新しいプロテアーゼ阻害剤 チプラナビル

２００３年ベーリンガー・インゲルハイム社は、新しい抗ＨＩＶ薬Tipranavir（チプラナビル）の国際的第３相試験に乗り出しましたが、欧米では承認販売されているそうです。

チプラナビルは、初めての「非ペプチド系プロテアーゼ阻害剤」（ＮＰＰＩ）です。ベーリンガーインゲルハイム社にとっては、非ヌクレオシド系の逆転写酵素阻害剤であるビラミューン（ネビラピン）に続く２番目の抗レトロウィルス薬というわけですね（ビラミューンの売り上げは、少なくとも日本ではうまくいっていませんでしたからね）。

３種類以上の抗HIV薬を飲み続けている患者にとって、大きな問題の一つが「早晩、薬剤耐性HIVが生じて、薬が効かなくなる」ということでした。特にプロテアーゼ阻害剤（PI)については、「交叉耐性」が頭痛の種でした。複数の抗ＨＩＶ薬に対しすでに抵抗力を獲得したウィルスに対する、新薬の必要性が緊急の課題だったのです。

チプラナビルは、非ペプチド系の化学構造を持っており、ＨＩＶプロテアーゼのアクティブサイト（鍵）に強固に結合するそうです。この強固さが、現在使用されているペプチド系プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）と異なる効き目を持つのだそうです。日本で発売される日を待ちましょう。

薬害エイズの前史 薬害サリドマイド事件（１）

【サリドマイド剤】
1957年　西ドイツのグリュネンタール社が睡眠薬「コンテルガン」として販売を開始しました。
1958年　日本でも大日本製薬が睡眠薬・つわりの防止薬「イソミン」としてサリドマイド剤を発売
1960年には胃腸薬「プロバンＭ」として販売開始しました。
このような一連のサリドマイド剤によって、多くの四肢奇形児が生まれた事件です。『薬害の原点』ともいわれ、日本人にとってほとんど最初の大型薬害経験でしょう。

【総被害者数】
198年の段階で、日本の生存被害者は309人。世界で生存被害者総数は約3700人といわれています。

【四肢奇形児とサリドマイドの医学的関係は1961年には分かっていた】
　当時各地で誕生していた四肢奇形児とサリドマイド剤の関係が明確に指摘されたのは1961年でした。61年11月18日、ハンブルク大学のＷ・レンツがデュッセルドルフの小児科学会で〈あざらし状奇形児〉の原因がサリドマイド剤にあると発表したのです。かれはその前に、西ドイツの販売メーカーであるグリュネンタール社に警告したのですが、拒否されていました。

【マスコミ報道で製薬企業の態度が豹変する】
　11月26日になって「ヴェルト・アム・ゾンターク」紙が、グリュネンタール社のサリドマイド剤「コンテルガン」を名指しして報道しました。すると同時に、グリュネンタール社は「コンテルガン」を市場から回収し、ヨーロッパ各地のサリドマイド剤もつぎつぎに回収されました。

【信じられない日本の企業と厚生省の態度】
　1961年12月5日にはグリュネンタール社の勧告が大日本製薬に届き、翌日厚生省と大日本製薬がレンツ警告について協議しました。ところが「有用な薬品を回収すれば社会不安をおこす」として販売続行を決めてしまうのです。

【その後も驚くべき怠慢と無神経さ　国民の健康を守ろうという気概が全く感じられない厚生省の対応】
　翌1962年2月23に「タイム」誌がサリドマイド被害の記事を掲載しますが、外国の危険情報が次々に入ってきたのにもかかわらず、その前日の2月21日わが国の厚生省は、亜細亜製薬のサリドマイド剤「パングル」に製造許可を与えています（何を考えていたのでしょうね）。
3月と4月になっても製造販売をやめない大日本製薬に対してグリュネンタール社が再度警告を発しています。

【マスコミが騒ぎ出して初めて「出荷停止」命令は出す。が、「回収命令」は出さない厚生省】
5月18日天下の？「朝日新聞」が、西ドイツのサリドマイド被害についてのボン支局の報告を報道したことによって、初めて日本のジャーナリズムがいっせいに動きだした。このため、「報道による混乱を防ぐため」として、サリドマイド剤を販売していた製薬各社がこの５月に出荷停止を厚生省に申し入れました。ところが、これはあくまで「出荷停止」にすぎず、すでに出荷された在庫品はそのまま薬局で売られていたのです！（回収命令なし！！）

【出されても徹底されない回収措置】
　やがてイギリスの有名な医学誌「ランセット」7月21日号に北海道大学の梶井正先生が、〈あざらし状奇形児〉七例の母親のうち五人がサリドマイド剤を飲んでいたとの論文を発表し、地元の研究会でも報告したことが報道され、9月13日になってようやく回収に踏み切ることになります。しかし、この回収措置は不完全なもので、地方の薬局には「イソミン」の在庫があったといいいます。

【しかも厚生省の責任を認めない厚生省】
サリドマイド禍に苦しめられながら、告訴から一九七四年の和解まで「十年裁判」と呼ばれる長い闘いが被害者と家族に待ち受けていました。
　損害賠償請求訴訟は1963年6月から各地の裁判所に提起されましたが、十年以上経った1974年10月に「全国サイドマイド訴訟統一原告団と厚生大臣・大日本製薬株式会社との確認書」が調印され、続いて訴訟上の和解が成立しました。
　確認書では、「厚生大臣及び大日本製薬株式会社は、・・・催奇形性の有無についての安全性の確認、レンツ博士の警告後の処置等につき、落度があったことに鑑み、右悲惨なサイドマイド禍を生ぜしめたことにつき、・・・責任を認める。」（法律用語・政治的用語とはいえ、まるで他人事のようですね）「厚生大臣及び大日本製薬株式会社は、訴訟上十年余に亘って、右因果関係と責任を争い、この間被害児とその家族に対して何等格別の救済措置を講じてこなかったことを深く反省し、・・・衷心より遺憾の意を表する。」「厚生大臣は、・・・悲惨な薬害が再び生じないよう最善の努力をすることを確約する。」と書かれています（そうか確約していたんだ！　でもその一方では薬害スモン損害賠償裁判では、国に責任はない！と争っていたわけですね。二枚舌ってやつですか・・・）。
　この時の厚生省薬務局長松下廉蔵氏は、その後社長として、薬害エイズ事件の加害企業の一つ、ミドリ十字に副社長として天下り、非加熱血液製剤への致死的ウイルス混入情報、血友病患者への感染・発病の危険性が高いという情報をつかんでいながら、販売促進・在庫処分を行うことになります。


参考サイト
サリドマイド被害者の皆さんが組織した財団法人「いしずえ」のサイト
http://www.mi-net.org/yakugai/dacases/thalidomaid/thalidomaidmain.html
AAKIMASA.NET
http://www.terra.dti.ne.jp/~akimasa/index.html
その他

米国におけるC型肝炎治療ガイドライン 2002年版

5年ぶりに改定された米国C型肝炎感染に関するコンセンサス会議の「Management of Hepatitis C: 2002」によると、今日の日本の治療方針につながる興味深い提言がなされています。

Ⅰ　まず、C型肝炎ウイルス（HCV）があるかないかを定性的HCV RNA測定法によって確認しよう。またC型肝炎のウイルス量も調べること。

Ⅱ　ペグインターフェロン＋リバビリンの併用療法が通常選択すべき治療方法であること。
この治療法によるHCVの排除率（著効率）は、一般的に、
Ø HCV遺伝子型1の患者では40％～50％（従来型IFN単独治療では10％程度）
Ø HCV遺伝子型2および3の患者では75％～80％の範囲である。

Ⅲ　GPT（ALT）値が正常値でも生検してみると軽度の病変が認められたり、持続的に（GPT）ALT上昇を示す患者の中でも、生検をしてみると肝細胞の線維化を認めなかったり、炎症性変化が軽微な患者もいる。これらの低リスク症例では、患者の選択を治療の決定に役立てるべきである。

Ⅳ　治療を遅らせる場合は、患者を定期的にモニターすべきである。

Ⅴ　　肝臓の繊維化が進行した患者、既に肝硬変になった患者の場合、軽症患者（慢性肝炎の状態の患者）の場合よりも抗ウイルス療法（ペグインターフェロンを中心とした治療）に対して反応率（HCV排除率）は低いが、進行した線維化と肝硬変がある患者においても、抗ウイルス療法で病気の進行を遅らせることができるデータが出ている。

ヌクレオシドアナログって聞いたことがありますか?

アナログというと、「デジタルの対語で、時代遅れ」みたいなイメージがありますが、ここでは全くそういう意味はありません。　アナログというのは, 「類縁体」とか「類似体」と訳されます。構造や性質が似ている化学物質という意味。したがって「ヌクレオシドアナログ」とは、ヌクレオシドと化学構造が似ていて, 細胞に与えると細胞もヌクレオシドが来たとだまされてしまう物質のことなのですね。有名なヌクレオシドアナログの例としては, エイズウイルスの薬, AZTなど「ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤」があります。

ヌクレオシドnucleosidesとヌクレオチドnucleotideとどこが違うのじゃ?

簡単に言うと、DNA（デオキシリボ核酸）・RNAの構成要素であるヌクレオシドに、リン酸が結合したものがヌクレオチドです（ややこしいですね）。

 詳しく言うと、ヌクレオシドもヌクレオチドも、核酸であるDNAやRNAの構成分なのですが、DNAの構成要素として、「アデニン、グアニン、シトシン、チミンの塩基にデオキシリボースという糖が結合したものをヌクレオシド」と言い、「さらに燐酸が結合したものをヌクレオチド」というのですね。このヌクレオチドがリン酸の連結器を使ってつながりまして、例の有名な「二重らせんのＤＮＡ（リボヌクレオチドのリボースから酸素原子一つがかけたデオキシリボヌクレオチドのポリマー）」や、テープのようなＲＮＡ（リボムクレオチドの直鎖状のポリマーのこと）になったりするのです。糖と燐酸が結合することにより、ヌクレオチドが縦に並んで鎖のようになっていくのですね。

ＲＮＡ （ ribonucleic acid ）とななんじゃらほい

エイズ治療で散々聞かされる用語・単語ですね。

要するに「リボ核酸」のこと。 ＲＮＡは「Ｄ-リボースを糖成分とし、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（U uracil ）の４種類を主な塩基成分とする核酸」です。他にチミンをはじめいろいろな塩基のメチル誘導体を含むものもあります。ウラシル（Ｕ）はＤＮＡの遺伝情報がＲＮＡに転写される際に、ＤＮＡ中のチミン（Ｔ）の部位で置き換わります。

別の言葉で言うと、RNAはDNAとともに核酸と呼ばれ、構造上はDNAの糖（リボース）の２位の水素が水酸基OHに置き換えられた構造をしています。また、塩基としてはチミンの代わりにウラシルが用いられるが、これも構造上の違いはわずかです。しかし、このわずかな化学構造上の違いによって、その機能は大きく異なってくるのですから不思議です。

 ＲＮＡは、「メッセンジャーＲＮＡ（mＲＮＡ）、トランスファーＲＮＡ（tＲＮＡ）、リボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）」の３種類がありまして（「RNA三兄弟」と言ってもいいでしょう）、これらすべてがタンパク質生合成において大きな機能を担っています。mRＮＡはＤＮＡのアミノ酸を決める部分ＤＮＡから塩基情報を写し取り、は、アミノ酸と結合して、このmＲＮＡの情報に従いアミノ酸をリボソームに運び、リボソーム上でタンパク質を合成します。ｒＲＮＡは、タンパク質と結合してリボソームを構成しており、タンパク質合成に関与していると考えられています。このように、３種類のリボ核酸は、ＤＮＡの遺伝情報をタンパク質に変える役割をもっているのです。

塩基（ base ）とはどのようなものですか？

ＤＮＡやＲＮＡの構成成分で、弱アルカリ性の化学物質です（だそうな）。 ＤＮＡやＲＮＡは「塩基、糖、リン酸」という「３種類の化学物質が１つずつ結合したもの」が「最小単位」になっています。ＤＮＡの塩基ではアデニン（Ａ）・チミン（Ｔ）・グアニン（Ｇ）・シトシン（Ｃ）の４種類あります。 ＲＮＡはチミン（Ｔ）の代わりにウラシル（Ｕ）が存在しています。 この４種類の塩基配列の並び方が、遺伝情報として生体に伝えられるわけですね。たとえばヒトでは遺伝情報は３０億個の塩基［アデニン（Ａ）・チミン（Ｔ）・グアニン（Ｇ）・シトシン（Ｃ）の４種類］からできていると言われています。数十年前の高校の生物の教科書を思い出しました。

ヌクレオチドとは何ですか?

ヌクレオチドとは、ヌクレオシドにリン酸基が結合したものです。DNAやRNAを構成する単位です。塩基、糖（Ｄ-デオキシリボース）、リン酸で構成されています。

塩基には、アデニン（Ａ adenine）、グアニン（Ｇ guanine）、シトシン（Ｃ cytosine）、チミン（Ｔ thymine）の４種類があり、この４種類の並び方で、遺伝情報を規定します。AとT, GとCが正確に対合することにより, 遺伝情報が正確に子孫に伝えられていきます。つまり, AT塩基対はコピーされてできたDNAでも必ずAT塩基対に, GC塩基対は必ずGC塩基対となるので, 全く親と同じDNAができるわけです。

実はヌクレオチドは日常の食生活で摂取されており、ヌクレオチドを多く摂取することによって、免疫調節機能の向上、抗疲労、抗老化、悪性腫瘍(癌)の抑制、記憶改善、アレルギー抑制、肌荒れ改善などの効果があるのですが、今日はここまでということで。

ＤＮＡ （ deoxyribonucleic acid ）とはどのようなものですか?

１　デオキシリボ核酸の英語名の略称です。「核酸」の一種です。

同じ事を逆に言うと、核酸（かくさん）とは、塩基と糖、リン酸からなるヌクレオチドがエステル結合で連なった生体高分子のことです。糖の違いによって

DNA(リボヌクレオチドのリボースから酸素原子一つが欠けたデオキシリボヌクレオチドのポリマー)

と

 RNA (リボムクレオチドの直鎖状のポリマー)の二種類があります.

２　英語では「Deoxyribonucleic acid　デオキシリボヌクレティック・アシッド」と言います。

３　この高分子生体物質は地球上の全ての生物において、遺伝情報を担う物質（メディア）です。生物の設計図の基礎部分と言ったらいいのでしょうか。

４　ＤＮＡは、その生物がもつ遺伝情報を規定する化学物質で、２本の鎖が逆方向に合わさってできた二重らせん構造をとっています。ＤＮＡとヒストンタンパク質などが巻きついて太くなった構造を「染色体」と言います。

コーンのエタノール分画法とはどのようなものですか？

1941年低温エタノール分画法と呼ばれる血漿タンパク質の連続的分離法が、米国ハーバード大学のコーンにより開発されました。これは低温下でエタノール濃度、pH等を調整することにより血漿から、グロブリン、アルブミンなどの血漿タンパク質を次々に分離させていく工業的な方法です。この方法は、現在も世界のほとんどの血漿分画製剤メーカーによって採用されています。

この項目、日本血液製剤協会の用語解説をそのまま引用させていただいています。
http://www.ketsukyo.or.jp/yougo/index.html

具体的にどのような工程で様々な血漿分画製剤が作られていくのでしょうか。
以下も同上サイトの図解をもとに説明しますと・・・

１　「原料血漿（数千人から数万人分。いわゆるプールされるのですね）」を摂氏4度の低温で遠心分離する
　　　　　　　↓
「上清」と「沈殿（クリオプレシピテート）」に分離される
　　　　　　　↓
「そのクリオプレシピテートから第8因子製剤が作られる」

２　「クリオプレシピテートを取り除いた？？上清をエタノール処理し遠心分離する」
　　　　　　　↓
「フラクションⅠという沈殿物」が生じ、そこから「フィブリノゲン」を取り出す。

３　「残りの？？上清から、アンチトロンビンⅢと第9因子製剤を作る」

４　「さらに残りの上清にエタノール処理・遠心分離をかけて、諸種ヒト免疫グロブリンを抽出していく」

少なくともこのサイトの説明図では以上のような方法で諸種の血液分画製剤を作っているようです。
その基本的技術となっているのが、コーン分画法であるというわけです。