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内分泌代謝内科 備忘録

内分泌代謝内科臨床についての論文のまとめ

神経症状をともなわない脳腱黄色腫症

2024-03-06 08:02:06 | 代謝
神経症状をともなわない脳腱黄色腫症
J Intern Med 2021; 290: 1039-1047

背景
脳腱黄色腫症(cerebrotendinous xanthomatosis: CTX)は常染色体劣性遺伝性の先天性代謝異常症である。神経症状は未治療の成人患者の臨床的特徴であると考えられている。我々は、神経学的病変を伴わない「より軽症の CTX 表現型」について述べる。

方法
遺伝学的に確認されたオランダの CTX 患者 79 例(21 歳以上の患者 55 例)を対象に、CTXの臨床的不均一性を検討するためにレトロスペクティブな患者ファイル研究を行った。オランダのコホートにおいて、診断時に神経学的病変を認めないCTX成人患者の頻度を調査し、南アフリカからの家族、イタリア、米国、チリ、アジアからの患者を文献に含めた。

結果
診断時に神経症状を認めなかった成人CTX患者について、独立した16家族から計19例を報告した。比較的少ない割合(21%、n=4)に白内障の既往があった。大多数(84%、n = 16)は、単独または優勢な特徴として腱黄色腫を呈した。患者の大部分は血漿コレステロール値の上昇を示した。この「より穏やかな表現型」、コレスタノール値と CYP27A1 の遺伝子型との間に相関は認められなかった。さらに、CYP27A1 遺伝子における3つの新規変異について記述する。

結論
本研究はCTXの臨床的不均一性を示し、診断時に神経病変を伴わない「より軽度の表現型」の存在を強調した。CTXの成人患者は、家族性高コレステロール血症に類似した腱黄色腫を単独または主徴として呈することがある。神経学的症状がないからといって、将来の神経学的症状の発現が否定されるわけではないことを認識することが重要である。CTXは治療可能な疾患であるため、早期診断と臨床症状が出現した場合の治療開始が不可欠である。

グラフィックアブストラクト

はじめに

脳腱性黄色腫症(cerebrotendinous xanthomatosis: CTX)は、ミトコンドリアのステロール 27-水酸化酵素の欠損によって引き起こされる常染色体劣性遺伝性の先天性代謝異常症である。

この酵素欠損は、一次胆汁酸であるケノデオキシコール酸(chenodeoxycholic acid: CDCA)およびコール酸の欠乏、血清コレスタノール濃度の上昇および尿中胆汁アルコール排泄量の増加、組織におけるコールスタノールおよび他のステロール代謝物の蓄積をもたらす。

診断は、CYP27A1 遺伝子の分子遺伝学的解析によって確認されなければならない。CTX の臨床症状は様々であるが、典型的な症状は、乳児期に発症する下痢、若年期に発症する白内障、若年成人期に発症する腱黄色腫、進行性の神経機能障害を特徴とし、しばしば精神症状を伴う。進行性の神経学的機能障害は、通常 CTX の成人患者にみられ、てんかん、錐体および錐体外路徴候、小脳症候群、末梢神経障害、知的障害/認知機能低下が含まれる。

CTX の合併症は早期診断と治療により予防可能であるため、CTX に対する認識を高めることが重要である。しかし、CTX は臨床的に異質であるため、その認識は困難であり、しばしば診断が著しく遅れる。できるだけ早期に診断を確定することで、CDCA の補充による治療を早期に開始することができ、神経学的表現型の予防を含め、良好な臨床結果をもたらす可能性がある 。

最近の研究で、両側特発性白内障の小児では、CTX の有病率が一般集団の約 500 倍であることが示された。我々の後ろ向きコホート研究では、この疾患における現在の治療標準である CDCA による治療を 24 歳以前に開始することで、CTX における神経症状の発現を逆転させ、さらには予防できることを示した。

神経症状は未治療の成人 CTX 患者の臨床的特徴であると考えられているが、我々は神経病変のない未治療の成人患者も観察している。この「より軽度な表現型」の存在をより詳細に検討するために、われわれはオランダの大規模 CTX 患者コホートにおいて後ろ向き解析を行い、文献レビューを行った。本論文では、診断時の年齢が成人であったにもかかわらず、知的障害を含む神経学的病変を認めなかった、独立した 16 家系に属する 19 例の成人 CTX 患者について述べる。

方法
診断時に神経病変を認めない成人 CTX 患者(21 歳以上)の頻度と表現型を明らかにするため、遺伝学的に確定されたオランダ人 CTX 患者 79 例(診断時年齢 21 歳未満 24 例、診断時年齢 21 歳以上 55 例)を対象とした後ろ向き患者ファイル研究を実施した。

CTX の診断は、ほとんどの患者で代謝分析(血清中コレスタノール濃度の上昇および/または尿中胆汁アルコール排泄量の上昇)により確認されたが、全例で CYP27A1 の 2 塩基変異が遺伝子学的に確認された。遺伝学的、生化学的、臨床的データ(特に神経学的病変:てんかん、錐体徴候、小脳徴候、パーキンソニズム、多発神経炎、知的障害/認知機能低下)を収集した。さらに、南アフリカからの 1 家族と文献レビューから得られた 8 例の患者についても報告する(2020年7月まで)。PubMed で'cerebrotendinous xanthomatosis' で検索し、臨床的な CTX 症例の記載がある英語の発表論文をレビューした。

研究結果
診断時年齢 21 歳以上の患者 55 人からなる、遺伝学的に確認された 79 人の CTX 患者コホートにおいて、診断時に知的障害を含む神経学的病変のない成人患者 7 人(すなわち約 13%)を同定した。さらに、南アフリカの家族 4 人と文献から 8 人の患者について記述する。16 の独立した家系に属するこれら 19 人の CTX 患者(女性患者 11 人、男性患者 8 人)の遺伝学的、臨床的、生化学的データを表 1 に示す。

表 1. 診断時に神経学的病変を認めなかった成人の遺伝学的に確認された CTX 患者 19 人の遺伝学的、臨床的および生化学的特徴
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13277#joim13277-tbl-0001

臨床的および生化学的特徴
これら 19 例の CTX 診断時の平均年齢は 40 歳(範囲22-63 歳)であった。白内障の既往があったのは 4 例(21%)のみであった。大半の 84%(16 例)は、単独または優勢な特徴として腱黄色腫を呈した(図 1)。

図 1. 腱黄色腫
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13277#joim13277-fig-0001

これら 19 例の血漿中コレスタノール濃度は、局所的な検査基準範囲に基づくと、わずかな上昇から高値までの範囲であった。

4 人の患者(患者 10-12、18)では関連する生化学的データが欠落しているが、患者 10 と 11 には生化学的に CTX が証明された 2 人の兄弟がいる。大部分の患者で生化学的検査により血漿コレステロール値の上昇も認められた。

患者 8-11 は南アフリカの 1 家族である。患者8(指標患者)は、黄色腫の評価のために 31 歳で紹介された。10 歳代にアキレス腱の肥厚が認められた。高コレステロール血症の既往があり、超音波検査ではごく軽度の無症候性頸動脈アテローム性動脈硬化症であった。黄色腫の病理検査でコレステロールとコレスタノールが認められた。アトルバスタチン 1 日 80 mg による治療にもかかわらず、黄色腫の進行が続いた。2 年弱の間、スタチン療法にbilron (胆汁酸塩) を併用したが、黄色腫の進行は続いた。38 歳の時の身体検査では、アキレス腱、右手、右膝蓋腱に複数の黄色腫が認められた。アキレス腱黄色腫は数回の外科手術を要した。速語症 (tachylalia: 過度に速い発話を特徴とする言語障害) 以外の神経学的検査は正常であった。脳 MR スペクトロスコピーは異常なし。筋電図検査では末梢神経障害は認められなかった。眼科検査では白内障の徴候はみられなかった。LDLR、PCSK9、APOB 遺伝子の遺伝学的検査では病因となる変異は認められなかった。父親は 34 歳で心筋梗塞で死亡した。両親とも黄色腫はなかった。本症例には双子の姉妹(患者 9 と 10)がおり、2 人とも 10 歳代から黄色腫に罹患している。この姉妹の 1 人である患者 9 にはうつ病の既往があり、43 歳の時に精神病の初回エピソードが評価された。数年後、彼女は統合失調感情障害を発症し、ろれつが回らなくなり、歩行困難となったが、追跡調査は行われなかった。もう 1 人の姉妹は黄色腫を除いて全く健康である。弟の患者 11 は 46 歳であるが、臨床的には異常なし。家族全員の神経学的検査は正常であった。遺伝学的解析(c.2T>C、c.255+1G>A)により、4 人の兄姉は CTX と診断された。

我々は、CDCA で治療された 2 人の患者の長期追跡データを得た。患者 5 は 38 歳で診断され、追跡期間は 24 年 9 ヵ月であった。追跡期間中の末梢神経障害の徴候は軽度で、Rankin スコアは 1、拡大障害状態評価尺度(Expanded Disability Status Scale: EDSS)は 2 であった。患者 7 は 30 歳で診断され、17 年間の追跡調査が行われた。彼女は追跡調査時に錐体路徴候を呈し、Rankin スコアは 4、EDSS は 6 であった。

画像の特徴
10 人の患者が脳 MR 画像診断を受けた。古典的な CTX 所見がみられたのは 1 例(患者 9)のみであった。2人の患者(患者 8 と 19)に MR スペクトロスコピーが実施された。患者 8 の MR スペクトルは、1.5 T でシングルボクセル PRESS スペクトロスコピーを用い、左大脳基底核、左半月中心、前頭葉灰白質前方正中線、左小脳半球白質の 4 カ所で 35 ms と 114 ms のエコー時間を用いて取得された。患者 19 では、1.5 T で左基底核、前中線前頭灰白質、左小脳半球白質に短いエコー時間を用いて MR スペクトロスコピーを行った。患者 8 と 19 の MR スペクトロスコピー所見はすべて異常なしであった。

遺伝的特徴
16 家族に 17 の CYP27A1 変異が認められた(表 1、図 S1)。11 個のミスセンス変異、3 個のスプライス部位変異、1 個のヌル変異、1 個の 1 塩基欠失、1 個の翻訳開始コドン変異である。Chen らは、最初の 99 ヌクレオチド(ミトコンドリア標的配列の 33 アミノ酸をコード)を省いて、異なる遺伝子とタンパク質の命名法を用いている。我々は彼らの論文の 2 つの変異を現在の命名法に修正した。彼らの論文では 1 塩基の欠失、c.305delC がフレームシフト変異を引き起こし、タンパク質をアミノ酸 116 で早期に切断している(p.Pro102fsX116)。これにより、野生型タンパク質の PQMHVNLASAPLLEQV の Pro102 からの領域が LQMHVNLASAPLWSK* に変異した。また、Cali らが記載した変異を現在の命名法(c.1183 C>T、R362C)に修正した。

我々は 3 つの新しい CYP27A1 変異を発表する。南アフリカ人家族の c.255+1G>A 変異はスプライスドナー部位にあり、従って病因である可能性が高い。指標となる患者の母親はこの変異を有しているが、彼の 2 人の子供は c.2T>C 変異のヘテロ接合体であり、両変異が異なる対立遺伝子上に存在することを示している。c.446+6C>G 変異は新たなスプライス部位を作り、タンパク質の破壊につながり、CYP27A1 の欠損を引き起こす。新規変異 c.673C>T (p.Arg225Cys) は高度に進化的に保存された領域にあり、その病原性を示唆している。この変異は、Align GVGD、SIFT、Polyphen-2 によって、それぞれ「病原性」、「劇症性」、「おそらく損傷性」と予測されている。腱黄色腫と組み合わせ、家族性高コレステロール血症(familial hypercholesterolemia: FH)とシトステロール血症を除外した結果、患者 2 では生化学的プロファイルが正常であったにもかかわらず、CTX と診断された。c.1183C>T(p.Arg395Cys)変異は、独立した 16 家族中 5 家族(31%)に生じた最も頻度の高い変異である。また、診断時の年齢が 21 歳以上の患者を対象とした場合、オランダのコホートから神経学的病変を伴う古典的な CTX 表現型を持つ 31 家族中 8 家族(29%)にこの変異が観察された。図 S1 は、16 家族の変異が CYP27A1 遺伝子上にほぼ均等に分布していることを示している。

考察
CTX に関する最初の報告以来、多くの症例が文献に報告されているが、その症状は千差万別である。未治療の成人 CTX 患者では神経症状が臨床的特徴であると考えられているが、ここでは診断時に知的障害/認知機能低下を含む神経病変が認められなかった 19 例の成人患者について述べる。

CTX の臨床症状は、同一の変異を持つ兄弟間でさえ大きく異なることがある。CTX の認知は、症状の不均一性や最初の臨床症状や徴候が現れる年齢のばらつきのため、困難であることがある 。そのため、CTX の有病率は 50,000 分の 1 と過小評価されている。

本研究では、19 例中 16 例に腱黄色腫が単独または主徴として認められた。腱黄色腫は一般的にアキレス腱を侵し、CTX の重要な徴候と考えられている。腱黄色腫の存在は、しばしば FH やシトステロール血症などのステロール代謝障害と関連している。腱黄色腫の存在は、特に黄色腫の大きさと総コレステロール値または LDL-C 値との間に不一致がある場合には、血清コレスタノール評価を必要とする。

この研究で示されたように、血清コレステロール値の上昇は CTX でも起こりうる。Huijgen らは、極度の黄色腫症を有する血縁関係のない 2 人の成人患者(患者 13 および 14)を報告した。既知の FH 遺伝子を解析し、さらに遺伝子解析を行ったところ、CYP27A1 遺伝子にホモ接合性の致死的変異があることが判明した。LDL 受容体の欠損がコレスタノールレベルと中枢神経系への蓄積の調節に保護的な役割を果たすことが示唆されたが、CYP27A1 変異の存在はおそらく腱からのステロールの輸出を減弱させ、FH 患者における腱黄色腫症の進行を促進させるであろう。CYP27A1 変異の他に、さらに 5 人の患者で LDLR、APOB、PCSK9 の変異について遺伝子検査を行ったが、陰性であった(表1)。

Di Taranto は、神経症状を伴わない成人患者(この論文では患者 15)について報告した。この患者たでは、総コレステロール値と LDL コレステロールも上昇していた。彼らは、CYP27A1 変異体c.1435C>G(p.Arg479Gly)が「より軽い表現型」と関連していることを示唆した。

19 例中 15 例に白内障の所見が認められなかったが、これは成人期の CTX では非常に珍しいことである。白内障は CTX 症例の最大 90%に認められる 。表 1 に記載された患者で最も一般的な変異は c.1183C>T(p.Arg395Cys)であった。この変異は CTX 患者における最も一般的な変異の一つとして報告されている。神経学的病変の有無にかかわらず、CTX 家系の約 30%にみられる。

本研究では、この「より軽度な表現型」と、コレスタノール値、さらに CYP27A1 遺伝子型との間に相関は認められなかった。これらの患者の変異は CYP27A1 遺伝子上に均等に分布していることから、脳内では病因遺伝子が他の部位とは異なるスプライシングを受けていることが、神経学的病変がない原因であるとは考えにくい。

興味深いことに、患者 19 では髄液中のコレスタノール濃度が上昇しており、中枢神経系にコレスタノールが蓄積していることが確認された。このことは、患者 19 の CNS が過剰なコレスタノールの影響に対して何らかの抵抗性を持っているか、あるいは典型的な CTX 患者における CNS 毒性の原因が他のメカニズムにあることを示唆している。

理論的には、CYP27A1 の二遺伝子変異を有する患者の疾患表現型がより軽度であることは、より軽度な変異またはより高い CYP27A1 発現、修飾遺伝子または食事の影響により、残存酵素活性がやや高いことで説明できる。今後、残存 CYP27A1 酵素活性および CYP27A1 の発現、特に兄弟姉妹で異なる病像を示す家族における CYP27A1 の発現について研究することが、この時点における知見を得る鍵となるであろう。

CTX における臨床症状は、不可逆的な中枢神経系病変や古典的な MRI 異常を伴う様々な組織におけるコレスタノール沈着に続発すると考えられている。Emirucu らは、明らかな臨床的神経病変を有する 3 人の CTX 患者に対して、短いエコー時間(30 ms と 35 ms)で MR スペクトロスコピーを実施した。これらの患者の MR スペクトロスコピーでは、NAA レベルの低下と、小脳の 0.9 ppm と 1.3 ppm に異常な脂質ピークが認められ、中枢神経系に特異的な脂質バイオマーカーであることが示唆された。De Stefano らは、MR スペクトロスコピーの結果が患者の障害と相関することを示唆している。注意すべきは、彼らが 272 ms という長いエコー時間を用いたことである。この条件下では、脂質の横緩和時間が短いため、一般に広範な脂質シグナルは見えない。我々の論文に記載された 2 人の患者(8 と 19)については、元のデータを検索し、神経症状がない場合ではスペクトルが正常であることを確認することができた。以上述べたすべての MR スペクトロスコピー の結果から、MR スペクトロスコピー所見はおそらく神経学的症状の有無と相関していることが示唆される。

当初はより重篤な臨床症状によって定義された疾患が、後になってより軽度の表現型であると認識されることは珍しくない。この研究から、CTX の遺伝的証拠を有する患者の中には、コレスタノール濃度が比較的正常で、生化学的表現型がより軽度なものがあることが示された。このような場合、尿中胆汁アルコール濃度が CTX のより高感度なマーカーとなるか、あるいはコレスタノールの代謝前駆体の検査となる可能性がある。Vaz らや Hong らが報告しているように、新生児血液スポットで特徴的なバイオマーカープロファイルが検出された場合や、Bylele らが報告しているように、乾燥血液スポットで 7α, 12α-ジヒドロキシ-4-コレステン-3-オン(7α12αC4)の上昇が確認された場合も、CTX を疑うべきである。臨床的な神経学的徴候や症状の有無にかかわらず、これらの生化学的プロファイルは、CYP27A1 遺伝子の分子遺伝学的解析によって追跡調査されるべきである。新生児スクリーニングにより、疾患の早期段階で患者を特定することが可能である。このような新生児は CTX 専門センターに紹介し、フォローアップを受けるべきである。重篤な新生児胆汁うっ滞を発症する可能性があるため、生後 2 年間は年 2 回の肝機能検査を行い、その後生後 10 年間は年 1 回の(神経学的)評価を行うことを推奨する。

現時点では、下痢、白内障、神経症状、精神症状などの臨床症状に応じてのみ CDCA 治療を開始することを勧める。年齢を問わず、腱黄色腫のみを呈する CTX 患者は、直ちに CDCA 治療を必要としない。低用量の胆汁酸補給の有効性については何も分かっていないため、胆汁酸補給量を変更しないよう助言する。理想的には、新生児を国際的な独立した登録または研究で追跡調査し、変異型の疾患経過、治療介入の有用性とタイミングに関する知識を深めるべきである。

結論として、CTX の成人患者は、腱黄色腫を単独または主徴候として呈することがあり、CTX の臨床的異質性がさらに観察される。われわれの結果は、CTX の「より軽症な表現型」が存在することを示しており、その場合、神経学的病変は成人期になっても存在しない可能性がある。ある成人年齢で神経症状がなくても、その後の数十年で神経症状が出現する可能性を否定するものではない。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13277

ビタミン B12 欠乏症

2023-12-12 08:06:57 | 代謝
ビタミン B12 欠乏
Am Fam Physician 2003; 67: 979-986
 
ビタミン B12(コバラミン)欠乏症は、大球性貧血の一般的な原因であり、さまざまな精神神経疾患に関与している。高ホモシステイン血症およびアテローム性動脈硬化の促進におけるビタミン B12 欠乏の役割は、現在ようやく解明されつつあるところである。
 
ビタミンB12欠乏症の診断は、通常、血清ビタミン B12 レベルの測定に基づいて行われる。しかし、不顕性疾患を有する患者の約 50%はビタミン B12 レベルが正常である。ビタミン B12 欠乏症のより感度の高いスクリーニング方法は、血清メチルマロン酸とホモシステイン値の測定である。
 
悪性貧血の検出のためのシリング・テストは、その大部分において、偏桃細胞抗体と内因子抗体の血清学的検査に取って代わられている。一般的な医療行為に反して、ビタミン B12 の経口補充は B12 欠乏症に対する安全で効果的な治療法であることが研究で示されている。ビタミン B12 の吸収を助ける内因子が存在しない場合(悪性貧血)や、終末回腸の通常の吸収部位に影響を及ぼす他の疾患であっても、経口療法は有効である。
 
 
はじめに
ビタミン B12(コバラミン)は DNA 合成と神経機能に重要な役割を果たしている。欠乏症は広範な血液学的および精神神経学的障害を引き起こすが、早期診断と迅速な治療によって回復することが多い。
 
一般集団におけるビタミン B12 欠乏症の真の有病率は不明である。しかし、その発生率は年齢とともに増加するようである。ある研究では、65 歳以上の成人の 15%にビタミン B12 欠乏の検査所見がみられた。ビタミン B12 欠乏症の発症には、ビタミン B12 濃度を低下させる可能性のある胃酸分泌抑制剤が深く関与している可能性がある。これらの薬剤の広範な使用と米国人口の高齢化を考慮すると、ビタミン B12 欠乏症の実際の有病率は統計が示すよりもさらに高い可能性がある。このような事実にもかかわらず、高齢者における普遍的なスクリーニングの必要性については、依然として論争が続いている。
 
 
臨床症状
ビタミン B12 欠乏症は血液学的、神経学的、精神医学的症状を伴う(表 1)。
 
表 1: ビタミン B12 欠乏の症状
https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2003/0301/p979.html#afp20030301p979-t1
 
ビタミン B12 欠乏症は大球性(巨赤芽球性)貧血の一般的な原因であり、進行すると汎血球減少症になる。
 
ビタミン B12 欠乏による神経学的後遺症としては、感覚障害、末梢神経障害、皮質脊髄路 (corticospinal tract) および後索 (dorsal tract) の脱髄(亜急性連合性脊髄変性症 subacute combined systems disease)がある。
 
ビタミン B12 欠乏症はまた、記憶障害、神経過敏、うつ病、認知症、まれに精神病などの精神疾患とも関連している。
 
血液学的および精神神経学的な症状に加えて、ビタミン B12 欠乏症は間接的に心血管に影響を及ぼす可能性がある。葉酸欠乏症と同様に、ビタミン B12 欠乏症は、動脈硬化性疾患の独立した危険因子である高ホモシステイン血症を引き起こす。冠動脈疾患や脳卒中の予防法として、ホモシステイン値を低下させる葉酸補給の役割は、依然として大きな関心を集めているが、心血管疾患の発症の一因としてのビタミン B12 欠乏症の潜在的役割については、あまり強調されてこなかった。
 
この可能性は、ビタミン補充療法を考慮する際に特に重要になる。葉酸の補充は、潜在的なビタミン B12 欠乏を覆い隠し、神経疾患をさらに悪化させたり、発症させたりする可能性がある。したがって、臨床医は、葉酸療法を開始する前に、ビタミン B12 欠乏症の除外を考慮すべきである。
 
 
ビタミン B12 の正常な吸収
ヒトでは、ビタミン B12 に依存する酵素反応は2つしか知られていない。最初の反応では、ビタミン B12 を補酵素としてメチルマロン酸がコハク酸に変換される(図 1)。
 
図 1: ビタミン B12 が関連する代謝経路
https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2003/0301/p979.html#afp20030301p979-f1
 
したがって、ビタミン B12 の欠乏は血清メチルマロン酸濃度の上昇につながる。第二の反応では、ビタミン B12 と葉酸を補酵素として、ホモシステインがメチオニンに変換される。この反応では、ビタミン B12 または葉酸が欠乏すると、ホモシステイン濃度が上昇する可能性がある。
 
ビタミン B12 の吸収サイクルを理解することは、欠乏症の潜在的な原因を明らかにするのに役立つ。胃の酸性環境は、食物に結合したビタミン B12 の分解を促進する。胃の胃壁細胞から放出される内因子 (intrinsic factor) は、十二指腸でビタミン B12 と結合する。このビタミン B12-内因子の複合体は、その後回腸末端でビタミン B12 の吸収を助ける。
 
この吸収方法に加えて、内因子や無傷の終末回腸に依存しない別のシステムの存在を支持する証拠もある。ビタミン B12 の大量経口投与量の約 1%が、この第二のメカニズムによって吸収される。吸収されたビタミン B12 はトランスコバラミン II と結合し、全身に運ばれる。これらの経路のいずれか、または組み合わせが阻害されると、欠乏症になる危険性がある(図 2)。
 
図 2: ビタミン B12 の吸収と輸送
 
 
ビタミン B12 欠乏症の診断
ビタミン B12 欠乏症の診断は、従来、疾患の臨床的証拠とともに、血清ビタミン B12 濃度が通常 200 pg/mL(150 pmol/L)未満であることに基づいていた。さらに、メチルマロン酸やホモシステインなどの代謝産物の測定は、血清 B12 値のみの測定よりもビタミン B12 欠乏症の診断において感度が高いことが示されている。
 
ビタミン B12 欠乏症が判明している患者 406 人を対象とした大規模な研究では、98.4%が血清メチルマロン酸値が上昇しており、95.9%が血清ホモシステイン値が上昇していた(平均値より 3 標準偏差高いと定義)。406 例中、両代謝物の値が正常であった患者は 1 例のみであり、メチルマロン酸とホモシステインの値を診断に用いた場合の感度は 99.8%であった。興味深いことに、この研究の患者の 28 パーセントはヘマトクリット値が正常であり、17 パーセントは平均赤血球容積が正常であった。
 
ビタミン B12 の維持注射を数ヵ月から数年間受けていない悪性貧血の既知の患者を対象とした別の研究では、メチルマロン酸とホモシステイン値の上昇が血清ビタミン B12 の低下とヘマトクリットの低下に先行することが判明した。この所見は、メチルマロン酸とホモシステイン値が、血液学的症状が現れる前であっても、組織ビタミン B12 欠乏症の早期マーカーになりうることを示唆している。
 
ビタミン B12 欠乏症の診断にメチルマロン酸とホモシステイン値を用いると、いくつかの驚くべき所見が得られる。ビタミン B12 欠乏症の診断基準として、ホモシステイン値またはメチルマロン酸値の上昇と補充療法によるこれらの代謝物の正常化を用いた場合、これらの患者の約 50%は血清ビタミン B12 値が 200 pg/mL を超えている。この観察結果は、診断の唯一の手段として血清ビタミン B12 値の低値を用いると、実際の組織 B12 欠乏症患者の最大 1/2 を見逃してしまう可能性があることを示唆している。他の研究でも同様の所見が示されており、血清ビタミン B12 値の低値のみに基づいて診断した場合の診断の見落としの割合は 10-26%であった。
 
しかし、注意すべき点もいくつかある。ビタミン B12 が利用される代謝反応(図 1)を見てみると、ホモシステイン値の上昇よりもメチルマロン酸値の上昇の方が明らかにビタミン B12 欠乏症に特異的である。ビタミン B12 や葉酸の欠乏はホモシステイン値を上昇させることがあるので、高ホモシステイン血症の患者では葉酸値もチェックすべきである。
 
さらに、葉酸欠乏は血清ビタミン B12 値の偽低値を引き起こすことがある。ある研究では、葉酸欠乏症患者の約 1/3 が血清ビタミン B12 濃度が低く、一部の患者では 100 pg/mL(74 pmol/L)未満であった。また、メチルマロン酸値は、腎疾患のある患者(尿中排泄量の減少の結果)で上昇する可能性があるため、値の上昇には注意が必要である。
 
ビタミンB12欠乏症の診断アルゴリズムを図 3 に示す。
 
図 3: ビタミン B12 欠乏診断のアルゴリズム
 
 
ビタミン B12 欠乏症の原因
ビタミン B12 欠乏症が確認されたら、病因の検索を開始すべきである。ビタミン B12 欠乏症の原因は、栄養欠乏症、吸収不良症候群、その他の消化管疾患の 3 つに分類できる(表 2)。
 
表 2: ビタミン B12 欠乏の原因
https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2003/0301/p979.html#afp20030301p979-t2
 
 
栄養不足
ビタミン B12 の食事からの摂取源は、主に肉類と乳製品である。典型的な欧米型の食生活では、1 日に約 5-15 μg のビタミン B12 を摂取しており、これは 1 日の推奨摂取量 2 μg をはるかに上回る量である。通常、ヒトはビタミン B12 を大量に備蓄しており、重度の吸収不良があっても 2-5 年は備蓄が持続する。「紅茶とトースト」の食生活を送る高齢者や慢性アルコール中毒者は、特にリスクが高い。厳格な菜食主義者は、食事制限があるため、もう 1 つのリスク集団となる。
 
 
吸収不良症候群
典型的な吸収不良症は悪性貧血で、胃の胃壁細胞を侵す自己免疫疾患である。これらの細胞が破壊されると内因子の産生が抑制され、ビタミン B12 の吸収が制限される。検査による胃壁細胞抗体の検出は、悪性貧血の診断に対して約 85-90%の感度がある。しかし、抗胃壁細胞抗体の存在は非特異的であり、他の自己免疫状態でもみられる。内因子抗体は感度は 50%であるが、悪性貧血の診断にははるかに特異的である。
 
内因子に関連した吸収不良を区別するシリング検査は、悪性貧血の診断に使用できる(表 3)。
 
シリング検査は、内因子に関連した吸収不良を区別するもので、悪性貧血の診断に用いることができる(表 3 )。
 
表 3: シリング検査の解釈
https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2003/0301/p979.html#afp20030301p979-t3
 
特に、かつて、シリング検査の結果は患者に非経口的なビタミン B12 補給が必要か、経口的なビタミン B12 補給が必要かを判断するために用いられていた。というのも、内因子とは無関係の B12 吸収経路があることを示す証拠があり、経口補充療法は筋肉内注射と同等の効果があることが研究で証明されているからである。
 
シリング検査は、実施が煩雑であること、放射性標識ビタミン B12 の入手が困難であること、腎不全患者では検査結果の解釈に問題があることなどから、その有用性が疑問視されている。
 
食物結合型ビタミン B12 吸収不良の現象は、食物中のタンパク質に結合したビタミン B12 が切断されて放出されない場合に起こる。胃酸の分泌を阻害するようなプロセスがあれば、この障害を引き起こす可能性がある。消化性潰瘍に対する有効な薬物療法が確立される以前には一般的であった胃亜全摘術も、このような機序でビタミン B12 欠乏症の原因となる。
 
先に述べたように、潰瘍性疾患に対するヒスタミン H2 受容体拮抗薬やプロトンポンプ阻害薬の広範かつ長期にわたる使用も、食物からのビタミン B12 の解離障害を引き起こし、吸収不良と最終的な B12 貯蔵量の枯渇を引き起こす可能性がある。最近の研究では、オメプラゾールの長期使用により血清ビタミン B12 濃度が低下することが確認されている。このような患者群におけるビタミン B12 欠乏症の発生率と有病率を明らかにするためには、さらに多くの研究が必要であるが、長期にわたる酸抑制療法を受けている患者では、潜在性 B12 欠乏症のスクリーニングを考慮すべきである。
 
 
その他の原因
ビタミン B12 欠乏症の他の病因も、頻度は低いが言及に値する。ビタミン B12 欠乏の所見があり、消化不良、消化性潰瘍の再発、下痢などの慢性消化器症状を有する患者は、Whipple 病(吸収障害を起こすまれな細菌感染症)、Zollinger-Ellison 症候群(消化性潰瘍と下痢を引き起こすガストリノーマ)、クローン病などの病態を評価する必要がある。腸の手術歴のある患者、狭窄のある患者、盲ループのある患者は、小腸内で食事性ビタミン B12 と競合する細菌が過剰増殖している可能性があり、サナダムシ (tapeworms) やその他の腸内寄生虫が寄生している可能性もある。トランスコバラミン II 欠乏症などの先天性輸送蛋白欠乏症も、ビタミン B12 欠乏症のまれな原因である。
 
 
経口療法と非経口療法
ほとんどの臨床医はビタミン B12 の経口投与が有効であることを知らないため、B12 欠乏症の伝統的な治療法は筋肉注射であった。しかし、1968 年という早い時期から、悪性貧血やその他の B12 欠乏症の治療において、経口ビタミン B12 は注射と同等の有効性を示すことが示されてきた。
 
ある研究では、38 人のビタミン B12 欠乏症患者が、経口療法を受ける群と非経口療法を受ける群に無作為に割り付けられた。非経口療法群の患者は 1、3、7、10、14、21、30、60、90 日目に 1,000 μg のビタミン B12を筋肉内に投与され、経口療法群の患者は 120 日間毎日 2,000 μgを投与された。120 日後の血清ビタミン B12 濃度は、経口投与群の方が非経口投与群よりも有意に高く、メチル-マロン酸濃度は低かった。この経路で使われる実際の輸送メカニズムはまだ証明されていないが、ビタミン B12 は高用量で "一度に "吸収されると考えられている。驚くべきことに、ある研究では、胃切除術を受けた患者でも、ビタミン B12 の欠乏は経口補充で容易に回復することが示された。
 
筋肉注射は安全で安価ではあるが、いくつかの欠点がある。注射は痛みを伴い、注射を行う医療従事者は針刺し傷害の危険にさらされ、筋肉内注射の投与はしばしば治療費に上乗せされる。筋肉内注射の治療スケジュールは様々であるが、通常、初回負荷量と毎月の維持注射からなる。あるレジメンは、1,000 μg を 1-2 週間毎日注射し、その後 1-3 ヵ月ごとに 1,000 μg を維持量として注射するというものである。
 
ビタミン B12 の 1 日の必要量は約 2 μg であるが、最初の経口補充量は 1 日 1 回 1,000-2,000 μgである(表 4)。
 
表 4: ビタミン B12 の補充量
https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2003/0301/p979.html#afp20030301p979-t4
 
経口ビタミン B12 は 500 μg 以下の用量では吸収にばらつきがあるため、このような高用量が必要である。このレジメンは安全で費用対効果が高く、患者の忍容性も高いことが示されている。
 
経過観察
ビタミン B12 欠乏症の診断が下され、治療計画が開始された後は、患者の治療に対する反応を判定するために経過観察が重要である。ビタミン B12 欠乏症が重度の貧血を伴っている場合は、欠乏状態を改善すれば、1-2 週間で著明な網状赤血球増加を示すはずである。軽度のビタミン B12 欠乏症では、治療開始から 2-3 ヵ月後に、血清ビタミン B12、ホモシステイン、メチルマロン酸の値を繰り返し測定することを推奨する。
 
https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2003/0301/p979.html

ビタミン B12 欠乏

2023-11-03 15:17:03 | 代謝
ビタミン B12 欠乏
Clin Med (lond) 2015; 15: 145-150

ビタミン B12 欠乏症は、非特異的な臨床症状を呈することもあれば、重症例では神経学的、血液学的異常を呈することもある一般的な疾患である。

悪性貧血が原因であることが一般的であったが、現在ではこのような症例は少数派であり、ビタミン B12 欠乏症は食物結合型コバラミン吸収不良が原因であることがほとんどである。

診断を見逃すと、脊髄の変性や汎血球減少症などの重篤な合併症を引き起こす可能性があるため、ビタミン B12 欠乏症は早期に診断し、適切な管理を行う必要がある。これまでは筋肉注射が治療の中心であったが、経口補充療法も多くの症例で有効である。

ビタミン B12 が高値(350-1,200 pmol/L)であると、血液疾患や肝障害、特に悪性腫瘍と関連するというエビデンスが蓄積されつつある。この総説では、過去 10 年間のビタミン B12 欠乏症の臨床的特徴と管理の発展に焦点を当てる。


1. はじめに
ビタミン B12 欠乏症は、約 100 年前に健康上の懸念事項として認識され、世界的に一般的な問題である。ビタミン B12(コバラミン, cobalamin)欠乏症の定義は、使用する検査法によって異なる。

ビタミン B12 欠乏の徴候や症状および/または血液学的異常がある場合は、血清コバラミン <148 pmol/L (200 ng/L)、または血清ホモシステインまたはメチルマロン酸 (methylmalonic acid: MMA) の上昇に伴う血清コバラミン<148 pmol/L でビタミン B12 欠乏と診断する。

正常上限は血清ホモシステイン濃度: 15 μmol/L、MMA 濃度: 0.27 μmol/L であるが、英国血液学標準化学会(British Society for Standards in Haematology: BCSH)は、これらを測定できる検査室では、個別に基準範囲を設定することを推奨していることに注意することが重要である。

この総説では、ビタミン B12 とコバラミンという用語は、臨床目的では「ビタミン B12」、検査室での測定では「コバラミン」というように使い分けている。

米国では、ビタミン B12 欠乏症の有病率は年齢層によって異なり、20-39 歳では少なくとも 3%、40-59 歳では 4%、60 歳以上では 6%が罹患していることが証明されている。この研究で血清コバラミン値が 148-221 pmol/L と定義された限界欠乏症は、20-59 歳では 15%、60 歳以上では 20%以上が罹患している。


2. ビタミン B12 の代謝

ビタミン B12 は、肉、卵、乳製品などの食事から摂取される。ビタミン B12 は、1 日に約 2.4 μg 摂取されるが、そのうち 50-60%しか吸収されない。ビタミン B12 が吸収される一連の過程を図 1 に、細胞内代謝を図 2 に示す。

図 1: ビタミン B12 の吸収
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4953733/figure/F0001/

図 2: 細胞内のビタミン B12 代謝
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4953733/#CIT0001

吸収後、大量のビタミン B12 が肝臓に貯蔵される。その結果、ビタミン B12 の摂取量が減少しても、臨床的に現れるまでに 5-10 年かかることがある。このことは、ビタミン欠乏症には筋肉注射の代わりに経口製剤を用いることを支持する(後述)。


3. ビタミン B12 欠乏症の原因は?
複雑な吸収機構により、ビタミンB12欠乏症は、図 1 と表 1 に詳述したように、様々な方法で発症する。

表 1: ビタミン B12 欠乏の原因
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4953733/table/T0001/

古典的な「悪性貧血 (pernicious anaemia)」では、自己免疫による壁細胞 (parietal cell: PC) の破壊と、それに伴う内因子 (intrinsic factor: IF) 分泌障害が原因である。ビタミン B12 欠乏症は、高齢者などの栄養不良やアルコール過剰摂取によっても起こる。

現在最も一般的な原因は、食物結合型コバラミンの吸収不良(food bound cobalamin malabsorption: FBCM)である。FBCM では、摂取した食物からのビタミン B12 の放出が障害される。

FBCM を引き起こす可能性のある多くの病態に共通する要因のひとつは、ビタミン B12 を輸送タンパク質から放出できないことである。例えば、無胃酸症、胃炎、胃切除、プロトンポンプ阻害薬(proton pump inhibitor: PPI)や制酸剤の使用は、塩酸の分泌を低下させ、食物タンパク質からのビタミン B12 の遊離を減少させる。

最近の試験で、PPI またはヒスタミン H2 受容体拮抗薬の使用と、将来のビタミン B12 欠乏症の発症との間に、用量および時間に依存した関連があることが示された。このように、酸抑制剤の広範な使用はビタミン B12 欠乏症につながる可能性があるが、これは認識不足のために気づかれないことがある。

メトホルミンの使用もビタミン B12 濃度に同様の影響を及ぼすことが、de Jager らによって明らかにされている。メトホルミンは血清コバラミン濃度の有意な低下と関連しており、将来的に欠乏症になるリスクが高い。

コバラミン濃度の変化は血清ホモシステインの上昇を伴っており、de Jager らは、2 型糖尿病患者における心血管疾患の発症リスクをさらに高める可能性があると指摘している。最近のシステマティック・レビューでは、メトホルミン治療と血清コバラミン濃度低下との関連は確認されたが、ビタミン B12 欠乏と臨床症状との関連についてはまだ議論の余地があることが強調された。


4. ビタミン B12 欠乏症はどのような場合に疑われるべきか?
ビタミン B12 の欠乏は血液学的、神経学的影響を特徴とし、疲労や感覚麻痺のような軽いものから、汎血球減少症や脊髄の変性のような重いものまである。症状については表 2 に詳述されているが、ビタミン B12 欠乏症との関連で以下のことも考えられる。

表 2: ビタミン B12 欠乏の臨床症状
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4953733/table/T0002/

ビタミン B12 欠乏症の診断が、神経学的症状よりもむしろ巨赤芽球性貧血の発見によってなされることが最も一般的であることを考えると、ビタミン B12 欠乏症患者のかなりの割合が診断されないままであり、不可逆的な神経学的合併症を発症する危険性がある。

ビタミン B12 欠乏患者では骨粗鬆症のリスクが高いことを示唆するエビデンスがある。

悪性貧血では、胃がんだけでなく、甲状腺疾患、1 型糖尿病、白斑などの自己免疫疾患のリスクもある。

高ホモシステイン血症がアテローム性動脈硬化症と強く関連していることはよく知られているが、血清コバラミン濃度の低下とアテローム性疾患との関係については、依然として論争の的となっている。ビタミン B12 欠乏症では血清ホモシステイン濃度が上昇するにもかかわらず、コバラミン欠乏症は心血管疾患のリスクを増加させないことを示唆する証拠がある。


5. ビタミンB12欠乏症の診断は?
適切な臨床環境では、大球性貧血と血液塗抹所見 (blood film findings) の好中球の過分葉(5 葉以上)がビタミン B12 欠乏症を示唆する。しかし、決定的な検査は血清コバラミン濃度の測定であり、148 pmol/L 未満であれば診断の感度は高い。代謝経路が重複しているため、血清コバラミン値と葉酸値を同時に評価することが推奨されている。

葉酸欠乏症、ハプトコリン欠乏症、多発性骨髄腫、経口避妊薬治療では、コバラミン濃度が誤って低くなることがある。

腎不全では血清 MMA 濃度が上昇することがあり、これが解釈を困難にすることがある。

現在のところ、ビタミン B12 欠乏症の診断のための「ゴールドスタンダード」検査は存在せず、その結果、診断には患者の臨床状態と検査結果の両方を考慮する必要がある。


6. 悪性貧血の検査
抗 IF 抗体検査は比較的感度が低いが(50-70%)、特異性が高い(95%以上)。一方、抗 PC 抗体検査は感度は 90%以上だが、特異度は 50%に過ぎない。シリング試験は、IF を介したビタミン B12 吸収不良を除外するために用いられたが、現在は臨床的に利用できない。


7. 新しい検査法
血清ビタミン B12 濃度を評価するほとんどの検査法は、トランスコバラミン II とハプトコリンの両方に結合したコバラミン、すなわち血清総コバラミン濃度を測定する。

新しい検査法では、ホロトランスコバラミン II(ビタミン B12 に結合したトランスコバラミン II の割合)の測定が可能である。このような測定法は、ビタミン B12 の吸収不良を診断する手段として、コバラミン経口投与後に実施し、腸管からの取り込みを評価できる可能性がある。


8. 潜在性ビタミン B12 欠乏症の問題
症候性ビタミン B12 欠乏症に加えて、生化学的異常があるにもかかわらず、臨床症状を示さない状態が存在し、「不顕性コバラミン欠乏症」(subclinical cobalamin deficiency: SCCD)と呼ばれている。

SCCD は、症候性ビタミンB12 欠乏症よりも一般的であり、IF を介したビタミン B12 の吸収障害とは関連せず、30-40%の症例で FBCM の結果として SCCD が起こっている。

現在のところ、SCCD は一過性の現象であり、明らかなビタミン B12 欠乏症には移行しないと考えられている。たとえそうであっても、治療可能な原因を除外するための検査を行うべきである。

血清コバラミン濃度が 110-148 pmol/L の範囲にある患者は、1-2 ヵ月後に再検査を受けるべきであり、その後コバラミン濃度が正常となった患者については、それ以上の検査は必要ない。このような患者は、神経症状が現れたら再度受診することを勧められる。

抗 IF 抗体が陽性であれば、悪性貧血と同様に管理されるべきである。陰性であれば、3-4 ヵ月後にコバラミン値を再評価し、低値が続くようであれば、生化学的欠乏を確認するためにさらに生化学的検査を行う必要がある。


9. ビタミン B12 欠乏症はどのように治療すべきか?
現在、英国では、根本的な原因 にかかわらず、以下の推奨に従ってコバラミン筋肉内注射による治療が行われている。

神経学的病変のない患者には、ヒドロキソコバラミン 1 mg を2週間毎に投与し、その後ヒドロキソコバラミン 1 mg を 3 ヵ月に 1 回注射する。

悪性貧血が原因の場合は、このレジメンを生涯続ける必要がある。

欠乏症が他の原因による場合は、血液学的指標が持続的に改善するまで治療を続ける。

神経症状がある場合は、症状の改善が見られなくなるまで同じ量を投与し、その後 2 ヵ月に 1 回注射を行う。

重篤な神経症状がある場合、患者が妊娠している場合、診断に不安がある場合は、二次医療機関への紹介が推奨される。

吸収不良、胃がん、セリアック病が疑われる場合は、消化器内科での検査が必要である。

多くの場合、細菌の過剰増殖に対する抗生物質の投与や原因薬剤の中止など、基礎疾患の管理が有用である。


10. ビタミン B12 の経口投与は可能か?
筋肉内投与が標準的な治療ではあるが、経口コバラミン療法も同様に有効であるという証拠が蓄積されつつある。

最近、Andrès らは、2 つの別々の試験で、経口コバラミン投与がビタミン B12 欠乏症の生化学的および臨床的症状の両方を改善することを証明した。シアノコバラミン 2,000 μg を毎日経口投与したところ、血清コバラミン濃度の持続的な改善がみられ、4 ヵ月後の追跡調査では、非経口療法による血清コバラミン濃度よりもさらに高い値を示した。さらに、両側の感覚麻痺や運動失調などの神経症状は、両群で同程度の割合で改善がみられた(経口投与群 22%、筋肉内投与群 27%)。

Castelli らによる同様のデザインの試験では、1 日 1,000 μg の経口投与で同等の結果が得られている。経口療法の明らかな利点は、患者の利便性、注射投与にかかる医療費の削減、抗凝固療法を受けている可能性のある患者における出血リスクの低減である。

最近の BCSH ガイドラインでは、悪性貧血の治療には適さないが、無症候性ビタミン B12 欠乏症の維持・改善には経口コバラミンが選択肢として考慮されるとされている。さらに BCSH では、FBCM には低用量(50 μg)の経口コバラミンが処方されることもあるとしている。


11. 治療に消極的になる原因は何か?
経口ビタミン B12 を日常的に処方しているのは、スウェーデンとカナダだけである。医師が経口コバラミン処方に消極的な理由として考えられるのは、経口療法を支持するエビデンスが普及していないこと、特にセリアック病などの併存疾患における非効率的な吸収に関する問題などである。

ビタミン B12 欠乏症が最も頻繁に起こるプライマリ・ケアでは、治療のアドヒアランスを評価するのはそれほど簡単ではない。現在、プライマリ・ケアにおける経口コバラミンと筋肉内コバラミンの有効性を検証する大規模無作為化対照多施設共同試験が参加者を募っている。

12. 血清ビタミン B12 高値は臨床的に意味があるか?
血清ビタミン B12 値の上昇は広く認められる所見である (値は 350-1,200 pmol/L と幅がある) ことを示すエビデンスが蓄積しつつある。、ビタミン B12 高値は入院患者の最大で14%、高齢の入院患者では最大で 50%である。

血清ビタミン B12 濃度の上昇は、経口または非経口的な摂取量の増加、肝臓や腎臓による取り込みの減少、細胞(特に肝細胞)からの放出の増加、肝細胞や顆粒球によるトランスコバラミン合成の増加によって生じる。表 3 にビタミン B12 値が上昇する原因を挙げる。

表 3: ビタミン B12 高値の原因
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4953733/table/T0003/

ビタミン B12 値の上昇は肝障害や血液疾患と関連しているが、他の悪性腫瘍でも(急性期蛋白のように)反応性にビタミン B12 上昇を引き起こすことがある。

癌の発生がビタミン B12 の高値そのものと決定的に相関しているのか、それともむしろ血清葉酸の上昇に起因しているのかを明らかにするためには、さらなる試験が必要である。ノルウェーで行われた 2 つのビタミンB 介入試験の最近の長期追跡調査では、葉酸(ビタミン B12 だけでなく)による追加治療が、がん罹患率、がん死亡率、全死因死亡率の上昇と関連していることが指摘されている。

過去 10 年間、死亡率のマーカーとしてコバラミンが注目されてきた。入院中の高齢患者や集中治療室入院患者において、ビタミン B12 の高値と死亡率との関連が研究によって証明されたからである。

逆説的ではあるが、ビタミン B12 欠乏症状を呈する患者を調査すると、血清コバラミン濃度が上昇している一方で、MMA とホモシステインが上昇することがある。このような機能性コバラミン欠乏症は、ビタミン B12 がトランスコバラミン II ではなくハプトコリンに結合しやすくなり、その結果、末梢細胞へのビタミン B12 の供給が低下した場合に起こる可能性がある。このような場合、BCSH はホモシステイン値と MMA 値を評価し、ヒドロキソコバラミン療法を試みることを推奨している。


結論
一般人口において、ビタミン B12 欠乏症は比較的よくみられる所見であり、加齢とともに発症率は増加する。大半の症例は症状が軽く、FBCM によるものである。悪性貧血は現在でははるかにまれであるが、重度の欠乏を伴う。

この領域における最大の問題の一つは、ビタミン B12 の正常値が決まっておらず、ビタミン B12 欠乏の診断基準が確定していないことである。したがって、病歴と臨床症状を十分に考慮することが最も重要である。

ビタミン B12 欠乏では、コバラミン療法が非常に有用である。将来的には、ホロトランスコバラミンなどのマーカーの測定が可能になり、欠損の原因をより具体的に特定できるようになり、患者に合わせた治療が可能になるはずである。

さらに、患者の快適性を向上させるために、注射剤から毎日服用する錠剤への移行が望まれる。


学習のポイント
食物結合型コバラミン吸収不良は血清コバラミン濃度低下の最も一般的な原因であるが、悪性貧血は重症ビタミン B12 欠乏症の大部分を占める。

貧血や巨赤芽球性貧血のような血液学的症状のない患者に神経症状が現れることがある。

未治療のビタミン B12 欠乏症の後遺症には、永続的な神経症状だけでなく、骨粗鬆症や心血管疾患も含まれる。

英国では、現在の管理はもっぱら筋肉注射に頼っているが、経口療法が親による治療と同等の効果があることを示唆するエビデンスがある。

血清コバラミン高値は、肝疾患、悪性腫瘍、血液学的異常と関連しており、死亡リスクと正の相関がある可能性がある。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4953733/

ハンター舌炎の症例報告

2023-11-02 16:31:01 | 代謝
ハンター舌炎の症例報告
BMJ Case Reports 2022.
http://dx.doi.org/10.1136/bcr-2022-251810

80歳代の女性が貧血で当院を受診した。既往歴と服薬歴に異常はなかった。飲酒歴はなかった。バランスのとれた食事をしていた。バイタルサインは正常範囲であった。舌は高度に萎縮しており、赤く滑らかであった(図1)。

図 1: ハンター舌炎の肉眼所見
舌乳頭は萎縮し、赤く光沢がある。
https://casereports.bmj.com/content/15/8/e251810#F1

検査で神経学的所見は認められなかった。臨床検査で巨赤芽球性貧血(ヘモグロビン値 83 g/dL、平均赤血球容積 110fL)が認められた。ビタミン B12 欠乏症が疑われ、ビタミン B12 値が 50 pg/mL 未満であったことから確認された。上部消化管内視鏡検査でヘリコバクター・ピロリが検出されたため、ピロリ菌による萎縮性胃炎に続発するビタミン B12 欠乏症と診断された。ピロリ菌の治療に成功し、ビタミン B12 の筋肉内注射と経口投与を開始したところ、舌炎と貧血は1ヵ月以内に改善した(図2)。

図 2: 治療 1か月後の舌の肉眼所見
ピロリ菌を除菌し、ビタミン B12 を筋肉注射および経口で補充したところ、1か月以内に貧血と舌炎は改善した。
https://casereports.bmj.com/content/15/8/e251810#F2

ビタミン B12 欠乏症における舌炎は、最大で25%の症例にみられる。この病名は、1851 年にこの病態を報告したドイツの外科医 Julius Otto Ludwig Moeller(1819-1887)と、1900 年にこの病態を報告したスコットランドの医師 William Hunter(1861-1937)にちなんで命名された。

この舌炎には2つの病期がある。すなわち、鮮やかな紅斑を伴う炎症性病期と、舌の 50%以上に及ぶ乳頭の萎縮を特徴とする萎縮性病期である。

ビタミン B12 欠乏症の原因としては、菜食主義、悪性貧血や萎縮性胃炎、胃切除後などの胃病変、小腸病変、膵不全、特定の薬剤の使用などが挙げられる。また、ピロリ菌感染はビタミン B12 欠乏症と関連しており、ピロリ菌の除菌により血清ビタミン B12 濃度が正常化する。

以前の研究では、ビタミン B12 欠乏症患者の 56%でピロリ菌が検出され、ピロリ菌の除菌により感染患者の 40%で貧血と血清ビタミン B12 値の改善に成功したと報告されている。ビタミン B12 欠乏症の治療には、ビタミン B12 筋肉内注射製剤やビタミン B12 の大量経口投与がある。


学習のポイント
ビタミン B12 欠乏症における舌炎は、最大 25%の症例にみられる。伝統的には、舌の 50%以上を侵すびまん性で臨床的に非特異的な舌乳頭の萎縮として記述され、古典的にはハンター舌炎または Moeller-Hunter 舌炎として知られている。

ビタミン B12 欠乏症の原因としては、菜食主義、悪性貧血や萎縮性胃炎、胃切除後などの胃病変、小腸病変、膵不全、特定の薬剤の使用などが挙げられる。

また、ヘリコバクター・ピロリ菌感染はビタミン B12 欠乏症と関連しており、ピロリ菌の除菌により血清ビタミン B12 濃度は正常化する。


治療前

治療後

https://casereports.bmj.com/content/15/8/e251810

胃切除後のビタミン B1 欠乏

2023-08-21 17:46:49 | 代謝

胃切除後のビタミン B1 欠乏についての総説

Nutr Rev 2020; 78: 1015-1029

胃切除後はビタミン B1 欠乏により脚気になることがある。ビタミン B1 が欠乏すると、糖代謝の異常、赤血球の酸素運搬能の低下、神経伝達の障害、神経細胞死が起こる。

胃切除後のビタミン B1 吸収不良は Billroth II 法再建後で特に多い。これは、胃内の消化物が十二指腸を経ずに直接空腸に流入するためと考えられている。ビタミン B1 は十二指腸で最もよく吸収されるからである。

現在、各国のガイドラインでは胃切除後に栄養状態のフォローアップを推奨している。胃切除後はビタミン B1 欠乏となりやすく、敗血症など重症の病態となった場合に顕在化する可能性がある。ビタミンB1 欠乏は手術直後に出現することもあるし、数年経ってから出現することもある。食事を摂れている人でも起こり得る。

ビタミン B1 欠乏症を早期に診断し、ビタミン補充を開始することができれば、合併症や死亡率を減らすことができる。胃切除後では食事指導を行い、長期に渡ってビタミンと電解質を含む栄養状態のフォローアップを行うことを推奨する。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32388553/