リウマチ性多発筋痛症
Cleve Clin J Med 2020; 87: 549-556
両側の肩および股関節のこわばりが朝に悪化し、使用により改善する高齢患者では、リウマチ性多発筋痛症 (polymyalgia rheumatica: PMR) を疑うべきである。非特異的な筋骨格系の愁訴、全身症状 (constitutional feature)、血清炎症マーカーの上昇がみられ、他疾患の鑑別も考慮すべきである。
グルココルチコイドを長期投与する場合は、患者に合わせて投与量と投与期間を決めることが治療の要である。メトトレキサート併用による副腎皮質ステロイド温存療法は、一部の患者には有効である。
キーポイント
·関節リウマチ (rheumatoid arthritis)、高齢発症脊椎関節炎 (late-onset spondyroarthritis: SpA)、およびRS3PE（remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema）症候群は、リウマチ性多発筋痛症の重要なミミッカーである。
·診断には通常、赤血球沈降速度の上昇（30 mm/h 以上または 40 mm/h 以上）または CRP 値の上昇（6 mg/dL 以上）が必要である。
·超音波検査で炎症、特に肩峰下滑液包炎を認めると、診断特異性が高まる。
·患者は巨細胞性動脈炎発症の可能性について定期的に評価されるべきである。
·再発を避けるためには、症状が消失するまで治療を継続し、その後ゆっくりと漸減すべきである。
·予備的研究では、インターロイキン-6 受容体抗体である tocilizumab の単剤療法または難治例に対する有用性が示されている。
はじめに
PMR は、骨盤帯のこわばりが日中に改善し、炎症マーカーが上昇し、プレドニゾン療法に速やかに反応する高齢女性など、古典的な症状を呈する場合に疑うことは容易である。しかし、その症状は他のリウマチ性症候群や炎症性症候群と重なることが多い。
本稿では、PMR の評価と管理に関する指針を提供し、現在の治療法と新たな治療法について論じる。
2. 高齢のヨーロッパ系民族が最も罹患率が高い
PMR は通常 50 歳以上で発症し、発症率は年齢とともに増加する。年間罹患率は 10 万人あたり12-60 例と様々であり、北欧系の罹患率が最も高い。
PMR の病因はよくわかっていない。様々な地域での研究により、免疫系に関与する遺伝子多型が次々に明らかにされているが、PMR 患者の様々な集団で一貫して認められているわけではない。
3. 両側近位肢体の朝のこわばり
PMR の主な特徴は、可動域制限とこわばりを伴う近位肢帯の疼痛である。肩は症例の最大 95%で侵され、頚部および骨盤帯にも症状が出る。患者はしばしば、椅子から立ち上がれない、介助なしでベッドから起き上がれない、髪をとかすために腕を持ち上げられないと報告する。
両側性の症状は特に PMR を疑うべきである。一部の症例では、発症時は片側性であるが、すぐに両側性になり、数日のうちに急速に症状が進行することが多い。
症状は、朝と運動不足時に悪化することが特徴である。朝のこわばりは 1 時間以上続く傾向がある。痛みは夜間にも顕著に強くなることがあり、睡眠に影響を及ぼすこともある。
4. 炎症が広範囲に及ぶこともある
症状は関節および関節外構造の炎症に関連し、肩、股関節、頸部の滑膜炎 (sinovitis) や滑液包炎 (bursitis) を引き起こす。
遠位関節炎も起こりうる。遠位関節炎はしばしば非対称性であり、ほとんどの場合は膝と手関節に現れる。足関節はふつう侵されない。炎症は関節周囲構造にも及ぶことがあり、遠位腱鞘炎 (distal tenosynovitis) や手根管症候群 (carpal tunnel syndrome) を引き起こす。局所性腱鞘炎により遠位四肢に圧痕性浮腫 (pitting edema) が生じることがあり、時に最初の症状 (presenting feature) となる。
全身症状（微熱、食欲不振、疲労、脱力など）も多く、患者の半数以下に見られる。しかし、高熱が持続することは PMR だけではまれで、巨細胞性動脈炎（giant cell artiritis: GCA）の合併を示唆することがある。
5. 身体所見：疼痛、可動域制限
理学所見では、可動域は痛みのために制限されるが、実際の筋力は低下していない。筋圧痛がみられることもある。
6. 炎症に関する臨床検査
臨床検査は、PMR に一致した炎症状態を確認するため、あるいは他の診断を示唆あるいは除外するために有用である。
6-1. 主な検査: ESR と CRP
PMR の確立された診断基準の多くでは、赤血球沈降速度 (erythrocyte sedimentation rate: ESR) の上昇(>30 または 40 mm/h)または C 反応性蛋白 (C-reactive protein: CRP) の上昇 (>6 mg/dL) は必要である。しかし、稀ではあるが、正常値を示すこともある。このような場合、PMR が疑われるのであれば、リウマチ科への紹介が必要である。
逆に、ESR と CRP は正常な老化を含む様々な病態で上昇するため、値が高いだけでは診断が確定しない。
6-2. その他の検査異常
PMR でよくみられる、進行中の炎症過程に一致するその他の検査所見としては、正色素性貧血、血小板増加、白血球増加などがある。肝酵素、特にアルカリホスファターゼも上昇することがある。
7. PMR には多くの類似疾患がある
PMR の症状は非特異的であり、多くの疾患が類似した症状を示す（表1）。
表 1: PMR の類似疾患の特徴
https://www.ccjm.org/content/87/9/549.long#T1
関節リウマチと脊椎関節炎 (いずれも高齢発症の場合がある) は重要な鑑別疾患である。両者とも遠位関節炎を呈することがあり、PMR 患者でも半数以下で遠位関節炎を認める。PMRと同様に、関節リウマチの関節病変は通常両側性で左右対称性である。しかし、リウマトイド因子や抗シトルリン化ペプチド抗体の血清学的検査は、関節リウマチや脊椎関節炎では陽性となる傾向があるが、PMRでは陽性とならない。脊椎関節炎は腰痛やこわばり、仙腸関節炎の画像所見を伴うが、PMR ではまれである。
RS3PE は、伸筋腱滑膜炎による遠位四肢の斑状浮腫を伴い、手と手首の背面が侵されることが最も多い。PMR と同様、RS3PE は、腫瘍随伴症候群を伴う場合を除き、グルココルチコイドに速やかに反応する。
GCA などの中-大血管血管炎も、原因不明の発熱や全身症状を呈することがある。PMR の症状がある患者は、新規発症の頭痛、頭皮の圧痛、舌や顎の跛行、視力変化などの GCA の徴候や症状について常に評価されるべきである。GCA が疑われる場合は、側頭動脈生検を行うべきである。
GCA は PMR 患者の 16-21％で診断され、GCA 患者の 35-50％が PMR を併発している。両者とも特定の遺伝子多型、特にヒト白血球抗原 (human leukocyte antigen) や腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor: TNF）の遺伝子を含む免疫系に関連する遺伝子多型と関連している。しかし、これらの関連はいつでも見つかるわけではない。
炎症マーカーが上昇していない場合は、変形性関節症、脊柱管狭窄症、パーキンソン病、腫瘍随伴性無力症 (paraneoplastic asthenia) などの非炎症性症候群を特に疑うべきである。
スタチン誘発性筋毒性は、ふつう左右対称性で、特に下肢の大腿近位筋を含む筋痛と筋力低下を伴う。ほとんどの場合、薬剤の中止で十分であるが、症状や筋酵素上昇が持続する場合は、ミオパチーの他の原因についてさらに評価し、免疫介在性ミオパチー(immune mediated myopathy) の評価を行う必要がある。後者が疑われる場合は、免疫抑制療法が適応となる可能性があるため、専門医の診察を受けるべきである。
8. 超音波検査の新たな役割
PMR の診断に超音波検査を用いることに関心が高まっている。これまでの研究では、主に放射線科医やリウマチ科医が画像取得に当たってきた。上腕二頭筋腱鞘炎、滑液包炎（肩峰下-三角筋下、腸腰筋、転子部）、滑膜炎（肩甲上腕骨、大腿骨、椎間関節）など、多くの関節内および関節外の超音波所見が PMR と関連している。あるメタ分析では、片側の肩峰下滑液包炎は感度 80％、特異度 68％、両側の肩峰下滑液包炎は感度 66％、特異度 89％であり、他の炎症部位と比較して肩峰下滑液包炎に基づく PMR の診断精度が優れていることが報告されている。
2012 年に European League Against Rheumatism (EULAR) と American College of Rheumatology (ACR) によって提案された PMR 分類基準には、オプションとして超音波検査基準が含まれており、両側の肩の病理所見、または肩と股関節の合併所見のいずれかにポイントが割り当てられている。超音波検査基準を用いることで、EULAR/ACR 分類システムの特異度は 81.5％から 91.3％に上昇する。
パワードップラー超音波検査は、従来のカラードップラーに比べ、細い血管の血流の増加をよりよく評価することができるため、腱炎や滑液包炎のような軟部組織の炎症を検出するのに適している。しかし、同じ研究では、臨床的には寛解しているか、疾患活動性が低いにもかかわらず、6ヶ月の追跡調査時に 60％の患者が肩の炎症の超音波所見を持ち続けていたと報告しており、超音波検査による疾患再発の検出には限界があることを示している。
9. ステロイド療法
最新の EULAR/ACR ガイドラインによると、プレドニゾン療法は 12.5-25 mg の範囲内で、寛解を達成するのに有効な最小量を使用する。寛解が得られたら、漸減は個別に行うべきである。
Kyle と Hazleman はランダム化比較試験において、プレドニゾン 20 mg/日の経口投与は 10 mg/日よりも再燃が少ないことを明らかにした。この研究はサンプル数が少ないという制約はあるが、20 mg/日で投与した場合は良好な症状緩和をもたらすだろうと信じられた。一方、Kremers らは後ろ向き研究で、初期副腎皮質ステロイド投与量が多く、漸減が早いことが将来の再発の有意な予測因子であることを明らかにした。
導入用量は、症状の重症度、肥満度、併存疾患に基づいて決定されるべきである。平均的な患者の初期投与量の目安は 15 mg/日である。体格が小さい、症状が軽い、糖尿病がコントロールされていない、または重大な薬物有害作用のリスクがある患者には、少量投与（1 日 7.5-10 mg）を考慮できる。体格が大きい患者または症状が重い患者には、1 日 20-25 mg の経口プレドニゾンを考慮すべきである。
治療の目標は、症状の寛解と、ESR と CRP 値の改善および最終的な正常化である。ESR と CRP 値は通常、治療開始後 2-4 週間以内に正常化し、正常化はしばしば症状の消失と関連する。
プレドニゾンの 1 日 2 回投与（半減期は約 4 時間）は、より良好な症状緩和をもたらすかもしれないという説がある。症状のコントロールが困難な患者にとって、この方法は有用であるが、過剰投与や副作用の可能性を考慮すると、この方法を推奨する前に慎重な検討が必要である。
Dasgupta らは、二重盲検試験において、経口グルココルチコイドと筋肉内グルココルチコイドによる PMR の治療を検討した。両療法とも寛解率は同等であった。しかし、筋注療法は単一のランダム化比較試験でしか評価されていないため、日常的な使用は推奨されない。
歴史的には、低用量プレドニゾン（15 mg 未満）に対して急速に症状が改善することは、PMR の診断的所見であるとみなされてきた。しかし、他の炎症性関節炎（例えば、関節リウマチ、炎症性変形性関節症、結晶性関節症）も低用量プレドニゾンで改善することがあるため、この反応は PMR に特異的ではないと考えられる。逆に、高用量の投与が必要な場合は、別の診断の可能性があるため、非経口療法や 1 日 2 回投与を検討している場合は、専門医に相談すべきである。
10. 治療期間と漸減
もう 1 つ議論されている問題は治療期間であり、これは一般的に患者特異的で症状主導型であるべきである。症状をコントロールするグルココルチコイドの投与量は、通常、疼痛とこわばりが消失してから 2-4 週間維持される。その後、症状の抑制を維持するのに必要な最小量まで、忍容性をみながら 2-4 週間ごとに投与量を約 20％ずつ減らしていく。一般的な治療期間は 1-2 年である。症状が治まる前にステロイドを漸減しようとしたり、症状が治まってからあまりに早く漸減しようとすると、再発率が高くなり、治療中止の成功率が低下する可能性がある。
11. 再発の管理
再発あるいは再燃した場合は診断が誤っている可能性を考えて、症状や臨床検査の再評価を促すべきである。その後、グルココルチコイドをまだ投与している場合は、投与量を 10- 20％増量すべきである。
再発前にステロイドの中止が成功した患者については、導入療法を最低有効量で再開し、その後、忍容性に応じて漸減すべきである。症状が重い場合は、メチルプレドニゾロン 120 mg の筋肉内単回投与で導入療法を補助することができる。
2 回再発した後は、メトトレキサート、アザチオプリン、TNF 阻害薬、インターロイキン6（interleukin-6: IL-6）受容体遮断薬などのステロイド温存薬を試すことができる。
12. 慢性ステロイド療法の管理
グルココルチコイドの長期使用による副作用には、皮膚の変化、体組成の変化、眼障害、心血管障害（例、早期動脈硬化、不整脈）、消化管障害、骨粗鬆症、気分の変化、腎作用（例、高血圧）などがある。
コルチコステロイドによる長期治療を受けている患者（1 日 7.5 mg 以上、3 ヵ月以上）は、ビタミンDの摂取量を最適化し、必要に応じてビタミン D を補充すべきである。十分な食事性カルシウムに耐えられない患者には、サプリメントの摂取を考慮すべきである。ビスフォスフォネート療法（アレンドロネートまたはゾレドロン酸）は、高齢患者や脆弱性骨折の既往歴のある患者など、脆弱性骨折のリスクが高い患者では、予防的措置として開始すべきである。その他の患者では、リスク因子を評価し、グルココルチコイドの累積投与量が多くなると予想される患者、例えば初回投与量が多い患者では、ビスフォスフォネート療法を考慮すべきである。
13. 一部の症例に対するグルココルチコイド温存療法
PMRに対しては複数の補助療法が検討されている。
13-1. メトトレキサート
40 人の患者を対象とした二重盲検ランダム化比較試験では、週 7.5 mg のメトトレキサート投与ではステロイドの温存効果はないと報告されている。しかし、72 人の患者を対象とした別の二重盲検ランダム化比較試験では、週 10 mg のメトトレキサートの追加投与がプレドニゾン治療期間の短縮に関連することが示され、この方法がステロイド関連毒性のリスクが高い患者に有用であることが示唆された。さらに、24 人の患者を対象としたランダム化前向き試験では、週 10 mg のメトトレキサート皮下投与の使用により、有効性を失うことなく、1 年間のプレドニゾン累積投与量を少なくすることができたと報告されている。
サンプル数が少ないという制限はあるが、これらの研究は、高齢者や骨粗鬆症患者などの特定の患者集団に対して、メトトレキサートがプレドニゾンと併用することが有用であることを示唆している。
EULAR/ACR のガイドラインでは、再発や治療延長のリスクが高い患者やグルココルチコイド関連の副作用を発症した患者に対して、グルココルチコイドに加えてメトトレキサート療法を早期に導入することを推奨している。
13-2. アザチオプリン 代替療法の可能性
メトトレキサートよりも研究は少ないが、アザチオプリンも有用である。二重盲検ランダム化比較試験では、補助療法としてアザチオプリン 150 mg/日の使用が評価された。この試験では、PMR、GCA、またはその両方と診断され、症状管理のためにプレドニゾロンを 1 日 5 mg 以上内服している 31 人の参加者が登録された。1 年後の時点で、アザチオプリン投与群はプラセボ投与群よりもプレドニゾロンの投与量が少なかった。しかし、PMR 患者は別に解析されていないため、この研究に基づいてアザチオプリンのルーチン使用を推奨することはできない。
13-3. TNF 阻害薬は推奨されない
TNF 阻害薬は、補助療法または単独療法として PMR に対して評価されている。
2012 年のレビューでは、有望な結果が報告されているが、唯一のランダム化比較試験（インフリキシマブとエタネルセプトの評価）は主要評価項目を達成できなかった。したがって、TNF 阻害薬は PMR の管理には推奨されない。
13-4. IL-6 阻害薬は有望である
IL-6 は PMR における疾患活動性の維持に主要な役割を果たしているため、IL-6 阻害は可能性のある治療法として検討され、有望な結果が得られている。
Devauchelle-Pensec らは、最近発症した PMR 患者 20 人を対象に、トシリズマブ 8 mg/kg を 4 週間間隔で 3 回点滴静注し、グルココルチコイドを投与しない前向き縦断的研究を行った。12 週目以降はプレドニゾンを 12 週間経口投与した。このレジメンは有用であったが、著者らはこのレジメンをさらに評価するにはランダム化比較試験が必要であると結論づけた。
Lally らは、新たに PMR と診断され、グルココルチコイドによる治療が 1 ヵ月未満であった患者 10 人を対象とした非盲検試験において、グルココルチコイドの急速漸減と同時にトシリズマブ 8 mg/kg を毎月 1 年間静脈内投与することの有効性を評価した。1人の患者が試験から離脱したが、残りの 9 人はグルココルチコイドを使用せずに 6 ヵ月後に主要エンドポイントである無再発寛解を達成した。
Izumi らは、難治性 PMR（重大な再発またはグルココルチコイド治療に対する反応がほとんどない）の患者 13 人に対し、プレドニゾロンまたはメトトレキサートによる現在の治療に加えてトシリズマブを投与した。その結果、プレドニゾロンの投与量を減らしたにもかかわらず、朝のこわばりを含む PMR 症状が有意に改善し、重篤な副作用は認められなかった。
グルココルチコイド依存性リウマチ性多発筋痛症におけるトシリズマブのプラセボに対する安全性と有効性（Safety and Efficacy of Tocilizumab Versus Placebo with Polymyalgia Rheumatica With Glucocorticoid Dependence: SEMAPHORE）二重盲検無作為化比較試験は、現在 100 人以上の患者を対象として進行中である。
データはまだ蓄積されていないが、トシリズマブは PMR 患者の治療においてグルココルチコイドを温存する有望な選択肢であるように思われる。しかしながら、感染症や心血管系イベントの増加の可能性など、長期使用によるリスクは十分に理解されていない。したがって、より多くのエビデンスが得られるまで、PMR 患者に IL-6 阻害薬を開始する前に慎重に検討することが勧められる。
14. フォローアップ
使用する薬物療法にかかわらず、治療開始後 1 年間は、0、1-3、6 週間後、3、6、9、12 ヵ月後に患者を注意深く経過観察する必要がある。
GCA と PMR は同時に発症することもあれば、長い間隔をおいて発症することもある。PMR に対するプレドニゾンの投与量は GCA に対するものよりもはるかに少ないため、PMR の治療によって臨床的な GCA の発症を防ぐことはできないかもしれないが、これはおそらくまれであろう。
原因不明の腰痛や、炎症マーカーの上昇に伴う下肢に限局した症状など、非典型的な症状がみられた場合は、大動脈炎をさらに評価する必要がある。
https://www.ccjm.org/content/87/9/549.long
