアジア人よりも高いが、後述するパーキンソン病の特徴である剖検時に検出されるレビー小体の頻度は、黒人でも白人でも同程度である。年齢と性別で調整した死亡率は約 60％と推定されており、一般集団の死亡率よりも高い。米国におけるパーキンソン病の経済的負担は、2017 年の 520 億ドルから 2037 年には 790 億ドルに増加すると予測されている。
パーキンソン病の定義
ドパミン作動性ニューロンの喪失に起因するパーキンソン病の運動症候群は依然として診断の基礎であるが、パーキンソン病は多系統の神経疾患である。非運動症状には、睡眠障害、認知障害、気分や感情の変化、自律神経機能障害（便秘、泌尿生殖器障害、起立性低血圧）、感覚症状（低嗅覚、疼痛）などがある。非運動症状、特に嗅覚低下 (hyposmia) と急速眼球運動（rapid-eye-movement: REM）睡眠行動障害 (REM 睡眠中の正常なアトニー (筋弛緩) の消失と、走ったり足をバタバタするような (runing and flailing) 四肢運動を特徴とする) は運動症状の発現より何年も前に発症することが多く、このことは、このような症状が前駆症状である可能性を示唆している。症状の負担は進行し、障害の増大と機能低下の一因となる。
国際パーキンソン病・運動障害学会は、パーキンソン病の臨床診断基準および前駆期パーキンソン病の研究診断基準を発表している。どの画像技術もパーキンソン病の診断を確定することはできないが、線条体ドパミン系の可視化（主に 123I-ioflupane 単光子放出コンピュータ断層撮影法［single-photon-emission computed tomography: SPECT］または 18F 標識フルオロドパ陽電子放出断層撮影法を使用）によって、パーキンソン病と本態性振戦などの疾患を鑑別することができる。
123I-ioflupaneSPECT 画像の感度と特異度は 90％以上であり、システマティックレビューでは、これらの技術の使用により、研究参加者の 31％で診断が変更され、54％で管理が変更されたことが示されている。
脳の磁気共鳴画像法（magnetic resonance imaging: MRI）は、パーキンソン病を伴う他の神経変性疾患（進行性核上性麻痺 [progressive supranuclear palsy] や多系統萎縮症 [multiple-system atrophy] など）に特徴的であるが、パーキンソン病とは異なる大脳基底核や脳底構造の変化を同定することができる。
剖検では、パーキンソン病の臨床的に定義された症例の最大 90％に、ミスフォールディングした α-シヌクレインタンパク質 (α-synuclein protein) の神経細胞内蓄積（レビー小体 [Lewy bodies] およびレビー神経突起 [Lewy neurites]、総称して「レビー病理 [Lewy pathology]」）が認められる。レビー病理は、脳幹の神経核（迷走神経背側運動核 [dorsal mortor nucleus of the vagus]、青斑核 [locus coeruleus]、黒質 [substantia nigra]）、末梢自律神経領域（腸管神経叢 [myenteric plexus, アウエルバッハ神経叢]、交感神経節 [sympathetic ganglia]、皮膚自律神経系 [skin autonomic nervous system]）、大脳辺縁系 (limbic region) および新皮質領域 (neocortical region) に選択的に影響を及ぼす。pigmented neuron、特にドーパミンを産生する黒質ニューロンの消失も、この疾患の非常に特徴的な特徴であると考えられている。臨床診断基準は依然として有用であるが、限界がある。あるコホートでは、臨床診断と剖検所見との一致率は、初診時にはわずか 28％であったが、罹病期間が長くなるにつれて 89％まで上昇した。診断所見と死後所見との一致率は、運動障害の専門家によって診断がなされた場合に最も高くなる。
原因
パーキンソン病には複数の原因があると考えられており、遺伝的要因と非遺伝的要因がある。パーキンソン病患者の約 20％（単一遺伝子変異によるパーキンソン病）において、大きなエフェクトサイズを持つ遺伝子変異が同定されている。不完全浸透性の常染色体優性パーキンソン病としては、LRRK2 変異（全症例の約 1～2％、家族性症例の最大 40％に存在）、グルコセレブロシダーゼをコードする GBA1 変異（症例の 5～15％に存在し、アシュケナージ・ユダヤ人または北アフリカの祖先を持つ集団で最も一般的）、 さらに頻度は低いが VPS35 および SNCA（症例の 1％未満に存在）の変異がある。 遺伝性のパーキンソン病変異体には、PRKN、PINK1、DJ1 があり、若年で発症する症例のほとんどを占めている。いずれの変異体も頻度は低いが、集団によっては最も一般的な遺伝的原因となっている。異常な α-シヌクレインは、SNCA または GBA1 に関連するパーキンソン病、および LRRK2 に関連する症例の約半数に認められるが、劣性変異に関連するパーキンソン病ではまれである。劣性遺伝のパーキンソン病では、典型的な疾患よりも非運動性の特徴が少なく、ジストニアが顕著である。
ゲノムワイド関連研究では、独立効果の小さい 90 以上の遺伝的リスク座位が同定されており、その多くは上述の原因遺伝子の近傍に位置している。世界的な取り組みが拡大するにつれ、新たな遺伝的関連が同定されるかもしれない。例えば、アフリカ系祖先のパーキンソン病症例の 39％を占める GBA1 の新規変異が報告されている。パーキンソン病の強力な遺伝的危険因子を持たない人の遺伝率は 20～30％と推定されており、これは非遺伝的因子の寄与を示唆している。危険因子の特定は、特定の集団における観察に限られており、いくつかの種類のバイアスの影響を受ける。遺伝的リスクに関する研究とは対照的に、ほとんどの疫学研究ではいくつかの危険因子しか調査されていない。しかし、一般的に人は生涯を通じて多くの潜在的な暴露を受けている。現在のところは、単一の因子ではなく、これらの暴露と遺伝的感受性の組み合わせがリスクを決定していると考えられる。さらに、環境や生活習慣に関連するリスクの多くは、容易に測定することができない。この分野の研究はほとんどすべて、ヨーロッパと北米の集団を対象としている。
農薬 (pesticite)（パラコート [paraquat]、ロテノン [rotenone]、2,4-ジクロロフェノキシ酢酸 [2,4-dichlorophenoxyacetic acid]、いくつかの有機塩素および有機リン酸塩など）や塩素系溶剤 (chlorinated solvent)（トリクロロエチレン [trichloroetylene]、パークロロエチレン [perchloroetylene] など）への家庭内または職業上の曝露は、ほとんどの研究で、用量依存的な 40％以上のパーキンソン病リスクと関連している。実験室研究では、これらの毒性物質は、例えばミトコンドリア機能を阻害することにより、選択的なドーパミン作動性ニューロンの損失、運動機能障害、その他の変化を引き起こすなど、パーキンソン病の実験的類似症状を引き起こす可能性がある。ある前向きコホート研究では、乳製品の多量摂取は、パーキンソン病の臨床的または病理学的診断のリスク上昇と関連しており、有機塩素系農薬であるヘプタクロル (heptachlor) の脳内濃度上昇と関連していた。
すべての研究ではないが、軽度から中等度の頭部外傷と、数十年後のパーキンソン病またはレム睡眠行動障害の発症との関連を示した研究もあり、疾患リスクは 31%から 400％以上増加した。パーキンソン病のリスク低下は、喫煙、カフェイン摂取、身体活動の増加と関連している。遺伝子変異に関連するメカニズムの研究や有害物質曝露の実験室調査により、炎症、免疫調節異常、酸化ストレス、ミトコンドリア機能障害、タンパク質凝集、オートファジー障害、エンドライソゾームシステムの機能障害など、遺伝性疾患や散発性疾患に共通する推定異常が同定されている。
自然経過と臨床経過
動作緩慢と振戦の運動症状は左右非対称であることが多い。最終的には、両側性の寡動、硬直、振戦、歩行障害、平衡障害により、機能障害や自立の喪失に至るが、多くの場合、運動機能と認知機能の低下、転倒、骨折が複合的に影響する。進行の時間的経過は非常に多様である。起立性低血圧、消化管運動障害、排尿障害、勃起障害、体温調節障害などの自律神経異常は早期に発症し、しばしば進行する。
視空間障害や遂行機能障害などの認知機能の変化は、時に運動症状に先行する自覚症状であることがあり、パーキンソン病の進行に伴って神経心理学的検査によって同定することができる。レビー小体型認知症は、主に認知機能と幻覚などの精神医学的特徴を有し、パーキンソニズムを含む。臨床的にパーキンソン病と診断された症例の約 38％、レビー小体型認知症の症例の 89％がアルツハイマー病に関連した病理学的特徴を有している。
疾患進行の特徴的なパターンを有する臨床的サブタイプは、集団によってまちまちである。臨床的パーキンソン病のサブグループの生物学的特徴付けによって個々の予後予測や患者カウンセリングが改善することが期待される。例えば、認知機能の低下は、GBA1 の変異を有する患者では一般的であるが、PRKN の変異を有する患者ではまれである。
治療
定期的な運動、健康的な食事、質の高い睡眠、有害な曝露の回避は、死亡率の低下と関連しており、どのような段階のパーキンソン病患者にもアドバイスできる基礎となる。パーキンソン病の進行を確実に遅らせる薬理学的治療は、そのような薬剤を同定するために 40 年近く臨床試験が行われてきたにもかかわらず、存在しない。例えば、モノアミン酸化酵素 B（monoamine oxydase B: MAO-B）阻害薬についての初期の試験は有望と考えられたが、これらの薬剤のさらなる研究では、症状に対する効果とは独立した保護効果は示されなかった。パーキンソン病と診断された後の患者を登録した、疾患の進行を遅らせる治療法の試験は、疾患の初期段階でも黒質ドーパミン作動性ニューロンの 75％までが機能を失っているため、失敗した可能性がある。運動症状が出現する前、あるいは疾患のバイオマーカーによる証拠のみが存在する段階で介入することで、神経保護の可能性が高まる可能性がある。α-シヌクレイン凝集体を除去するメカニズムに焦点を当てた臨床試験は、GBA1 または LRRK2 の病原性変異体を有する遺伝的に定義された亜集団を対象とした臨床試験と同様に、現在までのところ、結果は一致していない。
パーキンソン病は人によって症状や経過が異なるため、最良の結果を得るためには症状管理を個別に行う必要がある。患者の意見を取り入れ、神経科医、精神保健専門家、神経外科医、理学療法士、作業療法士、言語療法士などを含むチームによる集学的アプローチを早期に導入することが理想的である。患者、家族、介護者のニーズは、アドバンス・ケア・プランニングや、重症例ではホスピスへの紹介も含めて、定期的に再評価されるべきである。
薬物療法
運動症状
レボドパの経口製剤は運動症状に対する主な治療法である（表 1）が、患者によっては振戦が寡動や硬直よりも反応性が低い場合がある。
表 1. パーキンソン病の運動症状に対する薬物療法
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMra2401857?url_ver=Z39.88-2003#t1
レボドパ投与後の効果持続時間（「オン」時間）は、通常数時間であるが、平均して 4 年後には短くなり始める。"オン "時間には症状が軽減する時間（"オフ "時間）が散在する。これらの運動変動は、おそらくレボドパの半減期の短さ、消化管吸収の不安定さ、ドパミン作動性ニューロンの進行性変性によるものであろう。このような変動に対処するために、総投与量の増加、投与頻度の増加、徐放性製剤の追加や切り替えなどの戦略がしばしば用いられる。このような変動に対処するために、総投与量の増加、投与頻度の増加、徐放性製剤の追加や切り替えなどの戦略がしばしば用いられる。一般的な用量関連の副作用には、ジスキネジア（dyskinesia, 運動亢進性不随意運動）、幻覚または行動問題の発現または悪化、起立性低血圧、嘔気などがある。運動症状やその変動を改善する他の戦略としては、レボドパよりも半減期が長いという利点があるドパミンアゴニストを単剤またはレボドパと併用する方法がある。ドパミンアゴニストは副作用のプロファイルが好ましくないため、現在では以前ほど使用されていない。副作用には用量依存性の嘔気、傾眠、睡眠発作、衝動制御障害、末梢浮腫などがある。レボドパの効果は、シナプスのドパミン代謝を阻害するカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（catechol-O-methyltransferase: COMT）阻害薬や MAO-B 阻害薬を追加することで増強することができる。アマンタジン (amantadine) やイストラデフィリン (istradefylline) などの非ドパミン作用薬も、補助療法として用いると、運動変動を改善し、ジスキネジアを軽減することがある。振戦を標的とする抗コリン薬は、高齢者では認知機能の悪化を引き起こす可能性があるため、以前よりも使用されることが少なくなっている。重度または頻度の高いオフエピソードに対するドパミン作動性療法のオンデマンド戦略としては、アポモルヒネ (apomorphine) の皮下注射や舌下投与、レボドパの吸入などがある。レボドパの持続経腸投与（空腸内ポンプ）、アポモルヒネの皮下投与、レボドパの皮下投与（皮下ポンプ）もパーキンソン病の進行例で用いられている。
非運動症状
非運動症状は、前述のようにパーキンソン病の負担に大きく寄与しているが、治療の指針となるエビデンスに基づいた研究は不足しており、適応外の薬剤の使用が一般的である（表 2）。
表 2. 非運動症状に対する治療
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMra2401857?url_ver=Z39.88-2003#t2
非運動症状の多くは、疾患の進行やドパミン作動薬治療により悪化する。パーキンソン病に関連した認知症は、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬やメマンチンによる治療で緩やかに減少する可能性があるが、国際パーキンソン・運動障害学会が実施したエビデンスに基づくレビューによると、臨床的に有用と分類されているのはリバスチグミン (rivastigmin) だけである。うつ病と不安症は、薬物相互作用とセロトニン症候群の発症の可能性に注意しながら、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、またはあまり一般的ではないがドパミン作動薬で治療できる。幻覚や妄想などの精神症状は、ピマバンセリン (pimavanserin) や非定型抗精神病薬（クロザピン [clozapine] またはクエチアピン [quetiaoine]）で治療できる。他のドパミン D2 受容体遮断性抗精神病薬は、パーキンソニズムを悪化させる可能性があるため使用しない。認知行動療法とカウンセリングは、精神症状の管理に有用な非薬物療法である。
起立性低血圧を含む自律神経症状には、水分摂取量の増加、食塩の追加、弾性ストッキング、およびフルドロコルチゾン (fludrocortisone)、ミドドリン (midodrine)、ドロキシドパ (droxidopa) などの血圧上昇薬で対処できる。一般的に多因子性である疼痛は、ドパミン作動性治療の最適化によって管理される可能性があるが、パーキンソン病における疼痛管理を支持するエビデンスは、依然として重要なアンメットニーズである。便秘は、食物繊維の増量、便軟化剤、または下剤で管理する。睡眠障害またはレム睡眠行動障害は、認知行動療法、メラトニン (melstonin) または低用量クロナゼパム (clonapepam) で改善できる。
外科的治療アプローチ
脳深部刺激療法 (deep-brain stimulation: DBS) では、通常は視床下核 (subthalamic nucleus) または淡蒼球 (globus pallidus) に細いリード線 (片側または両側) を頭蓋内に留置し、延長リード線を介して鎖骨下の皮下に留置した神経刺激装置に接続する。効果の機序は不明であるが、疾患の主な運動機能の原因となる大脳基底核回路の機能異常の遮断が一因と考えられている。DBS の適応の決定、システムの植え込み、継続的な患者ケアと装置管理は、通常、専門施設で行われる。DBS 療法を受ける患者のほとんどは、薬物療法ではコントロールが不十分な運動変動があり、このことが DBS 療法の実施を正当化している。
DBS は QOL を改善し、運動機能の変動（「オン」時間の平均増加、1 日 3～4 時間）や薬物療法を行わない場合に生じる症状（薬物療法を行わない場合の UPDRS III [Unified Parkinson's Disease Rating Scale, part III] スコアの平均改善、30～50％）を緩和する。また、特に視床下核を標的とする場合は、刺激パラメータのプログラミングが患者の症状に最もよく対応するように最適化された後、薬物療法を減らすことができる（平均投与量 50％減）。 最新の手技による手技リスク（脳卒中や感染など）の低さ、およびその有効性を考慮すると、DBS は運動変動が始まった時点で使用することが承認されている。運動機能に対する有益性は最長 15 年間持続する可能性がある。
現在の DBS 神経刺激装置には、非充電式バッテリ（バッテリ寿命 3～5 年）または充電式バッテリ（バッテリ寿命 15 年以上）を備えたシングルチャネルおよびデュアルチャネルシステムがある。一部の DBS システムには画像ベースのソフトウェアが搭載されており、標的とする脳構造に対するリードの位置関係を視覚化したり、組織活性化量をシミュレーションしたりして、プログラミングを容易にすることができる。DBS リードからの局所電位を測定できるセンシングシステムもプログラミングに役立ち、近い将来、神経細胞のフィードバック信号に基づいて刺激強度を調整する適応刺激が可能になるかもしれない。パーキンソン病の非運動症状（認知障害、気分変化、無気力、自律神経症状）と運動症状（平衡障害、すくみ足）のほとんどは、DBS を使用しても改善しないのが一般的であるが、将来的には神経調節戦略によってこれらの症状によりよく対処できるようになるかもしれない。DBS の合併症として考えられるのは、ジスキネジアや言語、歩行、平衡感覚の悪化などである。まれに、標的外の刺激が気分、認知、行動の変化を引き起こすことがあるが、通常は DBS のプログラム変更で修正可能である。
加熱プローブによって病変を直接焼灼する古い手技（片側視床切開術または淡蒼球切開術）は、現在ではごく一部の症例にのみ用いられている。片側の視床腹側中間核をターゲットとした MRI ガイド下高周波集束超音波などの無切開病変アプローチは、パーキンソン病患者の振戦治療に使用されるようになってきているが、このアプローチは長期間の効果は限定的であり、パーキンソン病の他の症状を治療するものではない。また、視床下核や淡蒼球をターゲットにした治療も超音波で検討されている。
これまでに行われ、現在も進行中の遺伝子治療としては、神経栄養因子（グリア由来神経栄養因子とノイトリン [neuturin]）の産生を高めるために、遺伝子を介したウイルスベクターを視床下部や黒質に定位注入する方法、運動回路を修正するために γ-アミノ酪酸を視床下核に投与する方法、ドーパミンの合成を増加させるために芳香族 l-アミノ酸脱炭酸酵素を視床下部に投与する方法などがある。これまでのところ、これらの治療法はいずれも規制当局の承認を得ていない。ドーパミンを産生する細胞を被殻に移植するこれまでの試みは期待外れの結果に終わったが、ヒト人工多能性幹細胞、同種細胞、ヒト胚性幹細胞由来の移植株由来の細胞を用いた、より新しいアプローチが現在も開発中である。これらのアプローチは、1 回限りの外科手術によって運動症状を改善し、薬物負担を軽減することに重点を置いているが、安全性、実現可能性、有効性が証明されていないという課題に直面している。
今後の方向性
パーキンソン病の予防は、依然として研究の重要な焦点である。性別、人種、民族、経済状態、地理的な場所などによる既存の格差に対処する試みと、環境毒物への曝露を減らし、生活習慣を改善するための世界的な取り組みが必要である。特に研究が十分でない集団における遺伝的変化の同定は、新たな洞察をもたらすであろう。遠隔医療を含む技術の進歩は、ケアへのアクセスを改善し、人工知能、デジタル評価、ウェアラブルデバイス、バーチャルリアリティは、スクリーニング、モニタリング、治療を改善する日が来るかもしれない。異常α-シヌクレインのバイオマーカーは、臨床的に定義されたパーキンソン病、レビー小体型認知症、レム睡眠行動障害の患者を、健常対照者や他の神経疾患の患者と高い感度と特異度で区別することができる。α-シヌクレインの検査により、神経細胞性 α-シヌクレイン疾患の早期発見が可能になり、早期介入への道筋や精密医療の基礎が得られるかもしれない。
結論
パーキンソン病は、進行性の運動症状および非運動症状を引き起こす。過去 20 年間における、本疾患のリスクと異なる表現型および病理学的提示をもたらす遺伝子変異の同定、バイオマーカーの特性化、内科的および外科的治療の改良、ならびにライフスタイルの再重点化における進歩により、本疾患患者の治療を個別化し、症状を軽減し、QOL を改善する枠組みが可能となった。
元論文
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra2401857
