高用量スタチンは欧米人では脳梗塞再発を少し減らすが脳出血が増える。アジア人では脳梗塞も減らさない。

スタチンベースの治療による LDL-C 低下強度と脳卒中二次予防との関連性: ランダム化臨床試験のメタアナリシス

JAMA 2022;79:349-358

目的

脳梗塞患者の転帰と LDL-C 低下スタチンベースの治療との関連を評価するため、ランダム化臨床試験のメタアナリシスを実施する。

はじめに

LDL-C 値の上昇は、脳梗塞を含む心血管疾患の危険因子である。脳梗塞の既往がある患者では、LDL-C 値の上昇は、その後の主要な心血管イベントのリスク上昇と関連している。しかし、二次脳卒中予防試験におけるスタチンによる LDL-C 低下療法の結果は一貫していない。ランダム化臨床試験の最初のメタアナリシスでは、スタチンによる LDL-C の集中的低下は脳卒中再発リスクの有意な低下と関連することが示された。その後のランダム化臨床試験のメタアナリシスでは、スタチンは脳梗塞および心血管イベントのリスク低下と関連することが示されたが、脳卒中再発リスクの低下は統計学的有意差に達しなかった。スタチンの抗血栓作用は虚血性イベントを減少させるが、脳梗塞患者では頭蓋内出血のリスクを増加させる可能性がある。

スタチンとコレステロール吸収阻害薬（例：エゼチミブ）または PCSK9（prorotein convertase subtilisin/kexin type 9）阻害薬（アリロクマブおよびエボロクマブ）の併用は、スタチン単独と比較して、臨床試験において急性冠症候群またはアテローム性動脈硬化性心疾患の既往のある患者における主要な心血管イベントおよび脳卒中の減少と関連していた。しかし、脳卒中の既往のある患者に対して、スタチン系薬剤の上乗せ療法としてこれらの薬剤（エゼチミブまたは PCSK9 阻害薬）が有益であるかどうかは、我々の知る限りでは明確に確立されていない。

スタチンを用いた LDL-C 低下治療と脳卒中二次予防との関連を適切に解明するために、われわれはランダム化臨床試験のシステマティックレビューとメタ分析を行い、脳梗塞患者に対してスタチンを用いて LDL-C を低下させる治療が、より集中的に行われた場合と、それほど集中的に行われなかった場合のベネフィットとリスクを定性的・定量的に評価した。

データ情報源

PubMed、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、ClinicalTrials.gov を 1970 年 1 月 1 日から 2021 年 7 月 31 日まで検索した。

試験選択

本メタ解析では、LDL-C 低下スタチンベースの治療をより集中的に行ったものと、それほど集中的に行わなかったものを比較し、脳卒中患者の脳卒中再発という転帰を記録したランダム化臨床試験を対象とした。

データの抽出と統合

データの抽出とデータの質と妥当性の評価には、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses（PRISMA）報告ガイドラインを用いた。相対リスク（relative risk: RR）と 95％信頼区間 (confidence interval: CI) は、より集中的な LDL-C 低下とそれほど集中的でない LDL-C 低下の主要アウトカムおよび副次的アウトカムとの関連を示す指標として使用された。

主要アウトカムと測定法

主要アウトカムは脳卒中の再発、副次アウトカムは主要心血管系イベントと脳出血であった。

結果

最終解析では、脳卒中患者 20,163 例（男性 13,518 例［67.0％］、平均［標準偏差］年齢 64.9［3.7］歳）を対象とした 11 件のランダム化臨床試験を対象とした。平均追跡期間は 4 年（範囲は 1～6.1 年）であった。

表 1. 解析対象とした試験の基礎データ

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プールの結果、より強力に LDL-C を低下させるスタチンベースの治療法は、より強力でない LDL-C 低下スタチンベースの治療法と比較して、脳卒中再発リスクの低下と関連し（絶対リスク、8.1％ v.s. 9.3％；RR, 0.88；95％CI, 0.80-0.96）、これらの LDL-C 低下療法に関連するベネフィットは LDL-C 低下戦略間で差がないことが示された（スタチン v.s. スタチンなし： RR, 0.90；95％CI、0.81-1.01；スタチンまたはエゼチミブの増量 v.s. スタチンまたはエゼチミブの減量： RR, 0.77；95％CI, 0.62-0.96；そして、PCSK9 阻害薬＋スタチン v.s. プラセボ＋スタチン： RR, 0.90；95％CI、0.71-1.15；交互作用の P = 0.42）。

表 2. 積極的に LDL-C を低下させた場合とそうでなかった場合の主要および二次アウトカムの比較

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図 1. 脳卒中の再発リスク

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図 2. 脳出血の再発リスク

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図 3. 動脈硬化があることを確認できているか否かで別々に解析した結果

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考察

脳卒中の既往歴のある 20,163 人を対象とした 11 件のランダム化臨床試験からなる今回のメタアナリシスでは、より強力な LDL-C 低下作用を有するスタチンベースの治療法は、より強力でない LDL-C 低下作用を有するスタチンベースの治療法と比較して、脳卒中の再発リスクを 12％、MACE リスクを 17％低下させるとともに、脳出血のリスクを 46％上昇させることが明らかになった。現実的な例では、4 年間の脳卒中発症予防に必要な治療数は 90 例、MACE 発症予防に必要な治療数は 35 例であったのに対し、脳出血発症に必要な治療数は 242 例であった。また、より強力に LDL-C 低下させるスタチンベースの治療法は、それほど強力に LDL-C を低下させないスタチンベースの治療法に比べて、脳梗塞と心筋梗塞の再発リスクを減少させたが、糖尿病の新規発症リスクは高くなった。

最新の ACC/AHA のコレステロール診療ガイドラインでは、脳出血はスタチンに関連する副作用ではないとされているが、我々のメタ解析では、脳卒中患者にそのようなリスクが存在することがわかった。エボロクマブとスタチンの併用は、プラセボとスタチンの併用と比較して、LDL-C 値を 52 mg/dL、56％減少させたが、脳梗塞の既往のある患者における脳出血のリスクを増加させなかった。Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial（IMPROVE-IT）の事後解析では、LDL-C 値が 30 mg/dL 未満の患者では、LDL-C 値が 70 mg/dL 以上の患者と比較して、脳出血のリスクは増加しなかった。これらを総合すると、脳出血のリスクは、LDL-C 値や LDL-C 低下療法の大きさとは関連しないかもしれず、凝固と血小板活性化の両方を変化させるスタチンが有する抗血栓性に関連するかもしれない。

先行するメタアナリシスでは、動脈硬化性心血管疾患が確立した患者の二次予防において、MACE の減少はスタチンベースの治療による LDL-C 低下の大きさに比例することが示唆されたが、そのような所見は本研究で行われたメタ回帰では確認されなかった。このことは脳卒中発症の原因が不均一であることによる可能性がある。スタチンによる LDL-C 低下治療が脳卒中患者にとって有益であるかどうかは、脳卒中の原因によって様々であり、このような治療法がすべての脳梗塞患者にとって普遍的に有益であるとは限らないことが懸念される。動脈硬化を認めない脳梗塞患者では、高用量のスタチンを投与しても、脳卒中の再発リスクは低下しないが、脳出血や糖尿病の発症リスクが不必要に上昇する可能性がある。

最近発表された 2021 年の米国心臓学会/米国脳卒中学会脳卒中再発予防ガイドラインでは、非心原性脳梗塞で LDL-C 値が 100 mg/dL を超える患者に対して、アトルバスタチン 1 日 80 mg の投与が脳卒中再発リスク軽減の適応であると推奨している。しかし、この推奨は主に 1 つの大規模試験の結果に基づいている。さらに、1 日 80 mg のアトルバスタチンだけが有効な集中的 LDL-C 低下戦略というわけではない。例えば、TST Trial の低用量目標群では、LDL-C 値 65 mg/dL を達成したのは、高用量スタチンを投与された患者のわずか 24％であったのに対し、スタチンとエゼチミブの併用投与を受けた患者の割合ははるかに高かった（41％）。 いくつかの臨床試験から得られたデータのわれわれのメタアナリシスでは、スタチンベースでより強力に LDL-C を低下させた治療は脳出血リスクの増加と関連しており、このリスクは高用量スタチンの使用によって悪化する可能性があることが示唆された。我々は、脳梗塞で LDL-C 値が 100 mg/dL を超える患者にはスタチンを用いた LDL-C 低下治療が適応であることに同意するが、アトルバスタチン 1 日 80 mg のような高強度スタチンはおそらく動脈硬化のエビデンスがある場合にのみ使用されるべきである。

解析対象の試験で最も低い LDL-C 値は PCSK9 阻害薬とスタチンを併用した試験における 31 mg/dL であった。脳卒中の再発リスクは有意ではないが減少し、脳出血のリスクは増加しなかった。別の試験では、エゼチミブとシンバスタチンの併用療法を受けた患者の LDL-C 値は 51 mg/dL であったのに対し、シンバスタチン単独療法を受けた患者では 68 mg/dL であった。エゼチミブとシンバスタチンの併用療法は、シンバスタチン単独療法と比較して、脳卒中再発リスクの低下と有意差のない脳出血リスクの上昇と関連していた。TST 試験では、低標的群と高標的群が比較され、低標的群では LDL-C 値が 65 mg/dL であったのに対し、高標的群では 96 mg/dL であった。高標的群と比較した低標的群では、MACE リスクの減少、脳卒中再発リスクの有意な減少、出血性脳卒中リスクの有意でない増加が認められた。これらの知見に基づけば、虚血性脳卒中で動脈硬化が認められる患者に対して、スタチンベースの治療で LDL-C を 70 mg/dL 以下に低下させることは妥当かもしれない。しかし、LDL-C をこれ以上低下させることが推奨されない最低のレベルは、現在得られているエビデンスに基づいても明らかではない。

限界

本研究にはいくつかの限界がある。第一に、対象としたいくつかの試験の目的は、脳梗塞患者に対して、より集中的に LDL-C を低下させるスタチンベースの治療と、それほど集中的に LDL-C を低下させないスタチンベースの治療とを比較検討することではない。また、脳卒中の既往のある患者のサブグループをこのメタ解析に用いた。このような状況では、指標となる脳卒中の特徴や、指標となる脳卒中から試験開始までの期間は通常あいまいであった。第二に、各試験のサンプルサイズは様々であった。サンプルサイズは 3 つの試験で 200人未満であり、他の 3 つの試験では 200 人から 1,000 人であった。サブグループ解析では、サンプルサイズと主要転帰との関連は認められなかったが、研究サイズのばらつきは、このメタ解析の限界と考えられる。第三に、組み入れられた 11 件の試験は、ヨーロッパ、北米、オーストラリア、ニュージーランド、日本、韓国の高所得国を代表するものであった。日本で行われたプラバスタチン 1 日 10 mg とプラセボを比較した 1 つの試験では、脳卒中再発リスクの減少は示されなかった。TST 試験では、フランス人集団では低用量目標戦略は高用量目標戦略より優れていたが、韓国人患者を個別に分析したところ、低用量目標の有益性は主要心血管イベントでも脳卒中再発でも示されなかった。アジア人集団を対象としたランダム化臨床試験において、LDL-C 低下スタチンベースの治療による脳卒中再発リスクの低下はみられなかったことから、脳卒中二次予防のためのより強力な LDL-C 低下スタチンベースの治療に関連するベネフィットがアジア人集団に一般化されるべきかどうかは不明である。

元論文

https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2789410

LDL-C 低下による脳梗塞の二次予防

LDL-C 低下による脳梗塞の二次予防

UpToDate 2025/4/21 検索

脂質異常症

脂質と脳卒中リスク

脂質異常症は動脈硬化性心血管病の主要な危険因子である。しかし、血清コレステロール濃度と脳卒中発症率との関係は、コレステロールが動脈硬化の確立された危険因子であるが、その危険性の程度は脳卒中のサブタイプによって異なるという点で、より複雑なようである。

脳梗塞と脳出血でコレステロールとの関連を検討した研究では、一般に、脳梗塞、特にアテローム血栓性脳梗塞とラクナ梗塞の病型では、コレステロール値と脳梗塞との関連は弱いが正の相関があり、脳出血では、コレステロール値と出血性脳卒中との関連は逆であることが示されている。大規模な観察研究のほとんどが、すべてではないが、コレステロール値および低比重リポ蛋白 (low-density lipoprotein: LDL-C) 値の上昇がリスクの上昇と関連していることを明らかにしている 。コレステロールと頸動脈アテローム性動脈硬化症との強い関連も、アテローム血栓性脳梗塞の病因におけるコレステロールの役割を裏付けている。

LDL-C 低下療法

スタチン，エゼチミブ，PCSK9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）阻害薬が主要な有害心血管イベントのリスクを低下させることが示されている。これら 3 つのうち、スタチンは最もよく研究されており、脳梗塞の再発リスクを減少させる効果が証明されている。入手可能なエビデンスによると、他の方法（例えば、フィブラート系薬剤、胆汁酸分泌抑制剤、ナイアシン、食事療法）による脂質低下は、脳卒中の二次予防や他の心血管イベントの予防に大きな影響を及ぼさないことが示唆されている。したがって、スタチン系薬剤の保護作用は、コレステロール低下作用のみによるものではなく、多面的作用（例えば、抗動脈血栓作用、抗炎症作用）によるものであるという説が妥当であろう。

血清コレステロール濃度が "平均的 "な患者であっても、脳卒中の減少という点ではスタチン治療から恩恵を受けるようである。このことは、ベースラインの平均 LDL-C 値が 133 mg/dL（3.4 mmol/L）であった SPARCL（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels）試験や、ベースラインの平均 LDL-C 値が 131 mg/dL（3.4 mmol/L）であった Heart Protection Study 試験で証明されている。

LDL-C 低下へのアプローチ

高リスク患者

高リスク患者（例えば、一過性脳虚血発作 [trancient ischemic attack: TIA] や脳梗塞を含むアテローム性動脈硬化性心血管疾患を有する患者）であって、スタチンに耐容性を有する患者に対しては、脳卒中や心血管イベントのリスクを低下させるために、ベースラインの LDL-C とは無関係に、高強度スタチン療法による LDL-C 低下を開始する。これは脳梗塞の二次予防に有効であることを示した SPARCL 試験で使用された薬剤と用量であるからである。

LDL-C をさらに低下させてもほとんど効果が得られない閾値は、エビデンス全体から特定できないが、心血管系疾患を有するほとんどの患者において、LDL-C を 70 mg/dL（1.8 mmol/L）未満まで低下させる努力をすべきであると考える。

心血管イベントの再発または初発のリスクが高い他のタイプの心血管疾患の患者にも同様のアプローチが推奨される（表 1）。

スタチン不耐性

高強度のスタチン治療に不耐性の患者には、最大耐容量のスタチンを使用する。中強度スタチン療法（例：アトルバスタチン 1 日 10～20 mg、ロスバスタチン 1 日 5～10 mg、シンバスタチン 1 日 20～40 mg、プラバスタチン 1 日 40～80 mg、ロバスタチン 1 日 40 mg、フルバスタチン 1 日 40 mg を 2 回に分けて投与）または低強度スタチン療法（例：プラバスタチン 1 日 10～20 mg、ロバスタチン 1 日 20 mg）を選択する。最大耐容量のスタチン療法にもかかわらず LDL-C 値が 70 mg/dL（1.8 mmol/L）以上のままの患者には、エゼチミブまたは PCSK9 阻害薬を追加することが妥当である。

どのスタチンレジメンにも耐えられない患者に対しては、エゼチミブで治療し、LDL-C が ≧70 mg/dL （≧1.8 mmol/L）のままであれば PCSK9 阻害薬の追加を検討する。

モニタリング

空腹時脂質値は、LDL-C 低下療法開始後 4～12 週間、その後は 3～12 ヵ月ごとに測定する。

LDL-C低下の有益性-無作為化比較試験のデータにより、主にスタチンを用いてLDL-Cを低下させると、年齢、性別、治療前の血中脂質濃度にかかわらず、初発および再発脳卒中を含む主要な心血管イベントのリスクが低下することが立証されている。

2017 年 7 月までの文献の系統的レビューでは、10,000 人以上の脳梗塞または TIA 患者を対象にスタチンを評価した 9 件のランダム化比較試験が確認された。これらのデータのネットワークメタ解析によると、虚血性脳卒中のリスクはスタチン治療によりスタチンなしに対して低下し（7.6 v.s. 9.3％, OR 0.81, 95％CI 0.70-0.93；絶対リスク低下［absolute risk reduction: ARR］1.6％, 95％CI 0.6-2.6）、心血管イベントのリスクも同様に低下した（22.8 v.s. 28％, OR 0.75, 95％CI 0.69-0.83；ARR 5.4％, 95％CI 3.6-6.8）。最大の有効性は高用量スタチン治療（例えば、アトルバスタチン 80 mg/日またはシンバスタチン 40 mg/日）で観察された。

2006 年の SPARCL 試験は、脳卒中または TIA の既往のある患者において、スタチン治療が脳梗塞の再発リスクを減少させることを初めて示した試験である。この試験では、1～6 ヵ月以内に脳卒中または TIA を発症した冠動脈性心疾患（coronary heart disease: CHD）の既往のない外来患者 4,731 人が登録され、患者はアトルバスタチン 80 mg/日またはプラセボによる治療に無作為に割り付けられた。患者はベースラインの LDL-C 値が 100〜190 mg/dL（2.6〜4.9 mmol/L）であることが必要であった。平均ベースライン LDL-C 値は 133 mg/dL（3.4 mmol/L）であった。脳出血患者は脳梗塞または CHD のリスクがあると判断された場合に組み入れられた。心房細動、他の心臓性塞栓症、くも膜下出血のある患者は除外された。

追跡期間中央値 4.9 年において、アトルバスタチンは LDL-C を平均 56 mg/dL（1.4 mmol/L）減少させ、致死的または非致死的脳卒中（11.2 v.s. 13.1％、調整ハザード比 [hazard ratio: HR] 0.84, 95％CI 0.71-0.99, 5 年後の ARR 2.2％, 95％CI 0.2-4.2％）を減少させた。アトルバスタチンはまた、すべての冠動脈イベント（5.2 v.s. 8.6％, HR 0.58, 95％CI 0.46-0.73）およびすべての心血管イベント（22.4 v.s. 29％, HR 0.74, 95％CI 0.66-0.83）を減少させた。全死亡に関してはアトルバスタチン群とプラセボ群で差はなかった。

LDL-C 値は低いほど有益である

Treat Stroke to Target（TST）試験では、最近の脳梗塞または TIA の患者を、目標 LDL-C 値を 70 mg/dL（1.8 mmol/L）未満とする群と 90〜110 mg/dL（2.3〜2.8 mmol/L）とする群に無作為に割り付けた。ベースライン時の平均 LDL-C 値は 135 mg/dL（3.5 mmol/L）であった。ほとんどの場合、LDL-C 値はスタチン用量の調整により低下し、目標値が低い群では約 34％の患者でエゼチミブが追加された。この試験は資金不足のため早期に中止され、2,860 例の患者のデータが中央値で 3.5 年間追跡された。達成された LDL-C 値の平均は低用量群で 65 mg/dL（1.7 mmol/L）、高用量群で 96 mg/dL（2.5 mmol/L）であった。主要複合エンドポイントである主要心血管イベント（脳梗塞、心筋梗塞、冠動脈または頸動脈の緊急血行再建術に至る新たな症状、または心血管死）は、目標 LDL-C 値が低い群で高い群に比して減少した（8.5％ v.s. 10.9％, 調整 HR 0.78, 95％CI 0.61-0.98, ARR 2.4％）。

2022 年のメタ解析では、20,000 人以上の脳卒中患者を登録し、スタチンベースでより集中的に LDL-C 低下を行った群とそうでない群とを比較した 11 件のランダム化試験（TST 試験を含む）が同定された。LDL-C をより強力に低下させることによって、そうでない場合と比べて脳卒中の再発リスクが低下し（8.1 v.s. 9.3％, RR 0.88, 95％CI 0.80-0.96, 治療必要数 90）、主要な心血管イベントのリスクも低下した（13.9 v.s. 16.7％, RR 0.83, 95％CI 0.78-0.89）。LDL-C 低下によるベネフィットは LDL-C 低下戦略の違い（スタチン投与群：スタチン投与なし、スタチンまたはエゼチミブ増量群：スタチンまたはエゼチミブ減量群、PCSK9 阻害薬＋スタチン投与群：プラセボ＋スタチン投与群）で同様であった。

LDL-C をより強力に低下させることの有益性は、動脈硬化のある患者にのみ適用される可能性がある

2022 年のメタアナリシスでは、LDL-C をより強力に低下させることは、そうでない場合より脳卒中の再発リスクを低下させた（RR 0.79, 95％CI 0.69-0.91）。このうち、動脈硬化のエビデンスがある患者全員を対象とした試験では脳卒中の再発リスクを低下させたが（RR 0.95, 95％CI 0.85-1.07）、動脈硬化のエビデンスがないほとんどの患者を対象とした試験では脳卒中の再発リスクを低下させなかった（RR 0.95, 95％CI 0.85-1.07）。

LDL-C 低下と脳出血

2022 年のメタアナリシスでは、エントリー時にすべてのタイプの脳卒中を発症した患者を含めると、LDL-C 低下をより強力に行った場合、そうでない場合と比べて、脳出血のリスクがわずかに増加した（1.3 v.s. 0.9％, RR 1.46, 95％CI 1.11-1.91, 有害事象を認めるのに必要な数 242）。しかし、エントリー時のイベントが脳梗塞であった患者のみに限定した感度試験では、LDL-C 低下をより集中的に行った場合とそうでない場合では、脳梗塞の再発リスクを有意に減少したが、脳出血のリスクを有意に増加することはなかった。

脳梗塞急性期の DAPT の再発予防効果と出血リスク

高リスク一過性脳虚血発作と脳梗塞に対するクロピドグレルとアスピリンによる DAPT の効果

N Engl J Med 2018;379:215-225

背景

軽度の脳梗塞または一過性脳虚血発作（transient ischemic attack: TIA）後 90 日間に脳梗塞を再発するリスクは 3〜15％である。

いくつかの臨床試験において、アスピリン (aspirin) は脳卒中の再発リスクを約 20％減少させることが示されている。クロピドグレル (clopidogrel) は P2Y12 受容体経路を介して血小板凝集を阻害するが、この機序はアスピリンと相乗的である。この 2 剤の併用は、急性冠症候群患者における虚血性イベントのリスクを減少させる上で、アスピリン単独よりも有効である。

我々は、軽度の脳梗塞または TIA を発症した国際的な患者集団において、クロピドグレルとアスピリンの併用療法をアスピリン単独療法と比較評価するために、Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke（POINT 試験）を実施した。

方法

無作為化試験において、軽症の虚血性脳卒中または高リスクのTIA患者を、クロピドグレルを 1 日目に600 mg (ローディングドーズ)、その後は 75 mg/日を投与し、さらにアスピリン（50～325 mg/日) を併用する群、または同用量のアスピリンを単独投与する群に割り付けた。各群のアスピリンの用量は治験責任医師が選択した。Time-to-event 解析における有効性の主要アウトカムは、脳梗塞、心筋梗塞、虚血性血管イベントによる死亡からなる 90 日後の複合虚血性イベントとした。

結果

269 の国際施設で合計 4,881 例の患者が登録された。

図 1. 対象患者

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6193486/#F1

表 1. 患者背景

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6193486/#T1

データ・安全性モニタリング委員会が、クロピドグレルとアスピリンの併用は 90 日目においてアスピリン単独よりも複合虚血イベントのリスクが低く、出血のリスクが高いと判断したため、試験は予定症例数の 84％が登録された時点で中止された。

複合虚血イベントは、クロピドグレル＋アスピリン投与群では 2,432 例中 121 例（5.0％）、アスピリン＋プラセボ投与群では 2,449 例中 160 例（6.5％）に発生し（ハザード比、0.75；95％信頼区間 [confidence interval: CI]、0.59～0.95；P = 0.02）、ほとんどのイベントは初回イベント後 1 週間に発生した。大出血はクロピドグレル＋アスピリン投与群 23 例（0.9％）およびアスピリン＋プラセボ投与群 10 例（0.4％）に発生した（ハザード比、2.32；95％CI, 1.10～4.87；P = 0.02）。

図 2. 複合虚血イベントと出血の経時的なイベント発生率

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6193486/#F2

表 2. アウトカムと安全性プロフィール

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6193486/#T2

議論

この国際多施設無作為化試験において、軽症の脳梗塞または高リスクの TIA 患者において、クロピドグレルとアスピリンの併用療法を受けた患者は、アスピリン単独療法を受けた患者に比べて、重大な虚血性イベントのリスクは低かったが、大出血および小出血のリスクは高かった。

脳梗塞は有効性の主要評価項目の複合イベントのほとんどを占めており、抗血小板薬 2 剤併用療法の効果はこれらの脳卒中の発生率の減少に起因していた。それぞれの転帰による障害を確認することができないため、臨床的転帰と安全性転帰を直接比較することはできないが、90 日間にクロピドグレル＋アスピリン治療を受けた患者 1,000 人あたり、この治療により約 15 件の虚血性イベントが予防され、5 件の大出血が発生すると推定される。

本試験の結果は、中国人患者を対象とした CHANCE 試験の結果を、より多様な集団や医療環境に拡大したものである。CHANCE 試験では、中等度から重度の出血の発生率は、抗血小板薬併用群、アスピリン群ともに 0.3％であった。この 2 つの試験の結果は、非心原性脳梗塞を対象としており、心塞栓症が原因と推定される脳卒中患者や、脳卒中が軽症であるために静脈内血栓溶解療法や血管内血栓除去術の適応とならない脳卒中患者は除外されている。CHANCE 試験では、我々の試験で用いられたものとは異なるクロピドグレルとアスピリンの併用が試験された（最初の 21 日間は 2 種類の薬剤を併用し、その後クロピドグレル単独で初回負荷量 300 mg を投与したのに対し、我々の試験ではクロピドグレル 600 mg を投与し、その後 1 日 75 mg を投与した）。

CHANCE 試験では、クロピドグレル＋アスピリン併用療法の負荷用量が少量であったこと、あるいは投与期間が短かったことから、出血のリスクが少なかった可能性がある。この仮説は、クロピドグレル＋アスピリン併用療法の有益性が試験の最初の 1 ヵ月間に集中していたのに対し、出血のリスクは試験期間を通じて比較的一定であったという我々の所見と一致している。さらに、クロピドグレルの活性化の機能低下に関連する CYP2C19 をコードする遺伝子の多型は、アジア系に多い。

国際的な SOCRATES（Acute Stroke or Transient Ischemic Attack Treated with Aspirin or Ticagrelor and Patient Outcomes）試験では、国際的な集団において P2Y12 阻害薬であるチカグレロル (ticagrelor) とアスピリンが比較され、主要血管イベントのリスクに群間差は認められなかった。

チカグレロルとアスピリンの併用は THALES（Acute Stroke or Transient Ischemic Attack Treated with Ticagrelor and ASA [acetylsalicylic acid] for Prevention of Stroke and Death）試験（ClinicalTrials .gov number, NCT03354429）で試験されている。クロピドグレルとアスピリンによって達成される以上の血小板活性の遮断は過剰出血を引き起こす可能性がある。TARDIS（Triple Antiplatelets for Reducing Dependency after Ischemic Stroke）試験では、脳梗塞または TIA 発症後 48 時間以内にクロピドグレル、アスピリン、ジピリダモール (dipyridamole) の 3 剤併用療法をクロピドグレル単独またはアスピリン＋ジピリダモール併用療法と比較した。その結果、3 剤併用療法を受けた患者では、脳卒中再発の発生率や重症度に関する有益性は認められなかったが、出血率が高かった。

この試験には限界がある。中等度から重度の脳卒中患者、心原性脳梗塞患者、血栓溶解療法や血栓除去術の適応となる患者はこの試験には含まれていなかったので、結果をこれらの群に一般化することはできない。試験参加基準から、血小板阻害が有効である可能性のある症候性頸動脈アテローム性動脈硬化症の患者数は限られていた。しかし、中止率は 2 つの治療群で同程度であり、中止の理由も同様であった。さらに、ほとんどのアウトカムイベントは早期、つまり中止の大半が起こる前に起こっており、as-treated 解析の結果は intention-to-treat 解析の結果と同様であった。

われわれの試験では、全体的なイベント発生率は予想より低かったが、特に ABCD2 スコアの低い TIA 患者において、その傾向は顕著であった。このことは、一部の患者は TIA を発症しておらず (つまり誤診)、治療効果はもともと期待できないことを示唆している。アスピリンの用量は 2 つの治療群で異なっており、これは治験に参加した医師の臨床プラクティスを反映したものであった。しかし、検出力は十分でない可能性はあるが、アスピリンの用量による治療効果の差は示されなかった。

結論として、さまざまな国の軽症脳梗塞または高リスク TIA 患者において、クロピドグレルとアスピリンの併用投与を受けた患者は、90 日間の試験期間中、脳梗塞、心筋梗塞、虚血性血管死などの複合リスクは低かったが、大出血のリスクはアスピリン単独投与を受けた患者より高かった。

元論文

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6193486/

パーキンソン病

パーキンソン病

N Engl J Med 2024;391:442-452

パーキンソン病の世界的な負担は、高齢者の数と割合の増加に伴い、今後数十年で増加すると予測されている。この総説では、本疾患が最後に本誌に掲載された 1998 年以降の研究の進展を取り上げ、臨床に関連する最近導入された概念も紹介する。2 世紀にわたり、パーキンソン病は、安静時振戦 (resting tremor)、固縮 (rigidity)、姿勢反射障害を伴う寡動 (bradykinesia) という特徴的な運動症候群に基づいて臨床的に診断されてきたが、これらはすべて主に黒質系におけるドパミン作動性機能障害の結果である。本総説では、パーキンソン病の臨床的定義を用いる。

要点

・パーキンソン病は人生の後期に発症する進行性の疾患であり、臨床的には運動機能（非対称性寡動、硬直、振戦、平衡障害）、病理学的にはドパミン作動性脳幹神経細胞を含む中枢および末梢神経系の特定領域における神経細胞の変性と神経細胞内のミスフォールディング α-シヌクレイン（レビー小体）によって定義される。

・気分、睡眠、感覚、認知、自律神経機能の障害はよく見られる症状で、しばしば運動徴候に数年先行し（前駆期パーキンソン病）、罹病期間とともに増加する。

・遺伝子変異が原因となる症例は約 20％である。リスクを増加させる非遺伝的危険因子（毒物や頭部外傷）に加え、一般的な変異体によるわずかな寄与が、おそらくほとんどの症例を引き起こしている。運動はリスクを減少させる可能性がある。

・進行を遅らせる治療法は証明されていない。ドパミンアゴニストは運動機能を改善するが、効果の減弱と副作用はよく認める。脳深部刺激手術は運動機能の変動に有効である。

・非運動症状はかなり多いが、治療に関するエビデンスは乏しい。適応外の薬物が一般的に使用されている。包括的な集学的治療が有用である。

・バイオマーカー研究は、パーキンソン病の生物学的定義が可能であることを示唆している。

疫学

パーキンソン病の罹患率および有病率は年齢とともに増加し、男女比は約 2：1 である。さまざまな研究において、罹患率は 45 歳以上の人口 10 万人あたり 47～77 例、65 歳以上の人口 10 万人あたり 108～212 例である。パーキンソン病の罹患率は、一般的に白人では黒人やアジア人よりも高いが、後述するパーキンソン病の特徴である剖検時に検出されるレビー小体の頻度は、黒人でも白人でも同程度である。年齢と性別で調整した死亡率は約 60％と推定されており、一般集団の死亡率よりも高い。米国におけるパーキンソン病の経済的負担は、2017 年の 520 億ドルから 2037 年には 790 億ドルに増加すると予測されている。

パーキンソン病の定義

ドパミン作動性ニューロンの喪失に起因するパーキンソン病の運動症候群は依然として診断の基礎であるが、パーキンソン病は多系統の神経疾患である。非運動症状には、睡眠障害、認知障害、気分や感情の変化、自律神経機能障害（便秘、泌尿生殖器障害、起立性低血圧）、感覚症状（低嗅覚、疼痛）などがある。非運動症状、特に嗅覚低下 (hyposmia) と急速眼球運動（rapid-eye-movement: REM）睡眠行動障害 (REM 睡眠中の正常なアトニー (筋弛緩) の消失と、走ったり足をバタバタするような (runing and flailing) 四肢運動を特徴とする) は運動症状の発現より何年も前に発症することが多く、このことは、このような症状が前駆症状である可能性を示唆している。症状の負担は進行し、障害の増大と機能低下の一因となる。

国際パーキンソン病・運動障害学会は、パーキンソン病の臨床診断基準および前駆期パーキンソン病の研究診断基準を発表している。どの画像技術もパーキンソン病の診断を確定することはできないが、線条体ドパミン系の可視化（主に 123I-ioflupane 単光子放出コンピュータ断層撮影法［single-photon-emission computed tomography: SPECT］または 18F 標識フルオロドパ陽電子放出断層撮影法を使用）によって、パーキンソン病と本態性振戦などの疾患を鑑別することができる。

123I-ioflupaneSPECT 画像の感度と特異度は 90％以上であり、システマティックレビューでは、これらの技術の使用により、研究参加者の 31％で診断が変更され、54％で管理が変更されたことが示されている。

脳の磁気共鳴画像法（magnetic resonance imaging: MRI）は、パーキンソン病を伴う他の神経変性疾患（進行性核上性麻痺 [progressive supranuclear palsy] や多系統萎縮症 [multiple-system atrophy] など）に特徴的であるが、パーキンソン病とは異なる大脳基底核や脳底構造の変化を同定することができる。

剖検では、パーキンソン病の臨床的に定義された症例の最大 90％に、ミスフォールディングした α-シヌクレインタンパク質 (α-synuclein protein) の神経細胞内蓄積（レビー小体 [Lewy bodies] およびレビー神経突起 [Lewy neurites]、総称して「レビー病理 [Lewy pathology]」）が認められる。レビー病理は、脳幹の神経核（迷走神経背側運動核 [dorsal mortor nucleus of the vagus]、青斑核 [locus coeruleus]、黒質 [substantia nigra]）、末梢自律神経領域（腸管神経叢 [myenteric plexus, アウエルバッハ神経叢]、交感神経節 [sympathetic ganglia]、皮膚自律神経系 [skin autonomic nervous system]）、大脳辺縁系 (limbic region) および新皮質領域 (neocortical region) に選択的に影響を及ぼす。pigmented neuron、特にドーパミンを産生する黒質ニューロンの消失も、この疾患の非常に特徴的な特徴であると考えられている。臨床診断基準は依然として有用であるが、限界がある。あるコホートでは、臨床診断と剖検所見との一致率は、初診時にはわずか 28％であったが、罹病期間が長くなるにつれて 89％まで上昇した。診断所見と死後所見との一致率は、運動障害の専門家によって診断がなされた場合に最も高くなる。

原因

パーキンソン病には複数の原因があると考えられており、遺伝的要因と非遺伝的要因がある。パーキンソン病患者の約 20％（単一遺伝子変異によるパーキンソン病）において、大きなエフェクトサイズを持つ遺伝子変異が同定されている。不完全浸透性の常染色体優性パーキンソン病としては、LRRK2 変異（全症例の約 1～2％、家族性症例の最大 40％に存在）、グルコセレブロシダーゼをコードする GBA1 変異（症例の 5～15％に存在し、アシュケナージ・ユダヤ人または北アフリカの祖先を持つ集団で最も一般的）、 さらに頻度は低いが VPS35 および SNCA（症例の 1％未満に存在）の変異がある。 遺伝性のパーキンソン病変異体には、PRKN、PINK1、DJ1 があり、若年で発症する症例のほとんどを占めている。いずれの変異体も頻度は低いが、集団によっては最も一般的な遺伝的原因となっている。異常な α-シヌクレインは、SNCA または GBA1 に関連するパーキンソン病、および LRRK2 に関連する症例の約半数に認められるが、劣性変異に関連するパーキンソン病ではまれである。劣性遺伝のパーキンソン病では、典型的な疾患よりも非運動性の特徴が少なく、ジストニアが顕著である。

ゲノムワイド関連研究では、独立効果の小さい 90 以上の遺伝的リスク座位が同定されており、その多くは上述の原因遺伝子の近傍に位置している。世界的な取り組みが拡大するにつれ、新たな遺伝的関連が同定されるかもしれない。例えば、アフリカ系祖先のパーキンソン病症例の 39％を占める GBA1 の新規変異が報告されている。パーキンソン病の強力な遺伝的危険因子を持たない人の遺伝率は 20～30％と推定されており、これは非遺伝的因子の寄与を示唆している。危険因子の特定は、特定の集団における観察に限られており、いくつかの種類のバイアスの影響を受ける。遺伝的リスクに関する研究とは対照的に、ほとんどの疫学研究ではいくつかの危険因子しか調査されていない。しかし、一般的に人は生涯を通じて多くの潜在的な暴露を受けている。現在のところは、単一の因子ではなく、これらの暴露と遺伝的感受性の組み合わせがリスクを決定していると考えられる。さらに、環境や生活習慣に関連するリスクの多くは、容易に測定することができない。この分野の研究はほとんどすべて、ヨーロッパと北米の集団を対象としている。

農薬 (pesticite)（パラコート [paraquat]、ロテノン [rotenone]、2,4-ジクロロフェノキシ酢酸 [2,4-dichlorophenoxyacetic acid]、いくつかの有機塩素および有機リン酸塩など）や塩素系溶剤 (chlorinated solvent)（トリクロロエチレン [trichloroetylene]、パークロロエチレン [perchloroetylene] など）への家庭内または職業上の曝露は、ほとんどの研究で、用量依存的な 40％以上のパーキンソン病リスクと関連している。実験室研究では、これらの毒性物質は、例えばミトコンドリア機能を阻害することにより、選択的なドーパミン作動性ニューロンの損失、運動機能障害、その他の変化を引き起こすなど、パーキンソン病の実験的類似症状を引き起こす可能性がある。ある前向きコホート研究では、乳製品の多量摂取は、パーキンソン病の臨床的または病理学的診断のリスク上昇と関連しており、有機塩素系農薬であるヘプタクロル (heptachlor) の脳内濃度上昇と関連していた。

すべての研究ではないが、軽度から中等度の頭部外傷と、数十年後のパーキンソン病またはレム睡眠行動障害の発症との関連を示した研究もあり、疾患リスクは 31%から 400％以上増加した。パーキンソン病のリスク低下は、喫煙、カフェイン摂取、身体活動の増加と関連している。遺伝子変異に関連するメカニズムの研究や有害物質曝露の実験室調査により、炎症、免疫調節異常、酸化ストレス、ミトコンドリア機能障害、タンパク質凝集、オートファジー障害、エンドライソゾームシステムの機能障害など、遺伝性疾患や散発性疾患に共通する推定異常が同定されている。

自然経過と臨床経過

動作緩慢と振戦の運動症状は左右非対称であることが多い。最終的には、両側性の寡動、硬直、振戦、歩行障害、平衡障害により、機能障害や自立の喪失に至るが、多くの場合、運動機能と認知機能の低下、転倒、骨折が複合的に影響する。進行の時間的経過は非常に多様である。起立性低血圧、消化管運動障害、排尿障害、勃起障害、体温調節障害などの自律神経異常は早期に発症し、しばしば進行する。

視空間障害や遂行機能障害などの認知機能の変化は、時に運動症状に先行する自覚症状であることがあり、パーキンソン病の進行に伴って神経心理学的検査によって同定することができる。レビー小体型認知症は、主に認知機能と幻覚などの精神医学的特徴を有し、パーキンソニズムを含む。臨床的にパーキンソン病と診断された症例の約 38％、レビー小体型認知症の症例の 89％がアルツハイマー病に関連した病理学的特徴を有している。

疾患進行の特徴的なパターンを有する臨床的サブタイプは、集団によってまちまちである。臨床的パーキンソン病のサブグループの生物学的特徴付けによって個々の予後予測や患者カウンセリングが改善することが期待される。例えば、認知機能の低下は、GBA1 の変異を有する患者では一般的であるが、PRKN の変異を有する患者ではまれである。

治療

定期的な運動、健康的な食事、質の高い睡眠、有害な曝露の回避は、死亡率の低下と関連しており、どのような段階のパーキンソン病患者にもアドバイスできる基礎となる。パーキンソン病の進行を確実に遅らせる薬理学的治療は、そのような薬剤を同定するために 40 年近く臨床試験が行われてきたにもかかわらず、存在しない。例えば、モノアミン酸化酵素 B（monoamine oxydase B: MAO-B）阻害薬についての初期の試験は有望と考えられたが、これらの薬剤のさらなる研究では、症状に対する効果とは独立した保護効果は示されなかった。パーキンソン病と診断された後の患者を登録した、疾患の進行を遅らせる治療法の試験は、疾患の初期段階でも黒質ドーパミン作動性ニューロンの 75％までが機能を失っているため、失敗した可能性がある。運動症状が出現する前、あるいは疾患のバイオマーカーによる証拠のみが存在する段階で介入することで、神経保護の可能性が高まる可能性がある。α-シヌクレイン凝集体を除去するメカニズムに焦点を当てた臨床試験は、GBA1 または LRRK2 の病原性変異体を有する遺伝的に定義された亜集団を対象とした臨床試験と同様に、現在までのところ、結果は一致していない。

パーキンソン病は人によって症状や経過が異なるため、最良の結果を得るためには症状管理を個別に行う必要がある。患者の意見を取り入れ、神経科医、精神保健専門家、神経外科医、理学療法士、作業療法士、言語療法士などを含むチームによる集学的アプローチを早期に導入することが理想的である。患者、家族、介護者のニーズは、アドバンス・ケア・プランニングや、重症例ではホスピスへの紹介も含めて、定期的に再評価されるべきである。

薬物療法

運動症状

レボドパの経口製剤は運動症状に対する主な治療法である（表 1）が、患者によっては振戦が寡動や硬直よりも反応性が低い場合がある。

表 1. パーキンソン病の運動症状に対する薬物療法

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMra2401857?url_ver=Z39.88-2003#t1

レボドパ投与後の効果持続時間（「オン」時間）は、通常数時間であるが、平均して 4 年後には短くなり始める。"オン "時間には症状が軽減する時間（"オフ "時間）が散在する。これらの運動変動は、おそらくレボドパの半減期の短さ、消化管吸収の不安定さ、ドパミン作動性ニューロンの進行性変性によるものであろう。このような変動に対処するために、総投与量の増加、投与頻度の増加、徐放性製剤の追加や切り替えなどの戦略がしばしば用いられる。このような変動に対処するために、総投与量の増加、投与頻度の増加、徐放性製剤の追加や切り替えなどの戦略がしばしば用いられる。一般的な用量関連の副作用には、ジスキネジア（dyskinesia, 運動亢進性不随意運動）、幻覚または行動問題の発現または悪化、起立性低血圧、嘔気などがある。運動症状やその変動を改善する他の戦略としては、レボドパよりも半減期が長いという利点があるドパミンアゴニストを単剤またはレボドパと併用する方法がある。ドパミンアゴニストは副作用のプロファイルが好ましくないため、現在では以前ほど使用されていない。副作用には用量依存性の嘔気、傾眠、睡眠発作、衝動制御障害、末梢浮腫などがある。レボドパの効果は、シナプスのドパミン代謝を阻害するカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（catechol-O-methyltransferase: COMT）阻害薬や MAO-B 阻害薬を追加することで増強することができる。アマンタジン (amantadine) やイストラデフィリン (istradefylline) などの非ドパミン作用薬も、補助療法として用いると、運動変動を改善し、ジスキネジアを軽減することがある。振戦を標的とする抗コリン薬は、高齢者では認知機能の悪化を引き起こす可能性があるため、以前よりも使用されることが少なくなっている。重度または頻度の高いオフエピソードに対するドパミン作動性療法のオンデマンド戦略としては、アポモルヒネ (apomorphine) の皮下注射や舌下投与、レボドパの吸入などがある。レボドパの持続経腸投与（空腸内ポンプ）、アポモルヒネの皮下投与、レボドパの皮下投与（皮下ポンプ）もパーキンソン病の進行例で用いられている。

非運動症状

非運動症状は、前述のようにパーキンソン病の負担に大きく寄与しているが、治療の指針となるエビデンスに基づいた研究は不足しており、適応外の薬剤の使用が一般的である（表 2）。

表 2. 非運動症状に対する治療

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMra2401857?url_ver=Z39.88-2003#t2

非運動症状の多くは、疾患の進行やドパミン作動薬治療により悪化する。パーキンソン病に関連した認知症は、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬やメマンチンによる治療で緩やかに減少する可能性があるが、国際パーキンソン・運動障害学会が実施したエビデンスに基づくレビューによると、臨床的に有用と分類されているのはリバスチグミン (rivastigmin) だけである。うつ病と不安症は、薬物相互作用とセロトニン症候群の発症の可能性に注意しながら、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、またはあまり一般的ではないがドパミン作動薬で治療できる。幻覚や妄想などの精神症状は、ピマバンセリン (pimavanserin) や非定型抗精神病薬（クロザピン [clozapine] またはクエチアピン [quetiaoine]）で治療できる。他のドパミン D2 受容体遮断性抗精神病薬は、パーキンソニズムを悪化させる可能性があるため使用しない。認知行動療法とカウンセリングは、精神症状の管理に有用な非薬物療法である。

起立性低血圧を含む自律神経症状には、水分摂取量の増加、食塩の追加、弾性ストッキング、およびフルドロコルチゾン (fludrocortisone)、ミドドリン (midodrine)、ドロキシドパ (droxidopa) などの血圧上昇薬で対処できる。一般的に多因子性である疼痛は、ドパミン作動性治療の最適化によって管理される可能性があるが、パーキンソン病における疼痛管理を支持するエビデンスは、依然として重要なアンメットニーズである。便秘は、食物繊維の増量、便軟化剤、または下剤で管理する。睡眠障害またはレム睡眠行動障害は、認知行動療法、メラトニン (melstonin) または低用量クロナゼパム (clonapepam) で改善できる。

外科的治療アプローチ

脳深部刺激療法 (deep-brain stimulation: DBS) では、通常は視床下核 (subthalamic nucleus) または淡蒼球 (globus pallidus) に細いリード線 (片側または両側) を頭蓋内に留置し、延長リード線を介して鎖骨下の皮下に留置した神経刺激装置に接続する。効果の機序は不明であるが、疾患の主な運動機能の原因となる大脳基底核回路の機能異常の遮断が一因と考えられている。DBS の適応の決定、システムの植え込み、継続的な患者ケアと装置管理は、通常、専門施設で行われる。DBS 療法を受ける患者のほとんどは、薬物療法ではコントロールが不十分な運動変動があり、このことが DBS 療法の実施を正当化している。

DBS は QOL を改善し、運動機能の変動（「オン」時間の平均増加、1 日 3～4 時間）や薬物療法を行わない場合に生じる症状（薬物療法を行わない場合の UPDRS III [Unified Parkinson's Disease Rating Scale, part III] スコアの平均改善、30～50％）を緩和する。また、特に視床下核を標的とする場合は、刺激パラメータのプログラミングが患者の症状に最もよく対応するように最適化された後、薬物療法を減らすことができる（平均投与量 50％減）。 最新の手技による手技リスク（脳卒中や感染など）の低さ、およびその有効性を考慮すると、DBS は運動変動が始まった時点で使用することが承認されている。運動機能に対する有益性は最長 15 年間持続する可能性がある。

現在の DBS 神経刺激装置には、非充電式バッテリ（バッテリ寿命 3～5 年）または充電式バッテリ（バッテリ寿命 15 年以上）を備えたシングルチャネルおよびデュアルチャネルシステムがある。一部の DBS システムには画像ベースのソフトウェアが搭載されており、標的とする脳構造に対するリードの位置関係を視覚化したり、組織活性化量をシミュレーションしたりして、プログラミングを容易にすることができる。DBS リードからの局所電位を測定できるセンシングシステムもプログラミングに役立ち、近い将来、神経細胞のフィードバック信号に基づいて刺激強度を調整する適応刺激が可能になるかもしれない。パーキンソン病の非運動症状（認知障害、気分変化、無気力、自律神経症状）と運動症状（平衡障害、すくみ足）のほとんどは、DBS を使用しても改善しないのが一般的であるが、将来的には神経調節戦略によってこれらの症状によりよく対処できるようになるかもしれない。DBS の合併症として考えられるのは、ジスキネジアや言語、歩行、平衡感覚の悪化などである。まれに、標的外の刺激が気分、認知、行動の変化を引き起こすことがあるが、通常は DBS のプログラム変更で修正可能である。

加熱プローブによって病変を直接焼灼する古い手技（片側視床切開術または淡蒼球切開術）は、現在ではごく一部の症例にのみ用いられている。片側の視床腹側中間核をターゲットとした MRI ガイド下高周波集束超音波などの無切開病変アプローチは、パーキンソン病患者の振戦治療に使用されるようになってきているが、このアプローチは長期間の効果は限定的であり、パーキンソン病の他の症状を治療するものではない。また、視床下核や淡蒼球をターゲットにした治療も超音波で検討されている。

これまでに行われ、現在も進行中の遺伝子治療としては、神経栄養因子（グリア由来神経栄養因子とノイトリン [neuturin]）の産生を高めるために、遺伝子を介したウイルスベクターを視床下部や黒質に定位注入する方法、運動回路を修正するために γ-アミノ酪酸を視床下核に投与する方法、ドーパミンの合成を増加させるために芳香族 l-アミノ酸脱炭酸酵素を視床下部に投与する方法などがある。これまでのところ、これらの治療法はいずれも規制当局の承認を得ていない。ドーパミンを産生する細胞を被殻に移植するこれまでの試みは期待外れの結果に終わったが、ヒト人工多能性幹細胞、同種細胞、ヒト胚性幹細胞由来の移植株由来の細胞を用いた、より新しいアプローチが現在も開発中である。これらのアプローチは、1 回限りの外科手術によって運動症状を改善し、薬物負担を軽減することに重点を置いているが、安全性、実現可能性、有効性が証明されていないという課題に直面している。

今後の方向性

パーキンソン病の予防は、依然として研究の重要な焦点である。性別、人種、民族、経済状態、地理的な場所などによる既存の格差に対処する試みと、環境毒物への曝露を減らし、生活習慣を改善するための世界的な取り組みが必要である。特に研究が十分でない集団における遺伝的変化の同定は、新たな洞察をもたらすであろう。遠隔医療を含む技術の進歩は、ケアへのアクセスを改善し、人工知能、デジタル評価、ウェアラブルデバイス、バーチャルリアリティは、スクリーニング、モニタリング、治療を改善する日が来るかもしれない。異常α-シヌクレインのバイオマーカーは、臨床的に定義されたパーキンソン病、レビー小体型認知症、レム睡眠行動障害の患者を、健常対照者や他の神経疾患の患者と高い感度と特異度で区別することができる。α-シヌクレインの検査により、神経細胞性 α-シヌクレイン疾患の早期発見が可能になり、早期介入への道筋や精密医療の基礎が得られるかもしれない。

結論

パーキンソン病は、進行性の運動症状および非運動症状を引き起こす。過去 20 年間における、本疾患のリスクと異なる表現型および病理学的提示をもたらす遺伝子変異の同定、バイオマーカーの特性化、内科的および外科的治療の改良、ならびにライフスタイルの再重点化における進歩により、本疾患患者の治療を個別化し、症状を軽減し、QOL を改善する枠組みが可能となった。

元論文

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra2401857

認知症の予防、介入、ケア: ランセット常設委員会の 2024 年報告書 その 5

認知症の予防、介入、ケア：ランセット常設委員会の 2024 年報告書

Lancet 2024; 404: 572-628

パネル: アミロイド β 標的抗体をめぐる論争のまとめ

有効性

認知機能に対する効果はわずかである。臨床的に意味のある効果なのか、効果の持続期間はどの程度なのかは不明である。

実施における困難

月 1 回または 2 週間に 1 回の点滴が必要であり、18 ヵ月の治療期間中に何度も点滴センターに通う必要がある。安全性監視のために MRI 検査を頻繁に受ける必要がある。必要な医師の診察、点滴、臨床検査、MRI や PET 検査、副作用の管理のために、既存の医療インフラの大幅な再構築が必要になるかもしれない。このレベルの介入をサポートできるインフラは、多くの医療システムでは不十分である。

費用

レカネマブの公称価格は患者 1 人当たり年間 26,500 米ドルであり、適格性スクリーニング、投与、モニタリングの関連コストは含まれていない。歴史的にみて、EU と英国は、新しく高価な薬剤に対して、米国の定価よりも低い金額を支払っている。

モニタリングと副作用

レカネマブ投与患者の 20％、ドナネマブ投与患者ではその 2 倍近い頻度で起こる可能性がある浮腫や出血に対しては、定期的な臨床的および画像検査によるモニタリングが必要である。

除外項目

既存の地域ベースの患者のほとんどは試験の適格基準を満たさないであろう。したがって、人種的、民族的に多様で、多疾患を合併し、神経病理学的病態が混在しているアルツハイマー病患者の大部分に結果を一般化することは困難である。

認知症患者への認知的介入

以前、認知的介入を受けた人は、一般的な認知能力と、言葉の流暢さなどの特定の認知能力が改善し、その効果は数カ月から 1 年続くという文献があることを報告した。MMSE を用いた 25 件の研究（参加者総数 1,893 名）の 2023 年のコクランレビューによると、認知刺激群と対照群との間に臨床的に重要な差が 1.99 点（95％CI 1.24～2.74）あり、コミュニケーションと社会的相互作用に臨床的に関連した改善が見られたという中程度の質のエビデンスがあった。

認知症の神経精神症状への介入

活動介入

7 件の研究（n = 160）のシステマティックレビューとメタアナリシスでは、テーラーメイドの活動プログラムによる介入は、QOL の改善（標準化効量 Cohen's d 0.79, 95％CI 0.39-1.18）、精神神経症状の軽減（0.62, 0.40-0.83）、介護者の負担軽減（0.68, 0.29-1.07）に中程度の効果があることが確認された。このレビューには、低中所得国における小規模なパイロット試験も含まれており、同様の効果が示され、設定間での移行性が検証されている。これらの介入は、介入を受ける人々による日常的な医療制度の利用が減少するため、コスト削減にもつながる可能性がある。

エビデンスの質およびデザイン戦略は様々で、フィジビリティスタディ (feasibility study, 実行可能性を検討するための試験のこと) や小規模 RCT から大規模な多施設クラスター無作為化試験まである（表2）。

表 2. 認知症に対する活動介入の効果を検討しているランダム化試験

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)01296-0/fulltext?dgcid=twitter_organic_infocusbrainhealth_lancetdementia24_lancet#tbl2

全体的なエビデンスは、認知症患者の抑うつや精神神経症状を軽減し、全体的なウェルビーイングを向上させ、場合によっては介護時間を節約するなど、介護者にとっても重要な利点があることを示す先行試験を裏付けている。アクティビティ指向の介入は、個人の興味、嗜好、能力に合わせて調整され、家族介護者が関与することで成功する傾向がある。テーラーメイドの活動介入の計量可能性と実施、およびこれらの介入の潜在的な費用対効果については、さらなる研究が必要であり、費用対効果を評価した研究は 2 件のみである。対照的に、アクティビティとしての運動に関する RCT では、地域でもケアホームでも、メンタルヘルス領域の改善は報告されていない。

認知症患者の睡眠障害

睡眠覚醒サイクルの調節障害は認知症患者によく見られ、視床下部や脳幹に影響を及ぼす病態生理学的プロセス、不十分な活動や光、痛み、不安、環境など、複数のメカニズムが関与する。メタアナリシスの報告によると、認知症患者の臨床的に重要な睡眠障害の有病率は 19％（95％信頼区間 13-25, n = 2,753）であり、有病率は経時的に変化していないことから、治療によって睡眠が改善されたわけではないことが示唆されている。睡眠障害は、アルツハイマー病患者（24％, 16-33, n = 310）では、レビー小体型認知症患者（49％, 37-61, n = 65）よりも少なかった。ケアホーム入居者のメタアナリシス（55 件の研究；n = 22,780；20％, 16-24）でも有病率は同様であった。

薬物療法が有効であるという証拠はほとんどない。9 件の RCT を含む 1 件のレビュー（それぞれ低質と評価された）では、トラゾドン (trazadone) 50 mg を 2 週間投与することで、睡眠時間の合計が増加する可能性がある（平均差 42.5 分、95％CI 0.9～84.0）という小規模試験（n = 30）における確実性の低いエビデンスが確認されたが、他の睡眠パラメータには明確な効果はみられなかった。軽度から中等度のアルツハイマー病患者 274 人にオレキシン拮抗薬 (orexin antagonist) を 4 週間使用したところ、副作用を増加させることなく、睡眠時間が増加し（28.2 分、11.1～45.3）、入眠後の覚醒時間が減少した（-15.7分、-28.1～-3.3）が、覚醒回数には影響しなかった。メラトニン (melatonin) の有効性を示す証拠はなかった。認知症患者の睡眠に対するベンゾジアゼピン (benzodiazepine)、ゾピクロン (zopiclone)、ザレプロン (zaleplon)、ゾルピデム (zolpidem) の RCT はないが、これらの薬剤は顕著な害を引き起こす可能性がある。プライマリーケアの縦断的研究では、認知症患者におけるゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム（ゾピクロン 7～5 mg 以上、ジアゼパム 5 mg 以上に相当）のようないわゆる Z-drugs の高用量投与は、骨折や脳卒中のリスクの増加と関連しており、この目的での使用は避けるべきである。非薬理学的介入が認知症の睡眠を改善するという決定的なエビデンスはないが、試験は進行中である。

うつ病

認知症患者のうつ病に対して、抗うつ薬がプラセボよりも有効でないというエビデンスは以前に述べた。認知症の人のうつ病は、認知症でない人のうつ病とは異なる可能性が高く、認知症のサブタイプにおける脳の変化は、抗うつ薬の効果を減少させるかもしれない。

MCI または認知症の人のうつ病と不安に対する心理学的治療についての RCT のコクランレビュー（すなわち、認知行動療法 [cognitive behavioural therapy] を用いた 4 つの研究、行動活性化 [behavioural activation] を用いた 8 つの研究、問題解決療法 [problem solving therapy] を用いた 3 つの研究）では、認知症または MCI で抑うつ症状または抑うつ診断のある人に対して、認知行動療法に基づく治療を通常のケアに追加することは大きな効果があることが同定された（標準化平均差 -0.84, 95％CI -1.14〜-0.54； I2 = 24％；4 件の研究（うち 3 件は問題解決療法）；194 人）。

behavioural activation

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2882847/

problem solving therapy

https://www.verywellmind.com/an-overview-of-problem-solving-therapy-4767991

しかしベースライン時に抑うつ症状やうつ病の診断のない人ではほとんど効果がなかった。支持療法とカウンセリング療法は有効ではなかった。

精神病、興奮、せん妄

精神病は認知症の前駆症状となることがあり、リスクのセクションで議論したように、高齢発症の統合失調症が認知症の前駆症状である可能性がある。認知症における精神病症状は、特定のタウ病変や新皮質のシナプス破壊と関連しているが、この病理が精神病症状を引き起こすかどうかは不明である。アルツハイマー病における精神病症状と APOE ε4 との間には軽度の関連があり、これだけでは全てのリスクを説明することはできない。

以前、認知症患者において精神病が疑われる場合、包括的な臨床評価が不可欠であることについて議論した。認知症の人々が経験する「記憶違い」は妄想とは異なり、新たな精神病症状はせん妄 (delirium) によるものかもしれない。

認知症の人が精神病によって苦しんでいない場合、治療が必要ないこともある。管理は、聴覚や視覚の改善、社会的及びその他の刺激を増加させることなど、刺激を最大化するための非薬物療法から始めるべきである。

コリンエステラーゼ阻害薬は、アルツハイマー病患者における精神病の改善に対して非常に小さな効果しか示さないことが、12 件のランダム化比較試験の個別参加者データを用いたメタアナリシスで明らかになっている（妄想に対する効果量 −0.08, 95% CI −0.14〜−0.03, I2 = 0%; 幻覚 0.09, −0.14〜−0.04; I2 = 0%; n = 5,580）。精神病に対する向精神病薬の使用について注意すべき問題があり、それには認知症患者の死亡率増加が含まれる。そのため、精神病が苦痛や機能障害を引き起こす人々には向精神病薬が適切である場合があるが、可能な限り低い用量で、できるだけ短期間で処方されるべきである。メタアナリシスによれば、リスペリドン (risperidone) とアリピプラゾール (aripipiazole0 は、認知症の人々における精神病治療に関して最も良いエビデンスを持つ向精神病薬であり、リスペリドンは他の向精神薬と比べて妄想に対して使用した場合の脳卒中のリスクが低いことが示されている。

ピマバンセリン（pimavanserin, 選択的 5-HT-2A 逆作動薬作用を持つ非定型向精神病薬）の認知症関連精神病からの離脱 (withdrawal) を示したランダム化比較試験は、治療群がプラセボ群よりも再発率が低かったため早期に中止された。この効果はパーキンソン病の患者において顕著であったと考えられている。アメリカの後ろ向きコホート研究では、パーキンソン病に伴うまたは伴わない認知症のある人々において、ピマバンセリン（n = 3,227）と非定型向精神病薬（n = 18,442）を比較した結果、ピマバンセリンを使用した群で死亡率が低いことが報告された（HR 0.65, 95% CI 0.53–0.79）。アルツハイマー病精神病における以前の RCT では、6 週目にピマバンセリンが有利な結果を示したが、2、4、9、12 週目ではその差は見られなかった。ピマバンセリンはパーキンソン病の精神病治療薬として承認されているが、認知症関連精神病およびアルツハイマー病精神病に対する治療薬としては FDA により拒否された。

私たちは以前、そして現在も、認知症における興奮 (agitation) の包括的評価と管理のアプローチを推奨している。これはよくある問題で多様性があり、苦痛を伴い、介護者の負担と介護費用の増加に関連している。まず行うべき対応は、痛みや苦痛など興奮の根本的な原因を評価し、薬物使用前にそれらを管理することである。

いくつかの向精神病薬、例えばリスペリドンは、イギリス、オーストラリア、カナダ、EU において認知症患者の興奮治療に承認されている。2023 年 5 月、ブレクスピプラゾール (brexpiprazole) は、アルツハイマー病患者の興奮治療に対してアメリカで初めて FDA の市場承認を得たが、この適応において他の非定型向精神病薬と比べて優れた効果や安全性は示されていない。ある第 3 相試験（n = 433）では、アルツハイマー病患者における興奮に対してブレクスピプラゾール 2 mg/日を投与した結果、12 週後の時点でプラセボ群と比較して Cohen-Mansfield Agitation Inventory で 3.77 点の改善が見られた。最新の大規模な 12 週間の第 3 相ランダム化比較試験（n = 345）では、アルツハイマー病の興奮に対してブレクスピプラゾール 2～3 mg/日を投与した結果、Cohen-Mansfield Agitation Inventory でプラセボ群に対して –5.3 点の改善が報告された。これに対して、リスペリドンを使用した3 件のランダム化比較試験の統合解析（n = 1,150）では、平均 1 mg/日のリスペリドン使が 12 週後の Cohen-Mansfield Agitation Inventory –5.4 点の改善と関連していた。認知症の人々における向精神病薬使用に関する主な懸念は、心血管系の有害事象や死亡率の増加である。ブレクスピプラゾールの治療では、プラセボ群に比べて死亡者が多かった（6 人v.s. 1 人）が、その有意性は報告されていない。リスペリドンは非定型抗精神病薬であり、興奮の治療におけるランダム化比較試験によるエビデンスは最も多い。抗精神病薬を使用する前に興奮の根本的な原因の徹底的な評価と管理、非薬物療法の試行、潜在的なリスクについての認知症患者やその家族介護者との話し合いが行われるべきである。

せん妄は高齢者では一般的であるが、十分に認識されておらず、治療も不十分である。あるコホート研究では、せん妄を発症した高齢者（70 歳以上）では、せん妄を発症しなかった高齢者を含むコホート全体と比較して、ベースラインの認知機能が低かったことが報告されている。2020 年のランセット委員会では、せん妄と認知症はしばしば一緒に発症するが、どのような薬物療法がせん妄を改善するかという明確なエビデンスは存在しないことを議論した。鎮静作用のあるベンゾジアゼピン系薬剤は効果がなく、抗精神病薬と同様に死亡率や合併症の増加と関連している。

認知症に合併するせん妄は、入院期間の長期化、認知・機能的転帰の悪化、ケアホーム入所や死亡のリスクの上昇と関連している。最近のメタアナリシスでは、せん妄は将来の認知機能低下と有意に関連していた（効果量 Hedges g 0.45, 95％CI 0.34-0.57）。英国の研究では、年齢中央値 77 歳（IQR 73-82）の前向きコホート参加者 1,510 人のうち 209 人（13.8％）が、30 ヵ月以上の追跡期間中に少なくとも 1 回は入院し、そのうち 115 人（55.0％）が少なくとも 1 回はせん妄のエピソードを有していた。認知機能が低下している人ほど、入院する可能性が高く、せん妄を発症する可能性が高かった。同様に、65 歳以上の高齢者を対象とした英国の前向きコホートでは、入院した 205 人のうち 82 人（40％）がせん妄を発症した。この結果は、1 年後の MMSE における認知機能の低下と -1.8 ポイント（95％CI -3.5〜-0.2）関連していた。全体的な認知機能障害は、せん妄の危険因子であり、さらに認知機能低下や機能低下の危険因子となる。

せん妄は、1. 基礎疾患の治療と、2. オリエンテーション (日時や場所を把握すること) を助ける非薬理学的手段の両方を用いて、精力的にケアすることが重要である。視覚と聴覚を最良の状態に保つこと、疼痛と低酸素症の管理、水分補給、食事摂取の確保も重要である。さらに、せん妄で退院した人の健康状態をモニターすることも不可欠である。このような人は認知機能が低下していたり、認知症を患っていたりすることが多く、手助けなしに自宅で治療計画を立てたり、取り組んだりすることは期待できない。認知症でない人のせん妄を予防・治療することは、認知症リスクを減少させるかもしれないが、現在のところ確証はない。

COVID-19 と認知症から学んだこと

COVID-19 とそれに関連した社会的孤立や隔離は、認知症患者やその家族、介護者の症状や死亡率に相当な、不釣り合いな、負の影響を与えた。COVID-19 パンデミック時の社会的孤立の影響に関するシステマティックレビューでは、合計 6,442 人の参加者を対象とした 15 件の研究のうち 9 件（60％）で認知機能の予想以上の悪化が報告され、15 件の研究のうち 14 件（93％）で非認知症状の悪化または新たな発症が報告されている。

ケアホームの入居者は通常、個人的なケアが必要なため、スタッフから隔離することはできない。パンデミック時には、リスクを抑えるために家族の訪問が制限されたり禁止されたりすることが多く、そのため入居者は孤立した状態に置かれた。大規模なケアホームや、派遣スタッフを多く使用するケアホーム、スタッフを施設間で異動させるケアホーム、COVID-19 の検査頻度が低く、個人防護具を使用する機会が少なかったケアホームでは、感染と死亡のレベルが高かった。

他のパンデミックに対する長期的な教訓としては、既存の入居者への感染を避けるため、感染状態が陽性または不明の場合はケアホームに入所させないという方針がある。私たちは現在、ケアハウス間のスタッフの移動を制限し、スタッフが感染を減らすために個人防護具を優先的に入手し、着用することを保証することの効果を知っている。認知症の人はその人に合ったケアを受ける必要があり、24 時間ケアが必要な人を完全に隔離することは不可能である。

認知症の人は、意思決定能力のあるうちに、自分の望むことを法的に決定するよう奨励されるべきである。2020 年のランセット委員会で詳しく述べたように、認知症の人は、認知症でない人に比べて、他の病気を患っていることが多く、早く亡くなることが多い。認知症の人のために一律に意思決定がなされるのではなく、認知症の人、または意思決定能力がない場合は家族など別の意思決定者が、可能な治療や緩和ケアについて決定すべきである。認知症の人は、他の人と同じように緩和ケアを受けられるべきである。

テクノロジーと介入の提供

テクノロジーは、診断と評価、安全性を促進するモニタリング、日常生活動作と認知の支援、社会的相互作用と余暇活動の促進、家族介護者の支援など、認知症管理においていくつかの役割を果たす可能性がある。

認知症の症状を評価する技術は、有効性に関するエビデンスがほとんどない。認知症症状のセンシング技術に関する 14 件の研究のレビューでは、7 件の研究でアクチグラフィ (actigraphy) が認知症患者の焦燥感や攻撃性と相関があることが示されているが、他の技術についてはエビデンスがない。

アクチグラフィ

https://www.google.com/url?sa=t&source=web&rct=j&opi=89978449&url=https://jssr.jp/files/introductory/glossary2022.pdf&ved=2ahUKEwjeldvAg5eLAxX7rVYBHZhGK-gQFnoECA8QBg&sqi=2&usg=AOvVaw00li3LlPMVR9tR-2lgheBZ

スコーピングレビューによると、スマートホーム技術（インターネットを介して家庭内の電化製品や機器が接続され、生活環境を向上させる技術）は、認知症患者に適応する準備が整っておらず、有効性に関する明確なエビデンスがないことが示された。認知症患者 495 人を対象としたランダム化比較試験では、医療や社会的ケアの専門家によって推奨された、評価されたニーズを満たすための支援技術や遠隔介護は、参加者が地域社会にとどまる期間、介護者の負担、抑うつや不安、医療・社会的ケアや社会的コスト、質調整生存年数の点で、安全関連機器の基本パッケージよりも優れていなかったと報告している。66 件の研究のシステマティックレビューでは、社会支援ロボットの使用は、認知症患者やその介護者、医療従事者にとって、一般的に実行可能であり、受け入れられるものであったが、 認知、精神神経症状、生活の質に対する効果を示すエビデンスはなかった。

一般に、認知症管理に特定の技術を推奨するエビデンスはない。テクノロジーは、有害な社会的孤立を招かないよう、既存の対面ケアに取って代わるのではなく、それを補完するものであるべきである。将来のテクノロジーは、経済的に余裕のない人々にとってアクセシビリティの問題を引き起こし、公平性を低下させる懸念がある。

結論

政策立案者は、認知症を予防したり遅らせたりするためのリスク軽減や、認知症患者とその家族の症状や生活を改善するための介入を可能にするための資源を優先すべきである。予防のアプローチは、早い段階からリスク因子に対処し、ライフコースを通して継続することに向けられるべきである。主な個別介入としては、難聴の予防と治療、視力低下とうつ病の治療、生涯を通じての認知機能刺激、喫煙の減少、血管危険因子（すなわち、コレステロール、糖尿病、肥満、血圧）の減少と治療、頭部外傷の減少、身体活動の維持と奨励である。政策を変えることで、（教育年数だけでなく質においても）教育を改善し、喫煙、アルコール使用、外傷性頭部外傷のリスク、大気汚染、食品中の塩分や糖分を減らし、肥満、高血圧、糖尿病をターゲットにすることができる。構造的な変化は、運動を増やし、社会的孤立を減らすのに役立つ。注目すべきは、人生のどの段階においても、介入やライフスタイルの変化が認知症のリスクを変える可能性があるということである。

現時点では、2020 年のランセット委員会が発表された当時よりもはるかに多くのエビデンスがあり、介入によって認知機能を維持し、認知症を予防することができることが分かってきている。これらの介入は、それを最も必要とする人々を対象とすべきである。多くの国では、認知症患者に有益であることが知られている介入が利用できないか、優先されていない。質の高い診断、ケアプランニング、診断後のテーラーメイドのサポートは、認知症患者とその家族介護者にとって、害の予防、精神神経症状の治療、生活の質の保護を可能にする。効果的な介入は存在するが、その恩恵を受けるすべての人に大規模に提供されているわけではない。

認知症に対する疾患修飾薬の出現は、待望の科学的なブレークスルーであるが、その結果は肯定的なものから中立的なものまで様々であり、臨床的な意味合いはまだ不明である。バイオマーカーの分野ではエキサイティングな進歩が見られるが、バイオマーカーはそれだけでは診断を正当化するのに十分ではない。臨床的には、バイオマーカーは認知症、特にアルツハイマー病の神経病理を分類するためにのみ使用されるべきである。薬物療法や心理社会的治療は進歩してある。認知症患者の数は以前よりも増えており、認知症の人とその家族に対するケアを改善することが、今、さらに重要になっている。

元論文

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)01296-0/abstract?dgcid=twitter_organic_infocusbrainhealth_lancetdementia24_lancet