スタチンベースの治療による LDL-C 低下強度と脳卒中二次予防との関連性: ランダム化臨床試験のメタアナリシス
JAMA 2022;79:349-358
目的
脳梗塞患者の転帰と LDL-C 低下スタチンベースの治療との関連を評価するため、ランダム化臨床試験のメタアナリシスを実施する。
はじめに
LDL-C 値の上昇は、脳梗塞を含む心血管疾患の危険因子である。脳梗塞の既往がある患者では、LDL-C 値の上昇は、その後の主要な心血管イベントのリスク上昇と関連している。しかし、二次脳卒中予防試験におけるスタチンによる LDL-C 低下療法の結果は一貫していない。ランダム化臨床試験の最初のメタアナリシスでは、スタチンによる LDL-C の集中的低下は脳卒中再発リスクの有意な低下と関連することが示された。その後のランダム化臨床試験のメタアナリシスでは、スタチンは脳梗塞および心血管イベントのリスク低下と関連することが示されたが、脳卒中再発リスクの低下は統計学的有意差に達しなかった。スタチンの抗血栓作用は虚血性イベントを減少させるが、脳梗塞患者では頭蓋内出血のリスクを増加させる可能性がある。
スタチンとコレステロール吸収阻害薬（例：エゼチミブ）または PCSK9（prorotein convertase subtilisin/kexin type 9）阻害薬（アリロクマブおよびエボロクマブ）の併用は、スタチン単独と比較して、臨床試験において急性冠症候群またはアテローム性動脈硬化性心疾患の既往のある患者における主要な心血管イベントおよび脳卒中の減少と関連していた。しかし、脳卒中の既往のある患者に対して、スタチン系薬剤の上乗せ療法としてこれらの薬剤（エゼチミブまたは PCSK9 阻害薬）が有益であるかどうかは、我々の知る限りでは明確に確立されていない。
スタチンを用いた LDL-C 低下治療と脳卒中二次予防との関連を適切に解明するために、われわれはランダム化臨床試験のシステマティックレビューとメタ分析を行い、脳梗塞患者に対してスタチンを用いて LDL-C を低下させる治療が、より集中的に行われた場合と、それほど集中的に行われなかった場合のベネフィットとリスクを定性的・定量的に評価した。
データ情報源
PubMed、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、ClinicalTrials.gov を 1970 年 1 月 1 日から 2021 年 7 月 31 日まで検索した。
試験選択
本メタ解析では、LDL-C 低下スタチンベースの治療をより集中的に行ったものと、それほど集中的に行わなかったものを比較し、脳卒中患者の脳卒中再発という転帰を記録したランダム化臨床試験を対象とした。
データの抽出と統合
データの抽出とデータの質と妥当性の評価には、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses（PRISMA）報告ガイドラインを用いた。相対リスク（relative risk: RR）と 95％信頼区間 (confidence interval: CI) は、より集中的な LDL-C 低下とそれほど集中的でない LDL-C 低下の主要アウトカムおよび副次的アウトカムとの関連を示す指標として使用された。
主要アウトカムと測定法
主要アウトカムは脳卒中の再発、副次アウトカムは主要心血管系イベントと脳出血であった。
結果
最終解析では、脳卒中患者 20,163 例（男性 13,518 例［67.0％］、平均［標準偏差］年齢 64.9［3.7］歳）を対象とした 11 件のランダム化臨床試験を対象とした。平均追跡期間は 4 年（範囲は 1～6.1 年）であった。
表 1. 解析対象とした試験の基礎データ
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プールの結果、より強力に LDL-C を低下させるスタチンベースの治療法は、より強力でない LDL-C 低下スタチンベースの治療法と比較して、脳卒中再発リスクの低下と関連し（絶対リスク、8.1％ v.s. 9.3％；RR, 0.88；95％CI, 0.80-0.96）、これらの LDL-C 低下療法に関連するベネフィットは LDL-C 低下戦略間で差がないことが示された（スタチン v.s. スタチンなし： RR, 0.90；95％CI、0.81-1.01；スタチンまたはエゼチミブの増量 v.s. スタチンまたはエゼチミブの減量： RR, 0.77；95％CI, 0.62-0.96；そして、PCSK9 阻害薬＋スタチン v.s. プラセボ＋スタチン： RR, 0.90；95％CI、0.71-1.15；交互作用の P = 0.42）。
表 2. 積極的に LDL-C を低下させた場合とそうでなかった場合の主要および二次アウトカムの比較
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図 1. 脳卒中の再発リスク
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図 2. 脳出血の再発リスク
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図 3. 動脈硬化があることを確認できているか否かで別々に解析した結果
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考察
脳卒中の既往歴のある 20,163 人を対象とした 11 件のランダム化臨床試験からなる今回のメタアナリシスでは、より強力な LDL-C 低下作用を有するスタチンベースの治療法は、より強力でない LDL-C 低下作用を有するスタチンベースの治療法と比較して、脳卒中の再発リスクを 12％、MACE リスクを 17％低下させるとともに、脳出血のリスクを 46％上昇させることが明らかになった。現実的な例では、4 年間の脳卒中発症予防に必要な治療数は 90 例、MACE 発症予防に必要な治療数は 35 例であったのに対し、脳出血発症に必要な治療数は 242 例であった。また、より強力に LDL-C 低下させるスタチンベースの治療法は、それほど強力に LDL-C を低下させないスタチンベースの治療法に比べて、脳梗塞と心筋梗塞の再発リスクを減少させたが、糖尿病の新規発症リスクは高くなった。
最新の ACC/AHA のコレステロール診療ガイドラインでは、脳出血はスタチンに関連する副作用ではないとされているが、我々のメタ解析では、脳卒中患者にそのようなリスクが存在することがわかった。エボロクマブとスタチンの併用は、プラセボとスタチンの併用と比較して、LDL-C 値を 52 mg/dL、56％減少させたが、脳梗塞の既往のある患者における脳出血のリスクを増加させなかった。Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial（IMPROVE-IT）の事後解析では、LDL-C 値が 30 mg/dL 未満の患者では、LDL-C 値が 70 mg/dL 以上の患者と比較して、脳出血のリスクは増加しなかった。これらを総合すると、脳出血のリスクは、LDL-C 値や LDL-C 低下療法の大きさとは関連しないかもしれず、凝固と血小板活性化の両方を変化させるスタチンが有する抗血栓性に関連するかもしれない。
先行するメタアナリシスでは、動脈硬化性心血管疾患が確立した患者の二次予防において、MACE の減少はスタチンベースの治療による LDL-C 低下の大きさに比例することが示唆されたが、そのような所見は本研究で行われたメタ回帰では確認されなかった。このことは脳卒中発症の原因が不均一であることによる可能性がある。スタチンによる LDL-C 低下治療が脳卒中患者にとって有益であるかどうかは、脳卒中の原因によって様々であり、このような治療法がすべての脳梗塞患者にとって普遍的に有益であるとは限らないことが懸念される。動脈硬化を認めない脳梗塞患者では、高用量のスタチンを投与しても、脳卒中の再発リスクは低下しないが、脳出血や糖尿病の発症リスクが不必要に上昇する可能性がある。
最近発表された 2021 年の米国心臓学会/米国脳卒中学会脳卒中再発予防ガイドラインでは、非心原性脳梗塞で LDL-C 値が 100 mg/dL を超える患者に対して、アトルバスタチン 1 日 80 mg の投与が脳卒中再発リスク軽減の適応であると推奨している。しかし、この推奨は主に 1 つの大規模試験の結果に基づいている。さらに、1 日 80 mg のアトルバスタチンだけが有効な集中的 LDL-C 低下戦略というわけではない。例えば、TST Trial の低用量目標群では、LDL-C 値 65 mg/dL を達成したのは、高用量スタチンを投与された患者のわずか 24％であったのに対し、スタチンとエゼチミブの併用投与を受けた患者の割合ははるかに高かった（41％）。 いくつかの臨床試験から得られたデータのわれわれのメタアナリシスでは、スタチンベースでより強力に LDL-C を低下させた治療は脳出血リスクの増加と関連しており、このリスクは高用量スタチンの使用によって悪化する可能性があることが示唆された。我々は、脳梗塞で LDL-C 値が 100 mg/dL を超える患者にはスタチンを用いた LDL-C 低下治療が適応であることに同意するが、アトルバスタチン 1 日 80 mg のような高強度スタチンはおそらく動脈硬化のエビデンスがある場合にのみ使用されるべきである。
解析対象の試験で最も低い LDL-C 値は PCSK9 阻害薬とスタチンを併用した試験における 31 mg/dL であった。脳卒中の再発リスクは有意ではないが減少し、脳出血のリスクは増加しなかった。別の試験では、エゼチミブとシンバスタチンの併用療法を受けた患者の LDL-C 値は 51 mg/dL であったのに対し、シンバスタチン単独療法を受けた患者では 68 mg/dL であった。エゼチミブとシンバスタチンの併用療法は、シンバスタチン単独療法と比較して、脳卒中再発リスクの低下と有意差のない脳出血リスクの上昇と関連していた。TST 試験では、低標的群と高標的群が比較され、低標的群では LDL-C 値が 65 mg/dL であったのに対し、高標的群では 96 mg/dL であった。高標的群と比較した低標的群では、MACE リスクの減少、脳卒中再発リスクの有意な減少、出血性脳卒中リスクの有意でない増加が認められた。これらの知見に基づけば、虚血性脳卒中で動脈硬化が認められる患者に対して、スタチンベースの治療で LDL-C を 70 mg/dL 以下に低下させることは妥当かもしれない。しかし、LDL-C をこれ以上低下させることが推奨されない最低のレベルは、現在得られているエビデンスに基づいても明らかではない。
限界
本研究にはいくつかの限界がある。第一に、対象としたいくつかの試験の目的は、脳梗塞患者に対して、より集中的に LDL-C を低下させるスタチンベースの治療と、それほど集中的に LDL-C を低下させないスタチンベースの治療とを比較検討することではない。また、脳卒中の既往のある患者のサブグループをこのメタ解析に用いた。このような状況では、指標となる脳卒中の特徴や、指標となる脳卒中から試験開始までの期間は通常あいまいであった。第二に、各試験のサンプルサイズは様々であった。サンプルサイズは 3 つの試験で 200人未満であり、他の 3 つの試験では 200 人から 1,000 人であった。サブグループ解析では、サンプルサイズと主要転帰との関連は認められなかったが、研究サイズのばらつきは、このメタ解析の限界と考えられる。第三に、組み入れられた 11 件の試験は、ヨーロッパ、北米、オーストラリア、ニュージーランド、日本、韓国の高所得国を代表するものであった。日本で行われたプラバスタチン 1 日 10 mg とプラセボを比較した 1 つの試験では、脳卒中再発リスクの減少は示されなかった。TST 試験では、フランス人集団では低用量目標戦略は高用量目標戦略より優れていたが、韓国人患者を個別に分析したところ、低用量目標の有益性は主要心血管イベントでも脳卒中再発でも示されなかった。アジア人集団を対象としたランダム化臨床試験において、LDL-C 低下スタチンベースの治療による脳卒中再発リスクの低下はみられなかったことから、脳卒中二次予防のためのより強力な LDL-C 低下スタチンベースの治療に関連するベネフィットがアジア人集団に一般化されるべきかどうかは不明である。
元論文
https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2789410
