新しい時代の高齢者における肺炎球菌ワクチン接種戦略

新しい時代の高齢者における肺炎球菌ワクチン接種戦略

Hum Vaccin Immunother 2024;20:2328963

肺炎球菌が主な原因である肺炎は、依然として世界的な死亡原因の上位を占めている。23 価肺炎球菌多糖体ワクチン（23-valent Pneumococcal polysaccharide vaccine: PPSV23）と肺炎球菌結合型ワクチン（Pneumococcal conjugate vaccines: PCV）は、肺炎球菌との闘いに不可欠な対策である。本稿では、ワクチンの有効性と疫学的パターンの変化に伴う、特に高齢者に対する肺炎球菌ワクチン接種戦略の変化について論じた。PPSV23 は侵襲性肺炎球菌感染症（invasive pneumococcal disease: IPD）に対する有効性を維持しているが、肺炎球菌性肺炎に対する有効性は低下している。逆に、PCV13 は IPD と肺炎の両方に一貫して有効である。そのため、米国疾病予防管理センター (the US Centers for Disease Control: CDC) の予防接種実施諮問委員会 (Prevention’s Advisory Committee on Immunization Practice: ACIP) は、PPSV23 よりもPCV、特に PCV20 と PCV15 の使用を推奨している。

日本の研究では、小児への PCV 導入後に PPSV23 の有効性 (efficacy/effectiveness) が変化したことが示されているが、これはおそらく血清型の入れ替わりと集団免疫によるものであろう。

efficacy と effectiveness の違い

https://ez2understand.ifi.u-tokyo.ac.jp/terms/terms_14/

さらに、最近のデータでは、PCV13 と PPSV23 がカバーする血清型の減少が頭打ちであることが明らかになり、現在の戦略への課題となっている。この論文は、肺炎が慢性的な性質を持つものであり、他の疾患を悪化させる可能性を認め、肺炎管理にパラダイムシフトが起こっていることを示す。肺炎球菌ワクチン接種の将来像は、小児期のワクチン接種プログラムによる血清型の変化に適応しながら、PCV によってより広い血清型をカバーすることにある。さらに、継続的な研究とワクチン開発は、この進化する分野において極めて重要である。

はじめに

肺炎は世界的な死亡原因のひとつであり、最も一般的な原因菌は肺炎球菌である。この菌に対するワクチン接種は予防に不可欠である。最初に導入されたワクチンは肺炎球菌多糖体ワクチン (pneumococcal polysaccharide vaccine) であり、最近では PPSV23 として知られている。多糖類ワクチンは B 細胞抗原受容体を直接刺激し、ヘルパー T 細胞を介さずに抗体産生を誘導する。しかし、この T 細胞に依存しないメカニズムのために、メモリー B 細胞は生成されず、約 5 年後に血清抗体が低下する。PCV は、莢膜多糖体 (capsular polysaccharide) をキャリアー蛋白質に結合させることにより、この限界に対処するために開発された。これにより、ヘルパー T 細胞が活性化され、メモリー B 細胞を誘導する。

CDC の ACIP が現在推奨しているのは、主に PCV の使用であり、20 価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV20）の単独投与、または 15 価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV15）と PPSV23 の連続投与を提唱している。この方針の根拠は、PCV、特に PCV13 が IPD と肺炎球菌性肺炎に対して一貫して有効性 (efficacy/effectiveness) を示す一方で、PPSV23 は IPD に対しては有効性 (effectiveness) を維持するが、肺炎球菌性肺炎に対しては一貫して有効ではないということである。PCV20 単独または PCV15 と PPSV23 の併用は、PCV13 単独または PCV13 と PPSV23 の併用と比較して、同等の免疫原性と安全性が示唆されている。

現在までのところ、高齢者に対する肺炎球菌ワクチンの推奨状況は国によって異なる。一般的に、英国、カナダ、フランス、ドイツを含む先進国では PCV20 の推奨が始まっている。米国、英国、カナダでは PPSV23 が推奨されており、米国とカナダでは PPSV23 接種時に PCV15 を用いた連続接種を推奨している。日本の全国予防接種プログラムでは、2024 年 2 月現在、高齢者には PPSV23 の定期接種が推奨され、PCV13 または PCV15 の連続接種は任意とされている。2023 年 11 月、日本の 23 の学術団体が、国の予防接種プログラムに PCV20 の定期接種を含めることを主張する請願書を政府に提出したため、国の予防接種方針は近いうちに変更される可能性がある。このような国による違いは、肺炎球菌血清型の疫学的背景、ワクチン有効性データ、医療システムの資源、政策、規制要因、多様な枠組みや評価方法の違いに起因している。

本コメンタリーでは、これまでのワクチンの有効性/効果の変化、小児期の PCV ワクチン接種後の血清型の入れ替え、そして疾患としての肺炎の理解の進展を考慮しながら、高齢者における肺炎球菌ワクチン接種の今後の戦略について考察する。

成人における IPD と肺炎球菌性肺炎に対する PPSV23 の有効性と効果に関する最近のデータ

PPSV23 に関する最近のデータは、IPD に対する一貫した効果を示している。しかし、肺炎球菌性肺炎に対しては、その有効性を検出できない報告が増えていることから、有効性の低下トレンドが観察されている。IPD に目を向けると、2013 年のコクランメタ解析では、IPD に対する有効性は 74％と報告されている。その後、826,109 人の成人参加者を対象とした 21 の研究を評価した 2018 年のメタアナリシスでは、全ての原因による肺炎、肺炎球菌性肺炎、肺炎関連死に対する PPSV23 の有意な効果は認められなかったが、IPD に対する有意な有効性は検出された。さらに最近、2023 年のメタアナリシスでは、9 つの研究でワクチン血清型 IPD に対する有効性が 45％（95％CI：37％, 51％）であったと報告された。

興味深いことに、IPD に対する PPSV23 の有効性は維持されているが、肺炎球菌性肺炎に対する有効性は低下していることが多くの研究で示されている。これは特に、各国の小児における PCV13 導入後のデータで明らかである。2013 年のコクラン・レビューでは、非侵襲性肺炎球菌性肺炎に対する PPSV23 の有効性は 54%と報告されているが、2018 年のメタアナリシスでは肺炎球菌性肺炎に対する有効性は認められなかった。さらに、5 つの観察研究にわたる 2023 年のメタアナリシスでは、PPSV23 型肺炎球菌性肺炎に対する PPSV23 の有効性が検討され、プールされたワクチン有効性は 18%（95%信頼区間 [confidence interval: CI]：-4%、35%、I2 = 0%）であり、有意な予防効果は認められなかった。

日本では、高齢者における PPSV23 の有効性／効果や肺炎球菌血清型の変化に関するランダム化比較試験（randomized controlled trial: RCT）や観察研究を実施し、PPSV23 の変化を包括的に理解することが奨励されている。表 1 は、PPSV23 の有効性と小児用 PCV 投与条件による有効性、および日本の高齢者の肺炎球菌肺炎における非 PCV13 および非 PPSV23 血清型の有病率をまとめたものである。

表 1. 日本の高齢者における肺炎球菌肺炎の PPSV23 の有効性と効果、および非 PCV13 型と非 PPSV23 型の血清型について、小児 PCV ワクチン接種を条件にまとめたもの

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10962601/#t0001

2005 年から 2009 年にかけて、小児用 PCV7 導入前に 2 つの RCT が実施された。全ての原因による肺炎に関する川上らの研究では、2005 年 10 月から 2007 年 11 月にかけて、インフルエンザワクチン接種者の有効性は、75 歳以上で 41.5％、運動能力に問題のある（歩行困難など）高齢者で 62.7％であったと報告している、 同様に、2006 年 3 月から 2009 年 3 月までの丸山らの研究では、全ての原因による肺炎に対する有効性は 44.8％、肺炎球菌性肺炎に対する有効性は 63.8％であった。注目すべきは、これらの期間中、非 PCV13 および非 PPSV23 血清型肺炎球菌性肺炎が高齢者の症例の 25％を占めていたことである。

PCV7 導入後、PCV13 の前に、PPSV23 の有効性を検討した研究が 2 つある。鈴木ら（当グループ）は、2010 年 10 月から 2014 年 9 月にかけて多施設共同症例対照研究を実施し、65 歳以上の肺炎球菌性肺炎に対する有効性を 77％検出したが、全原因性肺炎に対する有効性は認められなかった。鈴木らは、2011 年 9 月から 2014 年 8 月まで、市中肺炎（community-acquired pneumonia: CAP）の多施設登録を用いた検査陰性症例対照研究を行い、65歳以上の肺炎球菌肺炎に対する有効性を27.4％、PPSV23 型肺炎球菌肺炎に対する有効性を 33.5％と報告している。

2013 年 11 月の小児用 PCV13 の導入後、5 歳未満の小児の接種率は 95%を超えた。小児用 PCV13 導入後の 65 歳以上の集団における PPSV23 の有効性を評価するため、2016 年 10 月から 2019 年 12 月にかけて、北海道、東北、北陸、関東、東海、近畿、四国、九州の 30 病院と 11 診療所を対象とした全国多施設共同症例対照研究を実施した。この研究では、全ての原因による肺炎（-33％；95％信頼区間：-109％〜15％）および肺炎球菌性肺炎（7％；95％CI：-150％〜65％）に対する有意な有効性は認められなかった。この有効性の欠如は、小児における PCV13 導入後の血清型の入れ替わりと集団免疫効果によるものと思われる。注目すべきことに、別の研究では、肺炎球菌性肺炎における非 PCV13 および非 PPSV23 血清型の有病率が 28％（2011 年 9 月～2014 年 8 月）から 49％（2016 年 5 月～2017 年 4 月）に増加したことが示されている。

IPD と肺炎球菌性肺炎に対する PCV13 の有効性と効果に関する最近のデータ

IPD と肺炎球菌性肺炎に対する PCV13 の有効性は、2008 年 9 月から 2010 年 1 月にかけてオランダで実施された無作為化二重盲検プラセボ対照試験である CAPiTA 試験で初めて実証された。この試験には 65 歳以上の成人 84,496 人が参加し、ワクチン型 IPD に対する有効性は 75％、ワクチン型肺炎球菌性肺炎に対する有効性は 45.6％であったと報告されている。その後の観察研究でも、PCV13 の有効性に関して同様の結果が報告されている。2015 年 4 月から 2016 年 4 月にかけて米国で実施された test-negative, case-control study では、65 歳以上の CAP 入院患者 2,034 人が対象となった。

test-negative study

https://nothing-without-poison.com/epi8/

この研究では、ワクチン型肺炎球菌肺炎に対する有効性は 71.2％と報告されている。2015 年から 2017 年にかけて韓国で実施された別の test-negative study で、PPSV23と PCV13 投与の有効性が調査された。この試験では、65 歳以上の CAP 入院患者のうち、65～74 歳では PPSV23 の有効性は検出されなかった。しかし、PCV13/PPSV23 の連続投与では 80.3％の有意な有効性が認められたが、PCV13 単独投与でも 66.4％の有意な有効性が認められた。長期有効性に関しては、CAPiTA 試験の事後解析で、ワクチン型 IPD（1 年後 66.7％、5 年後 75.0％）およびワクチン型非侵襲性肺炎球菌性肺炎（1 年後 43.8％、5 年後 45.0％）に対する PCV13 の有効性が示された。その後、慢性疾患（免疫不全を除く）を有する成人を対象とした CAPiTA 試験の解析で、ワクチン型肺炎球菌性 CAP に対する PCV13 の有効性が平均 4 年間にわたり有意に持続することが示された。対照的に、PPSV23 の予防効果は時間の経過とともに低下している。PCV13 と PPSV23 の有効性を直接比較した試験はないが、2023 年に高所得国で行われた 9 つの研究の文献レビューでは、同じ成人集団における有効性が評価されている。このレビューでは、ワクチン型肺炎球菌性肺炎に対するワクチン有効性の点推定値は、PPSV23 で 2～6％、PCV13 で 41～71％であった。肺炎球菌性肺炎または重症肺炎球菌性疾患に対する点推定値は、PPSV23 で -10〜11%、PCV13 で 40〜79%、PCV13/PPSV23 の連続投与で 39〜83%であった。すべてのタイプの肺炎または下気道感染症については、PPSV23 で -8〜3％、PCV13 で 9〜12％であった。全体として、肺炎球菌感染症およびすべての呼吸器疾患の転帰において、PCV13 は PPSV23 よりも転帰が良好であることが明らかになった。

肺炎球菌ワクチンの血清型交代と血清型カバー率に関する最新状況

小児用 PCV13 の導入後、成人肺炎球菌感染症では血清型の入れ替わりが観察されているが、PCV13 と PPSV23 の両方がカバーする血清型の減少は頭打ちになっている。このことは、成人肺炎の原因菌として PCV13 血清型が引き続き存在することを示している。さらに、高所得国 33 カ国を対象とした調査では、小児用 PCV13 使用国では、成人 IPD 症例の 30.6%が PCV13 血清型であることが明らかになった。米国では、IPD を発症した 65 歳以上の成人に焦点を当てた 2018～2019 年のサーベイランス調査で、血清型の 27%が PCV13 でカバーされ、さらに 35%が PPSV23 に特異的であることが判明した。日本で PCV13 が導入される前（2011～2014年）、65 歳以上の肺炎球菌性肺炎患者を対象とした研究では、PCV13 血清型の有病率は 52.7%であった。

さらに、PCV15 と PCV20 は、PCV13 と比較して血清型カバー率が拡大している。 高所得国を評価した研究では、PCV13 に含まれる血清型に加えて、小児用 PCV13 使用国では PCV15 と PCV20 がそれぞれ 10.6%と 34.6%の血清型をカバーする可能性があることが判明した。同様の傾向は、小児への PCV13 導入後、2018 年から 2020 年にかけて日本で行われた成人肺炎球菌性肺炎に関する研究でも報告されている。血清型のカバー率は、PCV13 が38.5%、PCV15 が 43.3%、PCV20 が 59.6%と報告されている。

肺炎球菌ワクチンの費用対効果

PCV15 と PCV20 の費用対効果に関する最近の研究では、両ワクチンとも 65 歳以上の成人における費用を大幅に削減することが示されている。Tulane-CDC、Merck、Pfizer の 3 つの経済モデルを用いた分析では、PCV20 を使用することによる費用便益は、費用節約から、獲得した質調整生存年（QALY）あたり 42,000 米ドルの費用に及ぶと推定された。2 つの経済モデル（Tulane-CDC と Merck）は、PCV15 を PPSV23 と連用することの費用便益は、コスト削減から獲得 QALY あたり 309,000 米ドルの範囲に及ぶと推定した。Tulane-CDC のモデルでは、検討したすべてのシナリオにおいて、65 歳以上の成人において PCV20 単独または PCV15 と PPSV23 の連用によるコスト削減効果が認められた。さらに、日本の研究では、65 歳の成人において、現行の PPSV23 を PCV20 の単回接種プログラムに置き換えることで、医療費負担者の観点からコストを削減でき、QALY を獲得できる可能性が示唆されている一方、PCV15 の単回接種プログラムでは、獲得 QALY あたり 35,020 円（約 318 米ドル）のコストが発生する。これらの推定に基づき、PCV20 ワクチン接種プログラムは PCV15 ワクチン接種プログラムよりも費用対効果が高いことが確認された。

肺炎管理のパラダイムシフトと高齢者の肺炎球菌感染症に対する今後のワクチン戦略

歴史的に、肺炎球菌ワクチンの有効性／効果に関する研究は、先進国では非侵襲性肺炎球菌性肺炎よりも IPD を優先してきた。2000 年から 2020 年までの研究のシステマティックレビューでは、IPD の院内死亡率の中央値は 23.0%、30 日死亡率の中央値は 18.9%であったと報告されている。さらに、ある症例対照研究では、非侵襲性肺炎球菌感染症の症例致死率が 11.4%であったのとは対照的に、IPD の症例致死率は 26.1%であった。特に、肺炎球菌性肺炎に対する有効性に関して一貫性のない知見が得られていることが、最近の研究で IPD に焦点が当てられている一因となっている可能性がある。PPSV23 は、肺炎そのものよりも重症肺炎を予防することを主目的として設計されたという意見もあるが、このことは、肺炎球菌ワクチン接種の焦点を IPD 予防のみに当てるべきかどうかという重大な問題を提起している。

疾患としての肺炎に対する私たちの理解はパラダイムシフトしつつある。肺炎の急性症状には、骨格筋の衰弱、慢性腎臓病につながる急性腎障害、せん妄などがあり、退院後も持続したり、既存の慢性疾患を悪化させたりすることがある。これまでの研究によると、肺炎で入院した患者の 25.4％が退院時に日常生活動作の低下を示し、28.1％が元の住居に戻ることができなかった。肺炎を慢性疾患の危険因子として認識することは、長期的な健康転帰への影響を強調するものである。肺炎は、脳卒中や心筋梗塞を含む心血管疾患のリスクを、喫煙、糖尿病、高血圧といった従来の危険因子に匹敵するか、それ以上の大きさで増加させる可能性があることが、研究によって明らかにされている。したがって、肺炎を理解する上で、疾患の重症度にかかわらず、その急性症状と潜在的な長期的影響を考慮することは極めて重要である。

従って、今後の戦略は、軽症例と重症例の両方に対応する、肺炎予防の幅広い視点を包含すべきである。特に国際的な枠組みで PCV の採用が進み、開発が続けられていることから、PPSV から PCV への移行は戦略的に望ましい。米国では、ACIP が 2022 年に小児用 PCV15 を、2023 年に PCV20 を推奨している。その結果、血清型の入れ替わりや集団免疫のために、成人では PCV15 や PCV20 の有効性が低下する可能性がある。最終的な目標は、血清型に依存しない幅広いワクチンを開発することである。ニューモリシン、表面蛋白質 A、C など、事実上すべての血清型に共通する、高度に保存された肺炎球菌蛋白質を標的とした新規ワクチンを開発することは、すべての肺炎球菌感染症を根絶する、より耐久性のある戦略を提供する可能性がある。

結論

高齢者の疾病負担を軽減するために、ワクチン接種戦略は IPD や非侵襲性肺炎球菌性肺炎を含む広範な肺炎の予防に重点を置くべきである。これらの戦略では、より良い結果を得るために PCV に重点を置くことが期待され、血清型の変化に対する調整は依然として重要である。肺炎球菌ワクチンに関連する課題に対処し、疫学研究、ワクチン開発、継続的な有効性/効果評価、費用対効果分析を行い、現在の知見を検証する必要がある。血清型に依存しない幅広いワクチンの開発が強く望まれる。

元論文

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10962601/

呼吸器リハビリテーション

呼吸器リハビリテーション

Eur Respir Rev 2014;23:55-63

呼吸器リハビリテーションは、慢性呼吸器疾患患者の身体的・心理的状態を改善し、健康増進行動の長期的なアドヒアランスを促進するためにデザインされた包括的な介入である。スペインのバルセロナで開催された 2013 年欧州呼吸器学会（European Respiratory Society）年次大会では、呼吸器リハビリテーションの最新動向に焦点を当てた Clinical Year in Review セッションが開催された。このレビューでは、2013 年の年次大会前の 12 ヶ月間に発表された、呼吸器リハビリテーションに焦点を当てた査読付き論文の主な所見の一部を要約している。

はじめに

呼吸器リハビリテーションは、徹底的な患者評価に基づく包括的な介入であり、運動トレーニング、教育、行動変容など患者に合わせた治療が行われ、慢性呼吸器疾患患者の身体的・心理的状態を改善し、健康増進行動の長期的な遵守を促すことを目的としている。慢性呼吸器疾患患者の統合ケアの中核をなすものとして認められている。スペインのバルセロナで開催された European Respiratory Society Annual Congress 2013 に先立つ 12 ヶ月の間に、呼吸器リハビリテーションの研究分野に関連する数多くの新しい臨床的に関連する査読付き英文論文が発表された。本総説では、主な知見のいくつかを要約する。

身体活動と呼吸器リハビリテーション

慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease: COPD）患者は、同世代の患者と比較して身体活動が低下しており、その結果、下肢の筋肉量や筋機能が低下している。実際、COPD 患者の約 40％が推奨される身体活動の量や質を達成していない。このことは、COPD 患者における運動ベースの呼吸器リハビリテーションプログラムの根拠となっている。Donaire-Gonzalez らは、重症および超重症の COPD 患者は、軽度および中等度の気流制限のある患者よりも身体活動の回数が少なく、時間も短いことを初めて指摘した。これらの知見は、COPD 患者の日中の身体活動パターンに関する初めての知見であり、呼吸器リハビリテーション中の作業療法士にとって大きな価値がある。もちろん、COPD 患者の身体活動に対する呼吸器リハビリテーションの影響を評価するためには、有効な活動モニターを使用する必要がある。将来的には、有意義で持続可能な行動変容に影響を与えるために、呼吸器リハビリテーションの要素を最適化する必要がある。これには、運動能力の向上を身体活動の増加につなげるための戦略や方法をさらに発展させることも含まれる。Egan らは、COPD 患者における短期的および長期的な運動能力の改善は、日常的な身体活動の増加には結びつかないことを示し、以前の知見を裏付けている。おそらく行動因子や環境因子にも注目する必要があるだろう。実際、COPD 患者が身体を動かす主な理由としては、健康上の利点、楽しみ、活動的なライフスタイルの継続、機能の維持が挙げられている。一方、座りっぱなしになる理由としては、天候、健康上の問題、内発的動機付けの欠如が挙げられている。

併存疾患と呼吸器リハビリテーション

様々な著者が、ベースライン時に自己申告した併存疾患の有無にかかわらず、COPD 患者における機能的運動パフォーマンスかつ/または疾患特異的健康状態に対する呼吸器リハビリテーションのプラスの効果を報告している。これらの著者らはまた、呼吸器リハビリテーションに参加する COPD 患者の約 50～60％に併存疾患が存在するという以前の観察結果も確認している。ここでも自己申告による併存疾患が解析に用いられており、おそらく併存疾患の真の有病率の過小評価の原因となっている。実際、Vanfleteren らは、呼吸器リハビリテーションを開始した COPD 患者の 97％で、1 つ以上の併存疾患を認めることを報告している。また、これらの著者らは、呼吸器リハビリテーションを開始した COPD 患者における 5 つの併存疾患クラスターの存在を初めて報告した。興味深いことに、気流制限の程度、機能的運動パフォーマンス、全身性炎症のほとんどのバイオマーカーはクラスター間で同等であった。したがって、呼吸器リハビリテーションの初期評価において、併存疾患をレビューする必要がある。現在までのところ、COPD 患者の呼吸器リハビリテーションに対する反応に併存疾患のクラスターがどの程度影響するのか、あるいは最小重要差（minimal important difference）さえも不明である。さらに、今後の研究では、運動パフォーマンスや健康状態といった従来型のアウトカムに加えて、革新的で説明的なアウトカムを選択することを検討するとよいであろう。例えば、Oliveira らは、COPD と左室駆出率が低下（40％未満）した慢性心不全を合併している呼吸困難はあるが高 CO2 血症をともなわない患者は、慢性心不全を合併していない COPD 患者と比較して、運動中の脳の酸素化が低下していることを示した。COPD と慢性心不全の併存は、入院患者や呼吸器リハビリテーションに参加する患者に多くみられることから、これらの知見はさらなる研究の必要性がある。

McNamara らは、陸上での運動トレーニングは既存の身体合併症を悪化させる可能性があるという仮説を立てた。そこで、筋骨格系疾患、末梢動脈疾患、神経疾患、肥満度 32 kg/m2 以上の肥満などの身体合併症を有する COPD 患者を対象に、水中運動トレーニングの効果を陸上運動トレーニングや通常ケアの対照群と比較するランダム化比較試験が計画された。水中での運動トレーニングは、陸上での運動トレーニングや運動しない対照群と比較して、身体的合併症を有する COPD 患者の増分歩行距離や持久シャトル歩行距離の改善、QOL の改善において有意に有効であった。これらのデータは、水中トレーニングは陸上トレーニングと比較して COPD と身体合併症を有する患者にとってより有益である可能性を示唆している。しかし、運動テストのベースライン値は異なっており、水中トレーニング群は陸上トレーニング群と比較して呼吸困難と労作の平均スコアが有意に高かった。このことが、観察された違いを部分的に説明しているのかもしれない。最後に、身体合併症の診断は、医療機関からの紹介、患者の病歴、身体診察に基づいており、合併症の真の有病率を過小評価している可能性がある。したがって、COPDと筋骨格系の合併症を持つ患者における水中トレーニングの効果については、さらなる研究が必要である。

呼吸器リハビリテーションへの紹介、参加、アドヒアランス

COPD 増悪による入院中および入院直後の呼吸器リハビリテーションは、COPD 患者にとって非常に有益であり、費用対効果も高いことが示されている。それにもかかわらず、COPD 増悪による入院後の早期外来呼吸器リハビリテーションプログラムへの紹介率や参加率が低いことが世界中で起こっている。これは、COPD 患者に対する呼吸器リハビリテーションに関する知識の低さ、COPD 患者を肺リハビリテーションプログラムに紹介する方法に関する知識の低さ、COPD 患者にとって実際にまたは予想されるアクセスの困難さ、COPD 患者の運動行動変容を促進するためにもっと努力する必要性を医師が疑問視していることなど、患者かつ/または紹介元医師にとって障壁が重なっていることが少なくとも一因であると考えられる。

長期酸素療法の使用と一人暮らしは、安定したCOPD 患者における出席率不良の独立した予測因子として同定されており、一方、現在の喫煙、シャトルウォークの歩行距離不良、入院は、呼吸器リハビリテーションのアドヒアランス不良の独立した予測因子である。したがって、将来的には、患者の呼吸器リハビリテーションへのアクセスを増加させ、呼吸器リハビリテーションプログラムの能力を向上させ、支払者の資金の利用可能性と金額を増加させ、慢性呼吸器疾患患者、医療提供者、支払者の呼吸器リハビリテーションに関する知識と認識を高めるための国際的な政策声明を作成する必要がある。さらに、呼吸器リハビリテーションの効果を最適化するために、呼吸器リハビリテーションの反応者と非反応者を識別する表現型を定義する必要がある。

新しい運動トレーニング法と呼吸器リハビリテーション

監視下の運動トレーニングは、運動能力を向上させるための呼吸器リハビリテーションプログラムの基礎である 。一方で、高強度膝伸展筋トレーニング (high-intensity knee extensor training)、太極拳 (T’ai chi)、非線形運動トレーニング (non-linear exercise training)、神経筋電気刺激（neuromuscular electrical stimulation: NMES）など、新しいタイプの運動トレーニングが COPD 患者を対象に研究されている。

高強度膝伸展筋トレーニング

COPD 患者のほとんどは、全身持久的運動トレーニングの実施中に換気制限を経験する。特定の小さな下肢筋群のトレーニングは換気負荷を軽減しつつトレーニング負荷と筋の適応を高める可能性がある。BrØnstad らは、6 週間の高強度インターバル有酸素性膝関節伸展運動トレーニング (週 3 回) が、COPD 患者における外側広筋 (vastus lateralis muscle, 大腿四頭筋の一部で膝関節の伸展に関わる) の筋酸素摂取量とミトコンドリア呼吸に及ぼす影響について研究した。外側広筋の最大筋力と最大ミトコンドリア呼吸は回復し、健常高齢対照被験者と同程度であった。したがって、局所筋力トレーニングは、COPD 患者の筋機能障害を回復させるための貴重な運動トレーニング戦略と思われる。しかし、Brønstad らのサンプル数は n=7 と少なく、裏付けが必要である。

太極拳

太極拳は、武術から派生した中国の伝統的なコンディショニング運動である。正しく練習すれば、太極拳は身体の生命エネルギー (body’s vital energy, 気…か?) を強化し、このエネルギーが全身を通過するのを促進し、健康増進効果をもたらすと考えられている。太極拳は、身体的および感情的機能を改善する可能性があるため、健康な被験者にも病気の被験者にも非常に人気がある。ランダム化比較試験において、Leung らは、COPD 患者 42 人を対象に、流れるような滑らかな動きでよく知られる孫式太極拳 (Sun-style T’ai chi) の効果を通常ケアを受けている 42 名と比較した。週 2 回、監督付きの孫式太極拳トレーニングレジメンと、残りの週 5 日（1 日 30 分）の監督なしの自宅での太極拳トレーニングプログラム（太極拳トレーニングの小冊子と DVD を含む）を組み合わせた合計 12 週間のトレーニングは、通常ケアの対照群と比較して、大腿四頭筋の筋力、平衡感覚、持久的シャトルウォークテスト、健康状態および気分状態を改善した。実際、太極拳実施後に健康状態および機能的運動能力に関する最小重要差 (患者報告アウトカム尺度（PRO）において、患者や臨床家が「小さいが重要な変化」と認識する最小の差) を超える改善を認めた。これは、少なくとも部分的には、太極拳中の比較的高い代謝負荷によるものかもしれない。実際、COPD 患者は、孫式太極拳のセッション中に最大酸素摂取量 (peak aerobic capacity) の約 63％を使用しており、これは下肢レジスタンストレーニングのセッション中の平均酸素摂取量と同程度であった。最近、他の型の太極拳も COPD 患者に有益であると考えられるようになった。したがって、太極拳は、患者が自宅で行えることから、長期的な維持トレーニング戦略としても有望である。

非線形の期間化運動トレーニング

呼吸器リハビリテーションの一部を構成する従来の運動トレーニングプログラムのほとんどは、非変化的で直線的な漸進的プロトコルを使用している。対照的に、アスリートは、トレーニングの停滞期を避けて身体的パフォーマンスを最大化するために、運動トレーニングの変数（例えば、量、強度、反復回数）を頻繁に変化させる。実際、トレッドミルウォーキング、エアロバイク、レジスタンストレーニングで使用される運動器具は、生理学的適応を最適化するために調整されている。最近まで、COPD患者において従来の直線的な運動トレーニングと非直線的な周期的運動トレーニングの比較は行われていなかった。しかし、Klijnらは、非常に重症の COPD 患者において、10 週間の従来の運動トレーニングプログラム（すなわち、週 3 回のレジスタンストレーニングと持久力トレーニング）と非線形周期化運動トレーニングを比較した。ベースラインの除脂肪体重指数が正常である COPD 患者とそうでない COPD 患者において、非線形運動トレーニングは安全であり、従来の運動トレーニングと比較してサイクル持久時間をより大きく改善した。健康状態の変化についても同様のパターンがみられた。しかし、これらの患者は他の運動以外の介入も受けており、それがこれらの結果にある程度影響を与えた可能性がある。したがって、非線形運動トレーニングは非常に重症の COPD 患者にとって有益であると思われる。運動能力の向上が日常生活動作の改善にもつながるかどうか、またその程度は不明である。さらに、長期的な効果については検討されていない。しかし、今回の知見から、従来の運動トレーニングのスケジュールが COPD 患者にとって最適ではない可能性があることが示唆される。

神経筋電気刺激

NMES は、対象とする筋肉の上に皮膚に貼った電極から電流を流すことで、運動ニューロンを脱分極させ、骨格筋の収縮を誘発する。NMES は、非常に重症の COPD 患者では呼吸困難を誘発しない。したがって、NMES は増悪して入院した COPD 患者にとって臨床的に興味深いものであろう。実際、COPD 患者は入院中、身体活動が低下し、大腿四頭筋機能が低下する。Giavedoni らは、COPD 増悪時に 14 セッションの高周波 NMES を実施した場合の実現可能性、安全性、有効性に関するパイロットデータを発表した。NMES は安全で忍容性が高く、非刺激の対照脚と比較して大腿四頭筋の筋力を改善した。別のパイロット研究では、Chaplin らが、増悪して入院した COPD 患者において、高周波 NMES（50Hz）と低周波 NMES（35Hz）の効果を比較した。等尺性大腿四頭筋の筋力は両群で増加し、持久性シャトル歩行距離はベースラインと比較して有意に改善する傾向がみられた。両研究とも、NMES が大腿四頭筋の機能障害に有効であるというこれまでの知見を支持するものである。現在までのところ、日常臨床における NMES の使用は、かなり限定的であるようである。これは、COPD 患者における最適な NMES の頻度が現在のところ不明であることにも一因があると思われる。とはいえ、現在得られているエビデンスに基づけば、入院中の COPD 患者の早期リハビリテーションに NMES を使用することを検討すべきである。

COPD 以外の慢性呼吸器疾患における呼吸器リハビリテーション

ほとんどの呼吸器リハビリテーションプログラムには COPD 患者が登録されている。他のタイプの慢性呼吸器疾患の患者も有益と思われるため、包括的な呼吸器リハビリテーションプログラムの対象として考慮されている。実際、COPD 以外の慢性呼吸器疾患患者も、最適な治療を受けているにもかかわらず、日常症状、筋力低下、運動不耐性、気分状態の低下、QOL の低下、運動不足に悩まされている。新しい研究のほとんどは、非小細胞肺がん（肺切除の前後）患者、脊柱後弯症による慢性呼吸不全、 肺移植前後、嚢胞性線維症、気管支拡張症、体外膜酸素療法を受けている重症呼吸不全、間質性肺疾患、肺動脈性肺高血圧症などである。既存の COPD 呼吸器リハビリテーションプログラムは、COPD 以外の慢性呼吸器疾患患者、特に運動不足の患者特有のニーズに適応させることができる。残念ながら、これらの患者に対する呼吸器リハビリテーションの紹介率は、様々な障壁のためにまだ低い。例えば、Nwosu らは、肺がん患者を呼吸器リハビリテーションに紹介する際の主な障壁として、サービスや紹介の仕組みに関する知識の欠如、順番待ち、不十分なリハビリテーションサービス、患者がリハビリテーションを望んでいないを挙げている。この分野でのさらなる研究が必要である。

呼吸器リハビリテーションにおける新しい目標/結果

QOL、6 分間歩行試験、呼吸困難は、呼吸器リハビリテーションの最も重要な 3 つのアウトカムとして同定されている。それにもかかわらず、呼吸器リハビリテーションの有効性を評価するために、健康への移行 (health transitions)、アドバンスケアプランニング、平衡感覚など、他にもいくつかのアウトカムが用いられている。

健康への移行

Halding らは、COPD 患者における呼吸器リハビリテーションの効果を評価するために質的転帰を用いた。18 人の COPD 患者が、インタビューに対して呼吸器リハビリテーションへの参加は、希望が強まり、健康と幸福のための機会に対する意識が高まる時期として認識されたと報告した。このように、呼吸器リハビリテーションは健康増進に向けた有意な行動変容を促す。

実際、呼吸器リハビリテーションを受けている患者は、複雑な健康行動の変化過程を経験している。医療従事者は、自律支援的なカウンセリングスタイルを適用し、自己管理スキルを指導・訓練し、患者に合わせたアドバイスを提供することによって患者を導く必要がある。

アドバンスケアプランニング

アドバンスケアプランニングとは、患者が医療従事者、家族、重要な他者と相談しながら、医学的治療の決定に参加できなくなった場合に、将来の医療について個別に決定するプロセスである。治療の負担、治療結果、転帰の可能性を考慮した事前ケア計画は、重症から超重症の慢性呼吸器疾患患者において重要な役割を担っている。しかし、医師が予後や死期、緩和ケアについて話し合うことはほとんどない。したがって、患者と医師の終末期ケアのコミュニケーションの質を向上させる必要がある。呼吸器リハビリテーションかつ/または維持プログラムの中に、アドバンスケアプランニングに関する説明会を含めることは、現実的な解決策となりうる。Burge らは、呼吸器リハビリテーションおよび維持プログラムの参加者の視点から、構造化されたグループによるアドバンスケアプランニング説明会の導入について研究した。アドバンスケアプランニングについて以前に聞いたことがあった患者は 24％に過ぎなかった。ほとんどの患者はアドバンスケアプランニングに関する説明会を高く評価し、呼吸器リハビリテーションにおいてアドバンスケアプランニングの説明会を開催することは適切であると考えた。したがって、慢性呼吸器疾患患者のための既存の呼吸器リハビリテーションおよび維持プログラムにアドバンスケアプランニング教育を含めることを検討すべきである。

平衡感覚

COPD 患者は平衡感覚の障害に悩まされることがあり、転倒しやすくなる。Leung らは、COPD 患者が 12 週間の太極拳を受けると、運動していない対照群と比べてバランスが改善したことを報告している。Beauchamp らは、COPD 患者を呼吸器リハビリテーションにランダムに割り付け、立位、トランジション、歩行、機能的強度に焦点を当てたエクササイズからなる特異的なバランストレーニングを行う群と行わない群に分けた。Berg Balance Scale とBalance Evaluation Systems Test のスコアは対照群と比較して有意に改善したが、Activities-Specific Balance Confidence スケールには群間差がみられなかった 。したがって、呼吸器リハビリテーションの一環としてのバランス訓練は、COPD 患者において実行可能で効果的であると思われる。とはいえ、今後の研究では、転倒や骨折のリスクに対するバランストレーニングの長期的な効果を評価する必要がある。さらに、姿勢制御や転倒恐怖は様々なアウトカムやツールを用いて評価できるため、バランスを評価するための最適なアウトカムはまだ決定されていない。Berg Balance Scale、Short Physical Performance Battery、およびActivities-Specific Balance Confidence scaleは、姿勢制御と転倒恐怖を評価するために最も頻繁に使用される尺度である。とはいえ、これまで転倒リスクと関連してきた微妙な歩行の変化は、これらの主観的評価では必ずしも捉えられない。したがって、加速度計を用いた歩行分析は、転倒リスクのある COPD 患者をスクリーニングするための追加的な客観的アプローチとして考慮されるべきである。

結論

2012 年 9 月から 2013 年 9 月にかけて、呼吸器リハビリテーションに関連する様々な側面に焦点を当てた数多くの査読付き研究が発表された。これらの研究のほとんどは、慢性呼吸器疾患患者の統合ケアの一環としての呼吸器リハビリテーションの臨床的重要性を確認している。

元論文

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9487255/

呼吸器リハビリテーション： 慢性閉塞性肺疾患の低栄養患者に対する標準治療

呼吸器リハビリテーション： 慢性閉塞性肺疾患の低栄養患者に対する標準治療

Biomed Res Int 2014;2014:248420

慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease: COPD）は、慢性低酸素症、慢性炎症、インスリン抵抗性、エネルギー消費量の増加、筋肉の消耗、運動によるデコンディショニングの低下などの有害な影響を併せ持っている。他の慢性疾患と同様に、無脂肪体重の減少は生存率を低下させる。ミトコンドリアの酸化代謝の保護を通じて筋肉量と機能を維持することは、COPD 患者の管理における重要な課題である。COPD の有病率が増加し、医療の進歩により COPD 患者が長生きするようになったため、COPD に関連した栄養障害の有病率は今後数十年で増加すると予想される。アンドロゲン減少症は COPD 患者の 40％に認められる。アンドロゲンは筋肉の同化を促進する作用があるため、アンドロゲン減少症では筋肉量が減少する。研究により、アンドロゲン補充は COPD 患者の筋肉量を改善することが示されたが、単独では肺機能を改善するには不十分だった。2 つの多施設共同無作為化臨床試験により、アンドロゲン療法と、少なくとも 3 ヶ月間の身体運動およびオメガ 3 多価不飽和脂肪酸を含む経口栄養補助食品との併用が、臨床転帰と生存率の改善に関連することが示された。これらのアプローチは、COPD に関連した低栄養の治療法である肺リハビリテーションの分野で最もよく行われている。

はじめに

COPD の自然史はよくわかっていない。一般的には、閉塞性換気障害が発見される前に、タバコの煙による慢性気管支炎と細気道狭窄が何年も続くと考えられている。COPD で報告される主要かつ最も重篤な症状は、閉塞性換気障害による機械的制約の結果としての呼吸困難であり、この症状は運動時に増大し、運動不足やハンディキャップの原因となる。全身性炎症と組織低酸素の複合作用は、非 COPD 喫煙者よりも高い頻度で COPD に合併するいくつかの疾患（心血管系疾患、骨粗鬆症、糖尿病、メタボリックシンドローム）を部分的に説明する。COPD は他の慢性臓器不全、慢性感染症、がんと同様の特徴を有しており、食欲不振、炎症、インスリン抵抗性、性腺機能低下、貧血を認める。さらに、

COPD 患者では安静時エネルギー消費量の増加が報告されている。これらの病態は、脂肪の減少と筋肉量の減少を引き起こし、体重減少、筋力低下、疲労につながる（図 1）。

図 1. COPD 患者における低栄養の機序と臨床的影響

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3950477/#fig1

COPD に関連した体重減少は主に筋肉量に影響を及ぼし、重症期では患者のほぼ 40～50％にみられる。筋肉の衰えは呼吸筋だけでなく骨格筋にも影響を及ぼすため、COPD に関連した慢性的な栄養不足と筋肉の衰えは、運動不足、運動能力の低下、呼吸機能の障害を引き起こし、QOL の低下、気管支感染症の増加、医療受診の増加、生存率の低下を招く。その結果、COPD 関連費用が増加する（図 1）。COPD の有病率は今後数十年で増加すると予想されるため、COPD に関連した栄養不良による医療経済的負担は増加する。栄養不良および無脂肪体重減少が臨床転帰および生存に及ぼす影響は、呼吸器パラメータとは無関係である。生体インピーダンス分析（bioimpedance analysis: BIA）または中殿部 CT スキャンによって測定される無脂肪体重減少は、肥満度指数よりも死亡率の強力な予測因子であることがいくつかの研究で示されている。身体活動、生活の質、および臨床転帰に対する疾患の悪影響を軽減するためには、COPD に関連する栄養障害を特に管理し、筋肉量を改善することを目的とした治療が必須である。

COPD における筋力低下の生理学的病理学

腎不全や慢性心不全と同様に、COPD 患者では筋骨格系が大きく変化する。筋は毛細血管密度の低下と好気呼吸から嫌気呼吸への移行を特徴とし、I 型筋線維の直径の低下と割合の減少、II 型非酸化性筋線維の増加、好気呼吸に関連する酵素の発現低下がみられる。これらの変化は主に組織の低酸素状態と炎症に関連している。両者とも酸化ストレスを引き起こし、タンパク質の分解を担うユビキチン・プロテアソーム経路の活性を刺激し、ひいては筋肉の衰え、運動不足、座りっぱなしを引き起こす。タンパク異化作用の亢進は、COPD の急性増悪時や全身の炎症反応による COPD の全過程で観察される。タンパク異化は、炎症性サイトカイン (腫瘍壊死因子-α [TNF-α]、インターロイキン-1[IL-1]、インターロイキン-6 [IL-6]、インターロイキン-8 [IL-8]、インターフェロン-γ [INF-γ] など) によって促進される。慢性心不全のマウスで示されたように、好気呼吸を行う I 型筋線維を維持することは、筋線維を病的な障害から保護する可能性がある。したがって、ミトコンドリアの酸化的代謝の保護を通じて筋量と筋機能を維持することは、COPD 患者の管理における重要な課題である。最近のエビデンスでは、運動、経口栄養補助食品、アンドロゲン療法を含む肺リハビリテーションが、筋肉量と機能を改善し、COPD 患者の予後を改善する可能性が示唆されている。

COPD におけるアンドロゲン療法のエビデンス

COPD 患者では、成長ホルモン（growth hormone: GH）やテストステロンなどの同化ホルモンの血漿中濃度が低下していることが多い。平均年齢 70 歳の重症 COPD の男性患者において、遊離血漿テストステロン＜ 50 pg/mL をカットオフとした場合の血漿テストステロン低下、つまり性腺機能低下症の有病率は 38％と報告されている。他の報告では、有病率は 22％および 69％であり、加齢性性腺機能低下症よりも高い。実際、総テストステロン値 320 ng/dL 未満は 40～79 歳の患者の 17％に認められ、遊離テストステロン値 6.5 ng/dL 未満は 73～78 歳の患者の 32％に認められた。加齢に伴う性腺機能低下症とは対照的に、COPD におけるテストステロン血漿濃度の低下は、ほとんどが黄体形成ホルモン（luteinizing hormone: LH）および卵胞刺激ホルモン（follicle stimulating hormone: FSH）の下垂体分泌の低下と関連している。COPD の重症度と低酸素症は、LH と FSH の血漿中濃度の低下に関連している。COPD 患者において、ある研究では、酸素療法 1 ヵ月後にテストステロン血漿濃度の改善がみられた。慢性的な全身性コルチコステロイド治療は、ゴナドトロピン放出ホルモン（gonadotropin releasing hormone: GnRh）による下垂体刺激を変化させ、LH とテストステロンの合成および分泌を減少させる可能性がある。さらに、視床下部-下垂体-性腺軸に対する TNF-α の作用を通じて、慢性炎症が COPD におけるテストステロン血漿濃度の低下に関与している可能性がある。一般集団において、テストステロンの血漿濃度が低いことは、筋肉量および筋力の低下と関連している。大腿四頭筋の筋力低下は、COPD 男性におけるテストステロンの循環濃度低下と関連している。テストステロンは筋タンパク質合成を増加させ、脂肪細胞を減少させ、筋細胞の増殖を増加させる。テストステロンはまた、レプチンを抑制し、グレリン産生を刺激し、それが GH 分泌と食欲を刺激する。

性腺機能低下症に加えて、COPD や他の慢性疾患で観察されるタンパク質合成や筋同化作用の低下も、IGF-1 血漿濃度の低下の結果である可能性があり、それ自体が GH 分泌の低下に関連している。血漿中テストステロンが低い患者において、アンドロゲン療法は、皮下脂肪の減少と筋肉量の増加、筋力と機能的能力の改善と関連していた。COPD 患者におけるアンドロゲン治療の理論的根拠は、筋肉量と機能、栄養状態と臨床転帰を改善する効果に基づいている。

4. アンドロゲン療法の COPD 患者における臨床結果

COPD 患者では、アンドロゲン療法が単独で、または身体運動や栄養補給と一緒に試験されている。

4.1. アンドロゲン療法単独

COPD 患者において、リハビリテーションプログラムに組み込まないテストステロン単独の効果を評価した研究が 2 つある（表 1）。

表 1. COPD 患者におけるアンドロゲン治療についての臨床研究および臨床試験

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3950477/#tab1

GOLD II-III COPD（強制呼気量（forced expiratory volume: FEV）＜50％）の外来患者 128 人（男性 57 人、女性 71 人）を対象に、経口テストステロンアナログであるオキサンドロロンを投与した。投与 4 ヵ月後に無脂肪体重の有意な増加が観察された。しかし、6 分間歩行距離とスパイロメトリックデータは変化しなかった。治療効率に関する男女間の差は観察されなかった。6 人の女性がアンドロゲンによる副作用（脱毛症 [alopecia]、陰核肥大 [cliteromegaly]、多毛症、男声化）を発症し、治療中止の原因となった。とはいえ、テストステロンの補充は、女性でも男性でもかなり忍容性は高かった。

中等度から重度の COPD（FEV＜60％）の男性外来患者 29 人の別のグループでは、テストステロンを26 週間筋肉内投与したところ、体組成にプラスの効果がみられた。すなわち、ベースラインと比較して、無脂肪体重は 1.1 kg 増加し、脂肪量は 1.5％減少した。血液ガス分析、スパイロメトリーデータ、6 分間歩行距離、夜間酸素飽和度などの肺機能関連パラメータに対する効果は観察されなかった。しかし、勃起機能と性的 QOL の改善が報告された。これらの 2 つの研究は、アンドロゲン療法は COPD 患者の筋肉量を改善することはできるが、単独では肺機能関連パラメーターを改善するには不十分であることを示している。

アンドロゲン療法と身体運動の併用

他の 2 つの研究では、アンドロゲン療法と身体運動が併用された（表 1）。GOLD II-III COPD の栄養不良（BMI ＜20 kg/m2）の男性外来患者 10 人に、ベースライン時に 1 回だけ 250 mg のテストステロンを筋肉注射し、その後毎日 12 mg のスタノゾロール (stanozolol, ジヒドロテストステロン由来のアナボリックステロイド) を経口摂取させた。対照群は、プラセボを投与された同様の特徴を有する 7 人の患者で構成された。すべての患者は、吸気筋運動 (inspiratory muscle exercises)（第 9 週から第 27 週）とサイクルエルゴメーター運動（第 18 週から第 27 週）からなる外来呼吸器リハビリテーションプログラムに参加していた。蛋白同化ステロイドを投与された患者では体重の増加が観察された。逆に、プラセボを投与された患者では、体重が減少し、試験終了時の肥満度は介入群よりも有意に低かった。無脂肪量（大腿周囲径、腕の筋肉周囲径、二重エネルギー X 線吸収法）は介入群で有意に高かった。最大吸気圧および 6 分間歩行距離には差がみられなかった。Casaburi らは、中等度から重度（GOLD II～IV）の COPD（平均 FEV＜60％予測値）でテストステロン血漿中濃度が低い（＜400 ng/dL）男性 47 人を対象に、10 週間のテストステロン筋肉内投与（エナント酸テストステロン 100 mg/週）とレジスタンストレーニング（45 分/週 3 回）の併用または非併用の効果を検討した。患者は 以下の 4 群に分けられた。

プラセボ（トレーニングなし）

テストステロン（トレーニングなし）

プラセボとトレーニング

テストステロンとトレーニング

テストステロン（トレーニングの有無にかかわらず）を投与された患者のみが、無脂肪体重の有意な増加を報告した。テストステロンとトレーニングのグループは、筋肉量と筋力が最も増加した。これはまた、ピーク酸素摂取量、ピーク仕事率、乳酸アシドーシス閾値の有意な増加が観察された唯一のグループであった。プラセボとトレーニング」と「トレーニングなしのテストステロン」の群では、筋力の有意かつ同様の増加が観察された [25]。これら2つの研究は、テストステロンとトレーニングの併用が、テストステロンまたはトレーニング単独よりも、筋量と筋力を向上させるのに優れていることを示しています。

アンドロゲン療法（テストステロン）と身体運動および栄養補助食品の併用

アンドロゲン療法、栄養介入、および運動プログラムを含む複合介入も評価されている（表 1）。 中等度から重度の COPD（GOLD II～III）患者 217 人を対象とした二重盲検ランダム化試験では、8 週間の栄養介入単独または 2 週間ごとのナンドロロンデカン酸 IM 注射（男性 50 mg、女性 25 mg）との併用による効果が検討された。栄養介入は、通常の食事に高カロリー飲料（200 mL = 420 kcal）の経口栄養補助食品（oral nutritional supplement: ONS）を 1 日 1 回加え、夕方 7 時から 9 時の間に投与するというもので、栄養介入は少なくとも 57 日目まで続いた。患者は全員、集中的な入院呼吸器リハビリテーションプログラムに入院していた。両群（栄養単独群と栄養＋テストステロン群）とも体重増加は同程度であった。それにもかかわらず、テストステロンアナログで治療された群では、プラセボ群よりも無脂肪体重の増加が有意に高かった。呼吸筋機能の指標である最大吸気圧は、ナンドロロン投与群でのみ 8 週間後に有意に増加した。転帰や副作用に関しては、男性と女性で差は認められなかった。中等度から重度の COPD 外来患者を対象とした臨床試験では、持久的な身体運動と経口栄養補助食品およびウンデカン酸テストステロンの経口投与（男女それぞれ 80 mg または 40 mg を 1 日 2 回）を組み合わせた多剤併用療法が適用された。栄養介入は、各180 kcal を含む 120 mL の ONS を 1 日 3 回摂取するというものであった。この三重の介入は、長期酸素療法および/または非侵襲的人工呼吸を受けている慢性呼吸不全患者 60 人に 90 日間適用された。対照群は 62 例であった。患者は低栄養状態であった（体格指数 21 kg/m2 未満、低除脂肪体重）（表 1）。介入群では、筋肉量、ピーク負荷、大腿四頭筋等尺性筋力、持久時間にプラスの効果が報告された。6 分間歩行距離には効果がみられなかった。QOL は女性においてのみ改善し、呼吸状態、栄養状態、治療へのコンプライアンスとは無関係であった。これらの結果から、著者らは女性におけるホルモン療法の効果がより強いと推測した。介入終了から 1 年後（追跡期間 450 日）、呼吸器リハビリテーションを遵守した患者で生存率が改善した。コンプライアンスとは、3 ヵ月の介入期間中に 3 つの治療（運動、ONS、ウンデカン酸テストステロン経口投与）のうち少なくとも 2 つを 30％以上受けたことと定義された。これらの 2 つの試験は、運動、経口栄養補給、アンドロゲン療法を組み合わせた呼吸器リハビリテーションが、COPD 患者の筋肉量と筋力、および臨床転帰に有益であることを明確に示している。

呼吸器リハビリテーション： COPD に対する重要な治療法

最近の推奨で述べられているように、呼吸器リハビリテーションは、呼吸困難により機能制限を受けている COPD 患者にとって、オプションではなく、極めて重要な治療であると考えるべきである。呼吸器リハビリテーションは、呼吸困難、運動能力、健康状態を改善するためのエビデンスとして、グレード A と評価されている。呼吸器リハビリテーションプログラムの最低限の内容は、身体活動の定期的な実践を奨励することである。身体活動は、少なくとも 3 週間に 1 回の指導付きセッションを通じて開始される。続いて、週に 5 回、1 回 30 分の身体活動を継続するよう奨励しなければならない。このトレーニングには、筋力と持久力を確実に向上させるために、徐々に負荷をかけていくレジスタンス運動と有酸素運動を取り入れる。障害の重い患者に対しては、神経筋電気刺激が筋機能の改善に役立つ可能性がある。マルチモーダルリハビリテーションは、他の慢性疾患にも有効である。慢性心不全患者の筋萎縮の悪化を遅らせるには、運動トレーニングを組み込んだ特別なケアプログラムが有効である。慢性呼吸不全、腎不全、および 2 型糖尿病のために肺移植を受けた患者において、栄養リハビリテーションは筋における酸化的代謝の改善および生存率の向上と関連している。現在、栄養リハビリテーションが慢性心不全患者の臨床転帰を改善するかどうかを実証するために、臨床試験 NUTRICARD（ClinicalTrial.gov NCT01864733）が実施されている。

COPD 患者におけるアンドロゲン療法の安全性

上述の COPD 患者を対象に実施された試験ではアンドロゲン療法の安全性プロファイルが報告されていない。これらの研究では、アンドロゲン療法は短期間に行われたが、テストステロンの副作用は、主に治療期間が長くなると現れる。アンドロゲン治療の安全性は、長期的に評価されなければならない。性腺機能低下症患者のデータを外挿することは危険である。実際、さまざまな臨床試験に参加した COPD 患者のかなりの割合が性腺機能低下症ではなかった。このような患者では、テストステロンはホルモン補充療法というよりも薬剤として使用された。いずれにせよ、テストステロンを処方する医師は、心血管系、睡眠時無呼吸症候群の悪化、前立腺癌、多血症など、その潜在的な副作用に注意しなければならない。アンドロゲン療法は、特にモニタリングが必要である。アンドロゲン治療の禁忌はよく知られている（表 2）。

表 2. COPD 患者におけるアンドロゲン治療の禁忌

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3950477/#tab2

乳房痛 (mastodynia)、女性化乳房 (gynecomastia)、痤瘡 (acne)、不妊症などの副作用についても、患者に説明する必要がある。慢性呼吸不全患者では、多血症のリスクが特に高いようである。

展望

3 ヵ月間の呼吸器リハビリテーションは、治療終了 1 年後の生存率の改善と関連している。しかし、長期の呼吸器リハビリテーションの有効性と安全性については疑問が残る。中等度から重度の COPD 患者におけるテストステロン治療の安全性プロファイルをよりよく判断するためには、より長期間の研究が必要である。呼吸器リハビリテーションの成功は、患者の治療へのコンプライアンスにある。3 ヵ月間のリハビリテーション終了後、患者は自宅での身体活動を強く勧められる。しかし、これは日常診療では困難である。この点は非常に重要であり、肺リハビリテーションを専門とする介護者 (呼吸器専門医、理学療法士、看護師、エルゴセラピスト) の数を増やす価値がある。リハビリテーションの長期的な効果を評価し、長期的な身体運動の適応頻度を決定するための研究が必要であることは明らかである。今後の研究のもう一つの重要な分野は、呼吸器リハビリテーションの臨床的反応に関与する臨床的、分子的（ミオスタチン、ミトコンドリア酵素 [シクロオキシゲナーゼ、クエン酸合成酵素、ATPアーゼ]）、タンパク質代謝に関与する転写因子（mTOR、Akt）、または関連する遺伝的因子の同定である。実際、呼吸器リハビリテーションやアンドロゲン療法で、臨床的に最も効果がある患者を特定することは、重要な課題である。

結論

除脂肪体重の減少と運動不足は COPD の主な特徴であり、筋の酸化代謝障害と関連している。ミトコンドリアの酸化代謝を保護することによって筋肉量と機能を維持することは、COPD 患者の管理における重要な課題である。アンドロゲン療法は筋肉量と筋力を改善するが、それだけでは肺機能と臨床転帰を改善するには不十分である。しかし、栄養不足の COPD 患者において、身体トレーニングと栄養補給を併用すると、アンドロゲン療法は、除脂肪量と筋力の増加、ピーク仕事量と持久時間の増加、および治療終了後少なくとも 1 年間の生存率の改善と関連する。少なくとも 3 ヶ月間の身体運動とオメガ 3 多価不飽和脂肪酸を含む栄養補助食品を併用した呼吸器リハビリテーションは、栄養不足の COPD 患者の治療法として有効である。短期間のアンドロゲン療法（3 ヵ月）は、選択された患者におけるリハビリテーションの効果を最適化する可能性があります。中長期的な呼吸器リハビリテーションが、臨床転帰をさらに改善できるかどうかを確認するために、より長期的な研究が必要である。

元論文

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3950477/

複雑性胸水 (感染性胸水) の治療

複雑性胸水 (感染性胸水) の治療

Respir Med 2022;191:106706

要点

・肺水随伴性胸水 (parapneumonic effusion) は肺炎による死亡リスクを増加させる。

・複雑性胸水 (complicated pleural effusion, 感染性胸水) 貯留では、胸腔チューブ留置または手術が必要である。

・胸腔鏡検査 (thoracoscopy) は胸膜感染症の治療に有用で安全な手技である。

・膿胸 (empyema) の治療は、他の複雑性胸水貯留と変わらない。

・胸膜内酵素療法 (intra-pleural enzymatic therapy: IPET) は、フィブリン隔壁 (fibrin septa) の溶解を得るための貴重な選択肢である。

概要

胸水は急性肺感染症の合併症として頻度が高く、罹患率や死亡率に影響を及ぼす。肺炎随伴性胸水は滲出液貯留期（exdative, 単純な胸水の貯留）、線維化膿期（fibroprulent, 胸腔内への細菌の浸潤）、器質化期（organized stage, 瘢痕組織の形成）の 3 段階で進行する。このような進行は、不適切な治療、または微生物の病原性と免疫防御の不均衡があると起こりやすい。複雑性胸水の生化学的特徴としては、低pH（<7.20）、低グルコース値（<60 mg/dL）、高乳酸脱水素酵素（lactate dehydrogenase, LDH）などがある。線維膿性期の胸水は、抗菌薬治療だけでは十分な効果が得られず、侵襲的な処置（胸腔ドレナージや手術）が必要となるため、通常「複雑性 (complicated)」と定義される。胸部超音波検査は、複雑性胸水の存在を評価するために最も有用な画像検査の 1 つである。単純性胸水は通常無エコーであるが、複雑性胸水はしばしば複雑な外観（非無エコー、限局性、隔壁性）を呈する。胸腔チューブ留置に失敗した場合かつ/または患者がより侵襲的な手技（手術など）に適さない場合、IPET は、線維素隔壁の溶解を得るための貴重な治療選択肢となる。IPET は初期治療としても後期治療としても使用できる。肺炎随伴性胸水の最適な管理に関するいくつかのギャップを埋めるために、さらなる研究が必要であり、進行中である。これには、抗菌薬治療の期間、胸腔鏡検査と手術のリスク/ベネフィット比、抗菌薬溶出胸腔チューブや antiseptic agents による胸膜灌流などの新しい胸腔内治療などが含まれる。

複雑性胸水の概要

急性肺感染症の際に胸腔内に滲出液が貯留すること（胸水貯留）は、細菌性肺炎の入院患者の約 40％、ウイルス性肺炎やマイコプラズマ肺炎の入院患者の 20％にみられる。胸水貯留の発生は罹患率と死亡リスクを増加させ、転帰を改善するために適切な管理が必要である。

胸腔内の単純な液貯留は、通常滲出液貯留期と呼ばれる胸水貯留の進展の第 1 段階である。この段階では、画像診断により自由に流れる胸水が認められ、これが最小限の量（厚さが 10 mm を超え、胸郭の 2 分の 1 以下）以上の場合には治療的胸腔穿刺が適応となり、一方、胸郭の 50％以上を占める胸水に対しては胸腔チューブ留置が推奨される。

治療が不十分であったり、微生物の病原性と免疫防御のバランスが悪かったりすると、胸水が第 2 段階（線維化膿期）へと進展する。この段階の胸水は通常、低 pH（<7.20）、低グルコース濃度（<60 mg/dL）、高 LDH であり、局在化することがある（表 1）。

表 1. 肺炎随伴性胸水の一般的な特徴

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これは通常、微生物による浸潤を反映しているが、このような胸水の培養の 40%は陰性である。線維化膿期の肺炎随伴性胸水は、抗菌薬治療だけでは十分な効果が得られず、侵襲的な処置（胸腔ドレナージや手術）が必要となるため、通常「複雑性 (complicated)」と定義される。複雑性胸水は胸水貯留の量によらず、侵襲的な処置（胸腔チューブによる胸腔ドレナージまたは手術）が必要である。

膿胸は、胸腔内に膿（多量の蛋白と白血球の死骸を含む、濃厚で粘性のある黄白色の液体）が認められるか、胸水のグラム染色や培養が陽性となる複雑性胸水である。膿胸の治療は他の複雑性胸水と変わらない。

市中肺炎による入院患者のうち、5.5～7.2％が複雑性胸水または膿胸を発症する。複雑性胸水または膿胸を有する患者は、複雑性胸水/膿胸を有さない患者よりも死亡率が高く、特に排液が遅れた場合に死亡率が高くなる。これらの胸水が十分に排出されない場合、臓側胸膜 (visceral pleura) と壁側胸膜 (parietal pleura) の両方から胸水中に線維芽細胞が増殖し、臓側胸膜肥厚を生じて肺の拡張を妨げる第 3 期（器質化期）に進行することがある。このような病態では、肺の再膨張を可能にするために、ビデオ支援胸腔鏡手術（video-assisted thoracoscopic surgery: VATS）または胸膜剥皮を伴う全胸郭切開 (full thoracotomy with decortication) が必要となる。

複雑性胸水の画像診断

複雑性胸水は片側性または明らかな非対称性があることが特徴である。胸部単純 X 線写真（図 1）では、しばしばレンズ状（両凸 [biconvex]）であり、三日月状 (crescentic in shape)（すなわち、肺に向かって凹んでいる）であることが多い胸水とは異なる。

図 1. 複雑性胸水の X 線写真所見

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複雑性胸水は末梢の肺膿瘍とまぎらわしいことがあるが、前者は通常、胸壁と鈍角をなす。さらに、レンズ状であるため、肺膿瘍が正面投影と側面投影で同程度の大きさであるのに対し、複雑性胸水は 1 つの投影（例えば正面投影）では、直交投影（例えば側面投影）に比べてはるかに大きくなることが多い。

胸部 CT スキャン（図 2）では、複雑性胸水を示唆する所見として、局在、フィブリン沈着による胸膜肥厚、血管内増殖 (? in-growth of vessels) による造影増強、胸膜マイクロバブルまたはガスの局在、胸膜外脂肪織濃度の上昇、多量の液体貯留が挙げられる。

図 2. 複雑性胸水の CT 所見

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複雑性胸水の辺縁部では、胸部 CT スキャンにより、壁側胸膜と臓側胸膜の分離と増強が認められることがある。'split pleura signs' として知られるこの所見は、CT で最も高感度で特異的な複雑性胸水の徴候と考えられており、膿胸と末梢の肺膿瘍との鑑別に有用である。

胸部超音波検査は、複雑性胸水の存在を評価し、侵襲的処置の必要性を評価するために最も有用な検査のひとつである（図 3）。

図 3. フィブリン隔壁と多房をともなう複雑性胸水の超音波所見

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胸水は、超音波所見に基づいて単純性胸水と複雑性胸水に分類される。単純性胸水は通常、超音波検査で無エコーであり、その外観は漏出性胸水と変わらない。複雑性胸水は、しばしば複雑な外観（非無エコー、限局性、または隔壁性）を呈する。胸水は胸腔内の膿であり、通常、均一なエコー源性の斑点状の外観を有し、隔壁がしばしば可視化される。

胸膜腔を直接観察すると、線維性隔壁、胸膜肥厚、局在、肺の巻き込みなどの所見を認める（図 4）。

図 4. フィブリン隔壁によって多房化している複雑性胸水の胸腔鏡による所見

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胸膜内治療

IPET は、フィブリン隔壁の溶解を得るために、複雑性胸水や膿胸の管理に広く用いられている。使用される線溶薬には、ストレプトキナーゼ（streptokinase, 250.000 国際単位（international unit: IU）を 1 日 1 回投与）、ウロキナーゼ（urokinase, 100.000 IU または 250.000 IU を 1 日 1 回投与） 、組織プラスミノーゲンアクチベーター（tissue plastinogen activator: PA）（5 mg を 1 日 2 回または 10 mg を 1 日 1 回または 10 mg を 1 日 2 回投与） などがある。

線維素溶解薬は、胸水の排出量を増加させ、入院日数を短縮し、胸膜剥皮術の必要性を減少させることを示した研究もある。しかし、胸膜内ストレプトキナーゼの治療的役割に関する最大のランダム化試験（MIST1：First Multi-Centre Intrapleural Sepsis Trial）では、胸膜感染患者の死亡率、手術率、入院期間に対するストレプトキナーゼの有益性は示されなかった。

胸膜腔内の液体の粘性を低下させ、ドレナージを促進するデオキシリボヌクレアーゼ（deoxyribonuclease: DNase）の効果が in vitro 試験で確認されたことから、複雑性胸水/膿胸の治療における tPA と DNase の併用療法の有効性を評価するランダム化比較試験（MIST2：Multi-Centre Intrapleural Sepsis Trial 2）が実施された。この研究では、この治療により胸部外科への紹介率が 77％減少し、入院期間が平均 6.7 日短縮したことが示された。

MIST2 試験における胸膜内薬剤の投与は、最低 2 時間間隔をあけて行われた。その後の研究で、2 種類の薬剤を 1 種類ずつ続けて投与すること（同時投与と呼ばれる）は安全で効果的であることが示された。

最近の単施設での対照前向きコホート研究では、胸膜内ウロキナーゼと tPA＋DNase の有効性が比較された。著者らは、合併症、追加処置の必要性（胸腔チューブまたは手術の追加）、ドレナージ期間、入院期間の点で、線溶療法の成功率は 2 つの治療法の間で有意差がないことを明らかにした。tPA/DNAse による治療はウロキナーゼよりも安価であったが、血胸発生率が高かった。

線溶薬の至適投与頻度と投与量はまだ不明であり、文献にはさまざまな投与レジメンが報告されている。最近のコンセンサス・ステートメントでは、1 回 5 mg の DNase と 10 mg の tPA を 1 日 2 回投与することが提案されており、投与回数は臨床的および放射線学的状況に基づいて個別に決定される。しかし、あるパイロット研究では、胸膜感染症の治療に tPA 5 mg とDNase 5 mg を 1 日 2 回投与することが安全で効果的であることが示された。

興味深いことに、あるパイロット研究では、生理食塩水の灌流が胸膜内抗線溶薬に代わる簡便で費用対効果の高い方法である可能性が示された。小規模の単独研究では、胸腔ドレーンを必要とする胸膜感染症患者 35 人を、1 日 3 回の生理食塩水による胸膜灌流を 3 日間行う群と、胸腔チューブ治療のみを行う群に無作為に割り付けた。生理食塩水を用いた治療を受けた患者では、胸水の排出量が有意に減少し（治療 3 日後に CT スキャンで評価）、その後の外科的治療を必要とする可能性が低かった。同様に、生理食塩水を胸腔内に繰り返し注入し、吸引した液体が透明になるまで手動で吸引することで、胸腔チューブ抜去までの時間が短縮され、胸腔内酵素投与の回数が減少することがレトロスペクティブに観察された。

あるレトロスペクティブ研究によると、予防的全身性抗凝固療法は胸腔チューブによる胸膜内 tPA の補助的投与による出血リスクを増加させないが、治療的抗凝固療法は胸膜出血のリスクを有意に増加させることが示唆されている。

複雑性胸水の外科的治療

外科的アプローチは膿胸患者の 36～65％に行われ、その進展段階や地域の医療体制によって異なる。英国胸部学会のガイドライングループが助言しているように、複雑性胸水の治療は、滲出液貯留期では胸腔ドレナージと抗菌薬投与が基本であるが、線維化膿期や器質化期では手術が適応となる（図 5）。

図 5. 器質化期の膿胸のデブリドマンの胸腔鏡所見

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これらの病期においては、手術 (デブリドマンと胸膜剥皮) は肺の完全な再膨張を達成し、他の方法では除去できなかったすべての化膿性組織性貯留物を除去することを目的としている。

最も頻繁に行われている手術手技は VATS と胸腔鏡手術である。

胸部疾患の治療における多くの臨床応用において、VATS の複数の有益性を支持するエビデンスがある。急性膿胸の VATS 治療と胸腔切開術を比較した際に実証された具体的な利点には、入院費用の削減、術後疼痛コントロールの改善、入院期間の短縮、出血量の減少、呼吸障害の減少、術後合併症の減少などがある。しかし、ほとんどの研究が単一施設によるレトロスペクティブなコホート研究で構成されており、そのサンプル数は 48～420 例で、線維化膿期と器質化期の膿胸が混在していた。

VATS は、線維化膿期と器質化期のいずれにおいても大きな役割を果たしており、胸腔鏡手術と比較した場合、より良好な治療成績が得られている。より完全な胸膜剥皮が必要な場合には、VATS 手技からの転換率が大きく、また低侵襲手術における術者の技量にも影響されるため、器質化期では依然として多くの症例で胸腔鏡手術が行われている。

制御不能な出血性傷害と片肺換気の急性不耐性は、手術手技にかかわらず、VATS から開胸手術への即時転換の普遍的適応である。膿性貯留を正確に排出できない場合、および肺の拡張が満足にできない場合も、開胸手術への切り替えを考慮すべきである。

いずれのアプローチにおいても、技術的に考慮すべき主な事項には、胸部への安全なアクセス、胸膜腔のドレナージ、および肺の完全な拡張を可能にする操作（すなわち、下肺靭帯の解放）が含まれ、その結果、胸郭内の死腔が消失する。

さらに重要な問題は、手術終了時の胸腔チューブの位置である。専門家の意見では、膿性胸水の貯留を避けるために、大口径の胸腔チューブ（28Fr 以上）と少なくとも 2 本のドレーンを使用することが支持されているが、小口径のチューブ（14Fr など）も一般的に使用されており、大口径のチューブに劣らないことが示されている。

大規模な胸腔のドレナージには、開胸窓が必要な場合がある。特に、肉眼的に感染した組織があり、剥皮術による肺の拡張が困難な場合や、気管支-胸膜瘻があり、組織留置で覆うことができない場合などである。

治療法の選択に影響する因子

複雑性胸水/膿胸患者において、最適な治療選択肢に関連する主な臨床的および画像的変数を評価した研究はほとんどなく、これは胸膜感染の文脈では重要な問題である。現在、この重要な側面に光を当てる新しい研究が進行中である（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04095676; NCT03584113; NCT03873766）。

死亡リスクの高い患者を同定するために、RAPID と呼ばれるスコアリングシステムが最近導入され、検証されている。RAPID は、Renal function（腎機能）、Age（年齢）、Purulence（排泄量）、Infection source（市中感染または院内感染）、Dietary factors（血清アルブミン）の頭文字をとったものである。RAPID スコアは有用な予後予測ツールであるが、胸膜感染症の管理における治療法の選択には影響しない。

抗菌薬は、胸膜感染症の各段階における治療の要である。抗菌薬は通常経験的に開始され、地域の微生物学的推奨、臨床環境、各患者の特定の危険因子に基づいて決定される。市中膿胸と院内膿胸の微生物学的特徴はかなり異なるため、関連する細菌を適切にカバーする抗菌薬を選択すべきであることに留意すべきである。培養が陽性になった場合（約 60％の症例）には、抗菌薬療法を調整すべきである。

複雑性胸水または膿胸の場合、国際的なガイドラインでは、画像診断（通常は超音波検査）により胸腔チューブを留置し、早期に胸腔ドレナージを行うことを推奨している。ドレナージチューブの最適なサイズは、質の高いデータが不足しているため、議論の対象となり続けている。太いチューブの方が粘度の高い液体の排出に適しており、閉塞の頻度も少ないとして、細いチューブよりも太いチューブが好まれることがある。しかし、ある前向き研究（MIST1 ランダム化比較試験の二次解析）では、胸腔チューブの大きさによる死亡率や胸部手術の必要性に有意差は認められなかった。さらに、小型チューブは大型カテーテルよりも挿入時の痛みが少なく、挿入も容易であった。閉塞を予防するために生理食塩水による（患者への）ルーチンのフラッシングが実施されるのであれば、小口径胸腔チューブ（例えば 14Fr 以下）の初回挿入は貴重な選択肢となりうる。

最近の研究で、胸水が少量の場合、胸腔穿刺を繰り返すことが胸腔チューブ留置に代わる選択肢となりうることが示された。この研究では、中央値で 3 回の胸腔穿刺を受けた複雑性胸水/膿胸患者 79 人において、80％の治療成功を示した。最初の胸腔穿刺後の胸水量が 450 mL 以上であることが、失敗の有意なリスクであった。

複雑性胸水の管理には、単純な胸腔チューブや反復胸腔穿刺よりも、胸膜内 tPA と DNase を優先すべきである。最近のコンセンサス・ステートメントでは、膿胸の場合、初回療法または後続療法として、あるいは単純な胸腔チューブ留置が失敗した場合に、これらを使用できることが示唆されている。最近の Cochrane のメタアナリシスでは、IPET は外科的介入の必要性および全体的な治療失敗の減少に関連するが、死亡率に変化を示す証拠はないことが示された。使用すべき抗線溶薬の特定の薬剤と至適投与量を示唆する明確なエビデンスは存在しないことに留意すべきである。明確な推奨がないため、IPET の投与は地域の経験によって大きく異なる。

MIST2 試験で tPA/DNase 治療を受けた患者の約 4％が外科的紹介を必要とした。このような症例では、胸膜内治療は手術を遅らせ、合併症や死亡のリスクを増加させる原因であるかもしれない。IPET 失敗の予測因子は現時点では不明である。胸膜内 tPA/DNase 併用療法失敗の危険因子を同定することは、臨床診療において極めて重要であり、高リスク患者（例えば、器質化期の膿胸患者）や胸膜内 tPA/DNase 併用療法失敗の患者は、それ以上遅れることなく VATS 手技のために胸部外科に紹介されるべきである。CT 画像上の胸膜肥厚（2 mm 以上）、膿瘍または壊死性肺炎は、tPA/DNase 不成功の重要な予測因子であることが、入手可能なエビデンスから示唆されている。

胸腔鏡検査（局所麻酔と意識下鎮静下で行う胸腔鏡検査）は、胸膜感染症の治療に有用で安全な手技である。胸膜癒着を機械的に破壊し、胸膜生検を行い、胸腔チューブを直視下で位置決めすることができる。観察研究では、膿胸の第一選択手技として、または胸腔チューブ治療失敗後に実施した場合に、良好な治療効果が実証されており、この手技は、専門知識のある施設において、主に外科的選択肢が禁忌となりうる併存疾患を有するフレイルな高齢者において、極めて有望である)。現在、ランダム化比較試験（NCT02973139；NCT03468933；NCT03213834）が進行中で、胸腔鏡検査と IPET の有効性を比較している。最後に、内科的治療が無効な場合（通常、治療開始から 5～7 日後に評価される）、かつ/または、広範な胸膜線維化を伴う高度に組織化された膿胸で、剥皮術が必要な場合に、手術の使用が提唱されている。

留置胸膜カテーテルおよび術後膿胸に関連する胸膜感染症

再発性の悪性胸水の患者や、時には再発性の非悪性胸水の患者の胸水を排出するために、胸膜留置カテーテル（indwelling pleural catheter: IPC）が使用されることが多くなっている。IPC は、呼吸困難の緩和と QOL の改善に有効である。しかし、患者の約 5％にみられる胸膜腔感染などの合併症を伴うことがある。

これらの合併症は、IPC 留置後中央値で 60 日目に発生することから、カテーテルのケアと、カテーテルのケアを手伝う人の教育が極めて重要であることが示唆される。IPC 関連胸腔内感染のメカニズムは、カテーテルおよびその周辺からの細菌の侵入にあると考えられる。黄色ブドウ球菌が最も一般的な原因菌であり、症例の約半数に認められる。その他の原因菌には、緑膿菌や腸内細菌科細菌が含まれる。

IPC 患者の膿胸は通常、抗菌薬療法で治療され、ほとんどの場合は静脈内投与で、カテーテルの留置が試みられる。IPC と膿胸を有する患者において、抗菌薬療法に加えて tPA と DNase の使用について報告した著者もいる。抗菌薬単独療法が無効な場合、治療は通常、膿胸の治療と同様である。このような場合、IPC を除去し、胸腔チューブを留置すべきである。時には、感染を根絶するために手術が必要になることもある。しかし、このような積極的なアプローチは、機能状態が良好で余命が数ヵ月以上ある対象者のみに考慮されるべきである。

術後膿胸はまれな合併症であるが、早期に適切な治療を行うべき重大な合併症である。基本的に、肺切除後の膿胸とその他の肺切除後の膿胸という 2 つの異なるシナリオに分けられる。前者は、生命を脅かす可能性があり、厳しい治療戦略を必要とするため、胸部外科手術で起こる最も恐ろしい合併症の 1 つである。肺切除後の浮腫は気管支胸膜瘻 (bronchopleural fistula) と密接な関係があり、胸腔内の感染源となり続ける。

数多くの危険因子が同定されており、その発生を最小限に抑えるための戦略が策定されている。気管支胸膜瘻が発生した場合、その治療は、剥離の程度、胸膜汚染の程度、患者の全身状態など、いくつかの要因に左右される。このような状況では、早期かつ適切な診断と積極的な治療戦略が、敗血症をコントロールし、瘻孔の閉鎖を促進し、胸膜腔の無菌化を達成するために基本的に重要である。特に瘻孔の大きさが 3 mm 未満の場合（フィブリンまたはヒストアクリレート接着剤による気管支鏡的封鎖）、手術（胸腔の 'toilet'）と内視鏡的修復の併用を提案する著者もいる。

肺切除後の空腔は、膿性液の貯留を避けるために充填すべきである（筋形成術または軟骨形成術） 。胸膜腔を広く露出させ、胸膜腔の十分な開放ドレナージを可能にするためには、（2 本または 4 本の肋骨セグメントの切除による）開窓胸腔吻合術に充填術を併用することが必要になる場合がある。術後罹患率および死亡率が高いため、適切な管理が不可欠である。

他の肺切除後の術後膿胸は、胸膜腔の一部が残存肺で占められているため、比較的管理が容易である。この状況では、肺切除後のシナリオよりも多くの場合、適切な抗菌薬療法と閉鎖式胸腔チューブによるドレナージにより、患者を保存的に治療することができる。

現在のギャップと将来の展望

胸膜感染症の治療は近年大きく進歩している。胸部超音波検査は診断と治療の改善に大きく貢献している。侵襲的手技を必要とする患者を同定する上で非常に高い感度を有し、電離放射線を照射することなく胸水の経過を観察することができる。磁気共鳴画像は、漏出性胸水と滲出性胸水を区別でき、胸壁や脊髄病変のような軟部組織への進展の評価が可能である。そのため、複雑性胸水患者の選択において、CT に代わる魅力的な検査法として提案されている。超音波検査によって患者を層別化し、異なるアプローチや治療期間を選択できるかどうかを評価することは興味深い。

現在でも、抗菌薬治療の最適期間に関する強力なエビデンスはなく、臨床研究によってこの問題がより明確になる可能性がある。同様に、胸膜感染症患者において、早期手術と胸膜内治療と胸腔ドレナージ単独とを比較する大規模ランダム化臨床試験が依然として必要である。

内科的胸腔鏡検査と手術を比較する直接比較臨床試験は、これら 2 つのアプローチのリスクと利点を明らかにし、より侵襲性の高いアプローチまたはより侵襲性の低いアプローチを行うべき患者の特徴を特定するのに役立つであろう。胸膜感染における病原体を同定するために分子検査が研究されているが、日常臨床におけるその役割を検証するための研究が必要である。同様に、胸膜感染症患者において、早期手術と胸膜内治療、胸膜ドレナージ単独を比較する大規模ランダム化臨床試験が依然として必要である。

内科的胸腔鏡検査と外科手術を比較する直接比較臨床試験は、これら2つのアプローチのリスクと利点を明らかにし、より侵襲性の高いアプローチまたはより侵襲性の低いアプローチをとるべき患者の特徴を明らかにするのに役立つであろう。胸膜感染における病原体を同定するために分子検査が研究されているが、日常臨床におけるその役割を検証するための研究が必要である。今後の研究分野としては、抗菌薬溶出胸腔チューブや antiseptic agents による胸膜灌流などの胸膜感染に対する胸膜内治療も考えられる。

元論文

https://www.resmedjournal.com/article/S0954-6111(21)00414-5/fulltext

胸腔穿刺の動画

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMvcm053812