新しい時代の高齢者における肺炎球菌ワクチン接種戦略

新しい時代の高齢者における肺炎球菌ワクチン接種戦略

Hum Vaccin Immunother 2024;20:2328963

肺炎球菌が主な原因である肺炎は、依然として世界的な死亡原因の上位を占めている。23 価肺炎球菌多糖体ワクチン（23-valent Pneumococcal polysaccharide vaccine: PPSV23）と肺炎球菌結合型ワクチン（Pneumococcal conjugate vaccines: PCV）は、肺炎球菌との闘いに不可欠な対策である。本稿では、ワクチンの有効性と疫学的パターンの変化に伴う、特に高齢者に対する肺炎球菌ワクチン接種戦略の変化について論じた。PPSV23 は侵襲性肺炎球菌感染症（invasive pneumococcal disease: IPD）に対する有効性を維持しているが、肺炎球菌性肺炎に対する有効性は低下している。逆に、PCV13 は IPD と肺炎の両方に一貫して有効である。そのため、米国疾病予防管理センター (the US Centers for Disease Control: CDC) の予防接種実施諮問委員会 (Prevention’s Advisory Committee on Immunization Practice: ACIP) は、PPSV23 よりもPCV、特に PCV20 と PCV15 の使用を推奨している。

日本の研究では、小児への PCV 導入後に PPSV23 の有効性 (efficacy/effectiveness) が変化したことが示されているが、これはおそらく血清型の入れ替わりと集団免疫によるものであろう。

efficacy と effectiveness の違い

https://ez2understand.ifi.u-tokyo.ac.jp/terms/terms_14/

さらに、最近のデータでは、PCV13 と PPSV23 がカバーする血清型の減少が頭打ちであることが明らかになり、現在の戦略への課題となっている。この論文は、肺炎が慢性的な性質を持つものであり、他の疾患を悪化させる可能性を認め、肺炎管理にパラダイムシフトが起こっていることを示す。肺炎球菌ワクチン接種の将来像は、小児期のワクチン接種プログラムによる血清型の変化に適応しながら、PCV によってより広い血清型をカバーすることにある。さらに、継続的な研究とワクチン開発は、この進化する分野において極めて重要である。

はじめに

肺炎は世界的な死亡原因のひとつであり、最も一般的な原因菌は肺炎球菌である。この菌に対するワクチン接種は予防に不可欠である。最初に導入されたワクチンは肺炎球菌多糖体ワクチン (pneumococcal polysaccharide vaccine) であり、最近では PPSV23 として知られている。多糖類ワクチンは B 細胞抗原受容体を直接刺激し、ヘルパー T 細胞を介さずに抗体産生を誘導する。しかし、この T 細胞に依存しないメカニズムのために、メモリー B 細胞は生成されず、約 5 年後に血清抗体が低下する。PCV は、莢膜多糖体 (capsular polysaccharide) をキャリアー蛋白質に結合させることにより、この限界に対処するために開発された。これにより、ヘルパー T 細胞が活性化され、メモリー B 細胞を誘導する。

CDC の ACIP が現在推奨しているのは、主に PCV の使用であり、20 価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV20）の単独投与、または 15 価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV15）と PPSV23 の連続投与を提唱している。この方針の根拠は、PCV、特に PCV13 が IPD と肺炎球菌性肺炎に対して一貫して有効性 (efficacy/effectiveness) を示す一方で、PPSV23 は IPD に対しては有効性 (effectiveness) を維持するが、肺炎球菌性肺炎に対しては一貫して有効ではないということである。PCV20 単独または PCV15 と PPSV23 の併用は、PCV13 単独または PCV13 と PPSV23 の併用と比較して、同等の免疫原性と安全性が示唆されている。

現在までのところ、高齢者に対する肺炎球菌ワクチンの推奨状況は国によって異なる。一般的に、英国、カナダ、フランス、ドイツを含む先進国では PCV20 の推奨が始まっている。米国、英国、カナダでは PPSV23 が推奨されており、米国とカナダでは PPSV23 接種時に PCV15 を用いた連続接種を推奨している。日本の全国予防接種プログラムでは、2024 年 2 月現在、高齢者には PPSV23 の定期接種が推奨され、PCV13 または PCV15 の連続接種は任意とされている。2023 年 11 月、日本の 23 の学術団体が、国の予防接種プログラムに PCV20 の定期接種を含めることを主張する請願書を政府に提出したため、国の予防接種方針は近いうちに変更される可能性がある。このような国による違いは、肺炎球菌血清型の疫学的背景、ワクチン有効性データ、医療システムの資源、政策、規制要因、多様な枠組みや評価方法の違いに起因している。

本コメンタリーでは、これまでのワクチンの有効性/効果の変化、小児期の PCV ワクチン接種後の血清型の入れ替え、そして疾患としての肺炎の理解の進展を考慮しながら、高齢者における肺炎球菌ワクチン接種の今後の戦略について考察する。

成人における IPD と肺炎球菌性肺炎に対する PPSV23 の有効性と効果に関する最近のデータ

PPSV23 に関する最近のデータは、IPD に対する一貫した効果を示している。しかし、肺炎球菌性肺炎に対しては、その有効性を検出できない報告が増えていることから、有効性の低下トレンドが観察されている。IPD に目を向けると、2013 年のコクランメタ解析では、IPD に対する有効性は 74％と報告されている。その後、826,109 人の成人参加者を対象とした 21 の研究を評価した 2018 年のメタアナリシスでは、全ての原因による肺炎、肺炎球菌性肺炎、肺炎関連死に対する PPSV23 の有意な効果は認められなかったが、IPD に対する有意な有効性は検出された。さらに最近、2023 年のメタアナリシスでは、9 つの研究でワクチン血清型 IPD に対する有効性が 45％（95％CI：37％, 51％）であったと報告された。

興味深いことに、IPD に対する PPSV23 の有効性は維持されているが、肺炎球菌性肺炎に対する有効性は低下していることが多くの研究で示されている。これは特に、各国の小児における PCV13 導入後のデータで明らかである。2013 年のコクラン・レビューでは、非侵襲性肺炎球菌性肺炎に対する PPSV23 の有効性は 54%と報告されているが、2018 年のメタアナリシスでは肺炎球菌性肺炎に対する有効性は認められなかった。さらに、5 つの観察研究にわたる 2023 年のメタアナリシスでは、PPSV23 型肺炎球菌性肺炎に対する PPSV23 の有効性が検討され、プールされたワクチン有効性は 18%（95%信頼区間 [confidence interval: CI]：-4%、35%、I2 = 0%）であり、有意な予防効果は認められなかった。

日本では、高齢者における PPSV23 の有効性／効果や肺炎球菌血清型の変化に関するランダム化比較試験（randomized controlled trial: RCT）や観察研究を実施し、PPSV23 の変化を包括的に理解することが奨励されている。表 1 は、PPSV23 の有効性と小児用 PCV 投与条件による有効性、および日本の高齢者の肺炎球菌肺炎における非 PCV13 および非 PPSV23 血清型の有病率をまとめたものである。

表 1. 日本の高齢者における肺炎球菌肺炎の PPSV23 の有効性と効果、および非 PCV13 型と非 PPSV23 型の血清型について、小児 PCV ワクチン接種を条件にまとめたもの

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10962601/#t0001

2005 年から 2009 年にかけて、小児用 PCV7 導入前に 2 つの RCT が実施された。全ての原因による肺炎に関する川上らの研究では、2005 年 10 月から 2007 年 11 月にかけて、インフルエンザワクチン接種者の有効性は、75 歳以上で 41.5％、運動能力に問題のある（歩行困難など）高齢者で 62.7％であったと報告している、 同様に、2006 年 3 月から 2009 年 3 月までの丸山らの研究では、全ての原因による肺炎に対する有効性は 44.8％、肺炎球菌性肺炎に対する有効性は 63.8％であった。注目すべきは、これらの期間中、非 PCV13 および非 PPSV23 血清型肺炎球菌性肺炎が高齢者の症例の 25％を占めていたことである。

PCV7 導入後、PCV13 の前に、PPSV23 の有効性を検討した研究が 2 つある。鈴木ら（当グループ）は、2010 年 10 月から 2014 年 9 月にかけて多施設共同症例対照研究を実施し、65 歳以上の肺炎球菌性肺炎に対する有効性を 77％検出したが、全原因性肺炎に対する有効性は認められなかった。鈴木らは、2011 年 9 月から 2014 年 8 月まで、市中肺炎（community-acquired pneumonia: CAP）の多施設登録を用いた検査陰性症例対照研究を行い、65歳以上の肺炎球菌肺炎に対する有効性を27.4％、PPSV23 型肺炎球菌肺炎に対する有効性を 33.5％と報告している。

2013 年 11 月の小児用 PCV13 の導入後、5 歳未満の小児の接種率は 95%を超えた。小児用 PCV13 導入後の 65 歳以上の集団における PPSV23 の有効性を評価するため、2016 年 10 月から 2019 年 12 月にかけて、北海道、東北、北陸、関東、東海、近畿、四国、九州の 30 病院と 11 診療所を対象とした全国多施設共同症例対照研究を実施した。この研究では、全ての原因による肺炎（-33％；95％信頼区間：-109％〜15％）および肺炎球菌性肺炎（7％；95％CI：-150％〜65％）に対する有意な有効性は認められなかった。この有効性の欠如は、小児における PCV13 導入後の血清型の入れ替わりと集団免疫効果によるものと思われる。注目すべきことに、別の研究では、肺炎球菌性肺炎における非 PCV13 および非 PPSV23 血清型の有病率が 28％（2011 年 9 月～2014 年 8 月）から 49％（2016 年 5 月～2017 年 4 月）に増加したことが示されている。

IPD と肺炎球菌性肺炎に対する PCV13 の有効性と効果に関する最近のデータ

IPD と肺炎球菌性肺炎に対する PCV13 の有効性は、2008 年 9 月から 2010 年 1 月にかけてオランダで実施された無作為化二重盲検プラセボ対照試験である CAPiTA 試験で初めて実証された。この試験には 65 歳以上の成人 84,496 人が参加し、ワクチン型 IPD に対する有効性は 75％、ワクチン型肺炎球菌性肺炎に対する有効性は 45.6％であったと報告されている。その後の観察研究でも、PCV13 の有効性に関して同様の結果が報告されている。2015 年 4 月から 2016 年 4 月にかけて米国で実施された test-negative, case-control study では、65 歳以上の CAP 入院患者 2,034 人が対象となった。

test-negative study

https://nothing-without-poison.com/epi8/

この研究では、ワクチン型肺炎球菌肺炎に対する有効性は 71.2％と報告されている。2015 年から 2017 年にかけて韓国で実施された別の test-negative study で、PPSV23と PCV13 投与の有効性が調査された。この試験では、65 歳以上の CAP 入院患者のうち、65～74 歳では PPSV23 の有効性は検出されなかった。しかし、PCV13/PPSV23 の連続投与では 80.3％の有意な有効性が認められたが、PCV13 単独投与でも 66.4％の有意な有効性が認められた。長期有効性に関しては、CAPiTA 試験の事後解析で、ワクチン型 IPD（1 年後 66.7％、5 年後 75.0％）およびワクチン型非侵襲性肺炎球菌性肺炎（1 年後 43.8％、5 年後 45.0％）に対する PCV13 の有効性が示された。その後、慢性疾患（免疫不全を除く）を有する成人を対象とした CAPiTA 試験の解析で、ワクチン型肺炎球菌性 CAP に対する PCV13 の有効性が平均 4 年間にわたり有意に持続することが示された。対照的に、PPSV23 の予防効果は時間の経過とともに低下している。PCV13 と PPSV23 の有効性を直接比較した試験はないが、2023 年に高所得国で行われた 9 つの研究の文献レビューでは、同じ成人集団における有効性が評価されている。このレビューでは、ワクチン型肺炎球菌性肺炎に対するワクチン有効性の点推定値は、PPSV23 で 2～6％、PCV13 で 41～71％であった。肺炎球菌性肺炎または重症肺炎球菌性疾患に対する点推定値は、PPSV23 で -10〜11%、PCV13 で 40〜79%、PCV13/PPSV23 の連続投与で 39〜83%であった。すべてのタイプの肺炎または下気道感染症については、PPSV23 で -8〜3％、PCV13 で 9〜12％であった。全体として、肺炎球菌感染症およびすべての呼吸器疾患の転帰において、PCV13 は PPSV23 よりも転帰が良好であることが明らかになった。

肺炎球菌ワクチンの血清型交代と血清型カバー率に関する最新状況

小児用 PCV13 の導入後、成人肺炎球菌感染症では血清型の入れ替わりが観察されているが、PCV13 と PPSV23 の両方がカバーする血清型の減少は頭打ちになっている。このことは、成人肺炎の原因菌として PCV13 血清型が引き続き存在することを示している。さらに、高所得国 33 カ国を対象とした調査では、小児用 PCV13 使用国では、成人 IPD 症例の 30.6%が PCV13 血清型であることが明らかになった。米国では、IPD を発症した 65 歳以上の成人に焦点を当てた 2018～2019 年のサーベイランス調査で、血清型の 27%が PCV13 でカバーされ、さらに 35%が PPSV23 に特異的であることが判明した。日本で PCV13 が導入される前（2011～2014年）、65 歳以上の肺炎球菌性肺炎患者を対象とした研究では、PCV13 血清型の有病率は 52.7%であった。

さらに、PCV15 と PCV20 は、PCV13 と比較して血清型カバー率が拡大している。 高所得国を評価した研究では、PCV13 に含まれる血清型に加えて、小児用 PCV13 使用国では PCV15 と PCV20 がそれぞれ 10.6%と 34.6%の血清型をカバーする可能性があることが判明した。同様の傾向は、小児への PCV13 導入後、2018 年から 2020 年にかけて日本で行われた成人肺炎球菌性肺炎に関する研究でも報告されている。血清型のカバー率は、PCV13 が38.5%、PCV15 が 43.3%、PCV20 が 59.6%と報告されている。

肺炎球菌ワクチンの費用対効果

PCV15 と PCV20 の費用対効果に関する最近の研究では、両ワクチンとも 65 歳以上の成人における費用を大幅に削減することが示されている。Tulane-CDC、Merck、Pfizer の 3 つの経済モデルを用いた分析では、PCV20 を使用することによる費用便益は、費用節約から、獲得した質調整生存年（QALY）あたり 42,000 米ドルの費用に及ぶと推定された。2 つの経済モデル（Tulane-CDC と Merck）は、PCV15 を PPSV23 と連用することの費用便益は、コスト削減から獲得 QALY あたり 309,000 米ドルの範囲に及ぶと推定した。Tulane-CDC のモデルでは、検討したすべてのシナリオにおいて、65 歳以上の成人において PCV20 単独または PCV15 と PPSV23 の連用によるコスト削減効果が認められた。さらに、日本の研究では、65 歳の成人において、現行の PPSV23 を PCV20 の単回接種プログラムに置き換えることで、医療費負担者の観点からコストを削減でき、QALY を獲得できる可能性が示唆されている一方、PCV15 の単回接種プログラムでは、獲得 QALY あたり 35,020 円（約 318 米ドル）のコストが発生する。これらの推定に基づき、PCV20 ワクチン接種プログラムは PCV15 ワクチン接種プログラムよりも費用対効果が高いことが確認された。

肺炎管理のパラダイムシフトと高齢者の肺炎球菌感染症に対する今後のワクチン戦略

歴史的に、肺炎球菌ワクチンの有効性／効果に関する研究は、先進国では非侵襲性肺炎球菌性肺炎よりも IPD を優先してきた。2000 年から 2020 年までの研究のシステマティックレビューでは、IPD の院内死亡率の中央値は 23.0%、30 日死亡率の中央値は 18.9%であったと報告されている。さらに、ある症例対照研究では、非侵襲性肺炎球菌感染症の症例致死率が 11.4%であったのとは対照的に、IPD の症例致死率は 26.1%であった。特に、肺炎球菌性肺炎に対する有効性に関して一貫性のない知見が得られていることが、最近の研究で IPD に焦点が当てられている一因となっている可能性がある。PPSV23 は、肺炎そのものよりも重症肺炎を予防することを主目的として設計されたという意見もあるが、このことは、肺炎球菌ワクチン接種の焦点を IPD 予防のみに当てるべきかどうかという重大な問題を提起している。

疾患としての肺炎に対する私たちの理解はパラダイムシフトしつつある。肺炎の急性症状には、骨格筋の衰弱、慢性腎臓病につながる急性腎障害、せん妄などがあり、退院後も持続したり、既存の慢性疾患を悪化させたりすることがある。これまでの研究によると、肺炎で入院した患者の 25.4％が退院時に日常生活動作の低下を示し、28.1％が元の住居に戻ることができなかった。肺炎を慢性疾患の危険因子として認識することは、長期的な健康転帰への影響を強調するものである。肺炎は、脳卒中や心筋梗塞を含む心血管疾患のリスクを、喫煙、糖尿病、高血圧といった従来の危険因子に匹敵するか、それ以上の大きさで増加させる可能性があることが、研究によって明らかにされている。したがって、肺炎を理解する上で、疾患の重症度にかかわらず、その急性症状と潜在的な長期的影響を考慮することは極めて重要である。

従って、今後の戦略は、軽症例と重症例の両方に対応する、肺炎予防の幅広い視点を包含すべきである。特に国際的な枠組みで PCV の採用が進み、開発が続けられていることから、PPSV から PCV への移行は戦略的に望ましい。米国では、ACIP が 2022 年に小児用 PCV15 を、2023 年に PCV20 を推奨している。その結果、血清型の入れ替わりや集団免疫のために、成人では PCV15 や PCV20 の有効性が低下する可能性がある。最終的な目標は、血清型に依存しない幅広いワクチンを開発することである。ニューモリシン、表面蛋白質 A、C など、事実上すべての血清型に共通する、高度に保存された肺炎球菌蛋白質を標的とした新規ワクチンを開発することは、すべての肺炎球菌感染症を根絶する、より耐久性のある戦略を提供する可能性がある。

結論

高齢者の疾病負担を軽減するために、ワクチン接種戦略は IPD や非侵襲性肺炎球菌性肺炎を含む広範な肺炎の予防に重点を置くべきである。これらの戦略では、より良い結果を得るために PCV に重点を置くことが期待され、血清型の変化に対する調整は依然として重要である。肺炎球菌ワクチンに関連する課題に対処し、疫学研究、ワクチン開発、継続的な有効性/効果評価、費用対効果分析を行い、現在の知見を検証する必要がある。血清型に依存しない幅広いワクチンの開発が強く望まれる。

元論文

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10962601/