減塩による高血圧および心疾患の予防効果
J Am Col Cardiol 2020; 75: 632-647
ハイライト
現在の塩分摂取量の多さは、世界の食事リスク要因のトップ 3 に入っている。
人口全体の食塩摂取量の減少は、集団全体の血圧を低下させ、心疾患やその他の慢性疾患の負担を軽減する。
方法論的に欠陥のある研究から得られた逆説的な知見を、減塩の利点に関する強力なエビデンスを否定するために用いてはならない。
毎年、脳卒中や心臓病で不必要に死亡している何百万人もの人々を救うために、世界的な減塩努力を強化すべきである。
要旨
食塩摂取量と血圧との間に因果関係があることを示す強力な証拠がある。無作為化試験では、高血圧の患者でも正常血圧の患者でも、降圧治療と相加的に減塩が血圧を低下させることが証明されている。食塩摂取量を正確に評価した方法論的に確実な研究では、食塩摂取量の減少が心血管疾患、全死亡、腎臓病、胃癌、骨粗鬆症などの他の疾患のリスク低下と関連することが示されている。体液のホメオスタシス、ホルモンや炎症のメカニズム、さらには免疫反応や腸内マイクロバイオームといった新しい経路など、複数の複雑で相互に関連した生理学的メカニズムが関与している。食塩の多量摂取は食生活における危険因子の筆頭である。減塩プログラムは費用対効果が高く、すべての国で実施または促進されるべきである。本総説では、食塩と健康、特に血圧と心血管疾患に焦点を当て、その潜在的なメカニズムに関連するエビデンスの最新情報を提供する。
Central Illustration
1. はじめに
人間の身体は、体液バランスと細胞の恒常性を維持するために、食事からごく少量の塩分を摂取する必要がある。数百万年の間、人類の祖先にとって唯一の塩源は食品に自然に含まれる塩であり、塩の摂取量は 1 日 0.5 g 以下であった。
約 5,000 年前に塩に防腐効果があることが発見されると、塩は次第に世界で最も課税され、取引されるようになった。現在、冷蔵技術によって保存料としての食塩の必要性はなくなったが、現在の食塩摂取量はほとんどの国で平均 ≈ 10 g/日であり、進化のタイムスケールでは短期間で 20 倍以上に増加している。
人間の生理機能はこのような大量の塩分を排泄するように適応していないため、私たちの健康への影響は多岐にわたる。複雑で相互に結びついたいくつかの経路を経由して、現在の塩分大量摂取は主要な標的臓器の損傷を引き起こし、心血管疾患やその他の慢性疾患につながる（Central Illustration）。
世界では、2017 年に ≈ 7,000 万人の障害調整生存年、300 万人の死亡が食塩多量摂取に起因しており、食塩多量摂取は上位 3 つの食事危険因子の 1 つとなっている。
本稿では、食塩と健康に関するエビデンスを、特に血圧と心血管疾患に焦点を当ててレビューする。また、病態生理学的メカニズムについても簡単に述べる。最後に、世界各地における減塩プログラムの最新情報を提供する。
2. 塩とナトリウム
食塩とナトリウム（1 g ナトリウム＝ 2.5 g 食塩）はしばしば同じ意味で使われる。しかし、重量ベースでは、食塩は 40％のナトリウムと 60％の塩化物から構成されている。食塩は食事中のナトリウムの主な供給源である（約 90％）。米国とカナダでは、科学論文や食品表示では通常「ナトリウム」という用語が使用されているが、他のほとんどの国では「食塩」が使用されている。本総説では、簡便のため「食塩」を使用する。
3. 食塩摂取と血圧の因果関係
食塩摂取量と血圧との因果関係は、膨大かつ多様なエビデンスによって一貫して示されている。ここでは、食塩と血圧との関連、その根底にある生理学的機序、降圧療法との関連における減塩の効果について、観察的および介入的エビデンスをレビューする。
3-1. 観察疫学研究
食塩摂取量の評価がもたらす方法論的課題は、長い間、疫学研究における大きな制約となってきた。これに対し、INTERSALT（International Study of Sodium, Potassium, and Blood Pressure）試験が、32 ヵ国 10,079 人の成人を対象に、24 時間尿の採取と血圧測定の標準化された方法を用いて実施された。
INTERSALT 試験では、24 時間尿中のナトリウムで測定した食塩摂取量と血圧との間に直接的な関連があることが示された。この知見は、他の複数の大規模疫学研究や集団レベルでの自然実験 (natural experiment) によっても確認された。INTERSALT 試験はまた、食塩摂取量と加齢に伴う血圧上昇との関連を明らかにし、短期的な血圧低下に加えて、減塩が加齢に伴う血圧上昇を緩やかにする可能性を示唆した。
3-2. 無作為化試験
ランダム化減塩試験のメタ分析がいくつかあり、その結果が図 1 にまとめられている。
図 1. 減塩の血圧に対する影響
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109719386929#fig1
ほとんどすべてのメタ分析で、血圧の有意な低下が示されている。
食塩摂取量の急性かつ大幅な減少は、血漿レニン活性やアンジオテンシン II の増加、交感神経系の刺激、血漿量の減少による血漿脂質濃度の上昇などの代償メカニズムを誘発することが知られている。
このような急性の代謝研究は、長期間にわたって食塩摂取量を適度に減らすという公衆衛生上の推奨とは無関係である。にもかかわらず、Graudal らは、一連のメタ分析にこれらの超短期減塩試験を含め、減塩は正常血圧者では血圧にほとんど影響を及ぼさず、健康に害を及ぼす可能性があるという誤った結論を導き出し、現在の減塩政策に異議を唱えた。
しかし、ごく短期間の食塩制限試験を除いたメタアナリシスでは、適度な減塩は高血圧患者でも正常血圧患者でも臨床的・公衆衛生的に意義のある血圧低下を引き起こし、血中脂質やカテコールアミンに悪影響を及ぼさず、血漿レニン活性とアルドステロンをわずかに増加させるだけであることが示されている。
食塩摂取量を減らした場合、正常血圧、白人、若年者と比較して、それぞれ高血圧、黒人、高齢者で血圧低下が大きい。これは、少なくとも部分的には、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（renin-angiotensin-aldosterone system: RAAS）の反応の違いに起因している可能性がある。公衆衛生の観点からは、フィンランドやイギリスなど食塩摂取量の削減に成功した国々で実証されているように、たとえ少量であっても、全人口の食塩摂取量の削減は人口の血圧を低下させる。
食塩摂取量と血圧の間の用量反応関係も証明されている。おそらく最も説得力があるのは、参加者に異なるレベルの食塩摂取量を割り当てた 2 つの対照試験であろう。両試験とも、食塩摂取量によって血圧が変化し、食塩摂取量が少ないほど血圧が低下することが示された。この効果は食塩摂取量を変える順序や参加者の食事に関係なく、段階的に生じた。これは疫学的研究やチンパンジーでの実験と一致している。
これらの所見から、世界保健機関が推奨する 5 g/日の摂取量まで減塩すれば健康上の利益が得られるが、さらに 3 g/日まで減塩すればより有益であることが示唆される。英国国立医療技術評価機構（National Institute for Health and Care Excellence）は、長期的な人口食塩摂取量の目標値として 3 g/日を推奨している。米国では、黒人、50 歳以上、高血圧、糖尿病、慢性腎臓病（chronic kidney disease: CKD）を含む人口の 50％以上に 4 g/日が推奨されている。
4. 生理学的メカニズム
食塩摂取と血圧の関係には複数のメカニズムがあり、その多くはまだ解明されていない。腎臓-体液量系の優位性は、特に腎移植実験において証明されている。
食塩の過剰摂取は RAAS を抑制し、その結果ナトリウムの再吸収が減少し、排泄が促進される。RAAS は腎臓に依存しているが、腎臓の機能は加齢とともに低下する。その場合、過剰なナトリウムは、血漿心房性ナトリウム利尿ペプチドを増加させ、血圧を上昇させることによってナトリウム排泄量を増加させることによって維持される。腎臓の機能低下と構造変化が進行すると、RAAS はますます障害され、ナトリウムと水の貯留と血管抵抗性の増大を引き起こす。その結果、食塩摂取量の増加が少量であれば、より大きな血圧上昇を引き起こす。
血漿ナトリウムもまた、細胞外液量を通じて血圧に影響を与える重要な役割を果たしている。食塩摂取量の変化は、正常血圧の人でも高血圧の人でも、血漿ナトリウムに並行した変化を引き起こす。血漿ナトリウムの上昇は、細胞外コンパートメントの浸透圧の上昇によって即座に緩衝され、細胞内コンパートメントから細胞外コンパートメントへと体液が移動する。血漿ナトリウムのわずかな増加はまた、口渇中枢を刺激し、水分摂取とアルギニン・バソプレシンの分泌を引き起こし、水分貯留をもたらす。これらの機序により、血漿ナトリウムは以前のレベルに回復するが、細胞外液量も増加し、Coleman と Guyton および Manning らにより最初に示唆されたように、抵抗血管の自己調節効果に関与する他の代償機序を刺激する。血漿ナトリウムはまた、血圧に直接、つまり細胞外コンパートメントへの影響とは無関係に、また相加的に影響を及ぼす可能性がある。血漿ナトリウムのわずかな変化は、視床下部、局所レニン-アンジオテンシン系、心臓および血管系、炎症機序、免疫反応に影響を及ぼし、これらすべてが血圧に影響を及ぼす。
5. 減塩と降圧療法
減塩は他の非薬理学的介入や薬理学的介入と相加的に血圧を低下させる。DASH（Dietary Approaches to Stop Hypertension）-Sodium 試験では、減塩とDASH 食（果物、野菜、低脂肪乳製品が豊富）の併用が血圧降下に大きな効果があることが示されている。対照食（すなわち、通常のアメリカ食）を摂取した参加者と比較して、DASH 食に割り付けられた参加者は、どの食塩摂取量レベル（すなわち、8, 6, 4 g/日）でも有意に血圧が低下し、低食塩摂取に DASH 食を組み合わせた場合に最大の血圧低下が達成された。
TONE（Trial of Nonpharmacologic Interventions in the Elderly）では、高齢、肥満、高血圧の患者において、降圧療法中止後の血圧コントロールの維持には、減塩と減量の併用がどちらか一方の介入単独よりも有効であった。
同様に TOHP II（Trial of Hypertension Prevention）では、減塩と減量の併用は、高血圧正常値で過体重の人の高血圧発症を減少させる効果が大きいことが示された。しかし、この効果は最初の 6 ヵ月間だけで、その後 30 ヵ月間は持続しなかった。参加者は食塩摂取量と体重の減少を維持できなかったからである。
塩摂取量を減らすと血漿レニン活性とアンジオテンシン II の反応性上昇によって血圧低下が相殺されるため、RAAS 遮断薬を併用することで減塩による血圧低下効果を高めることができる。カプトプリル投与中の高血圧患者を対象とした無作為二重盲検試験では、1 ヵ月間に食塩摂取量を 5.8 g/日減らすと、血圧はさらに 13/9 mmHg 低下した（図 2）。
図 2. カプトプリルを服用している高血圧症患者の塩分摂取量と血圧の関係
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これらの血圧低下は、他の同様の減塩試験で未治療の高血圧患者において得られた血圧低下よりも大きかった。黒人の高血圧患者は血漿レニン活性が低いため、通常 RAAS 遮断薬に対する反応性が低く、利尿薬に対する反応性が高いと考えられている。しかし、無作為クロスオーバー試験では逆の結果が得られており、減塩食を摂取している黒人高血圧患者では、利尿薬よりもアンジオテンシン変換酵素阻害薬の方が良好な血圧反応を示した。
このことは、高血圧の黒人患者であっても減塩によって RAAS 遮断薬に対する血圧反応が回復する可能性を示唆している。TONE 試験では、高血圧の高齢者を対象に降圧薬中止後 28 ヵ月間の追跡調査において、食塩摂取量を 2.4 g/日減らしたところ、高血圧、薬物再開、心血管イベントの発生が 32％有意に減少したことが示された。
食塩摂取量の多さは抵抗性高血圧の発症に寄与する。12 人の抵抗性高血圧患者（3 種類以上の降圧薬を服用中の平均血圧 146/84 mmHg）を対象とした無作為クロスオーバー試験では、食塩摂取量を 14.8 g/日から 2.7 g/日に 1 週間減らしたところ、診察室血圧が 23/9 mmHg 低下し、24 時間外来血圧、日中血圧、夜間血圧も同様に大きく低下した。透析患者では抵抗性高血圧が非常に多く、その治療には食塩摂取量と透析液ナトリウム濃度の両方を低下させることが含まれる。
6. 塩分摂取と心血管疾患の関係
血圧の上昇は心血管疾患の主な原因である。食塩摂取量を減らせば血圧が下がり、心血管疾患のリスクが低下する。また、動物実験や疫学調査から、脳卒中リスクの低下、左室機能の改善、左室肥大の抑制に対して、減塩は血圧に対する効果とは独立かつ相加的な効果があることが証明されている。したがって、心血管疾患に対する減塩の総効果は、血圧低下のみから予測されるよりも大きくなるであろう。このセクションでは、食塩と心血管疾患に関するエビデンスをレビューし、コホート研究による最近の論争的な知見について述べる。
6-1. コホート研究と自然実験
30 を超えるコホート研究が食塩摂取量と心血管疾患および/または死亡リスクとの関係を報告しており、それらの結果をプールしたメタ分析では、両者の間に直接的な線形相関があることが示されている。しかし、同じ研究グループによる最近のコホート研究や生態学的研究の中には、J 字型やU字型の関連、すなわち食塩摂取量が少なくても多くてもリスクが上昇することを報告したものがあり、論争や混乱を巻き起こしている。このため、世界心臓連盟(World Heart Federation) を含むいくつかの保健機関の作業部会は、減塩は食塩摂取量が 12.5 g/日を超える国に限定すべきであると提案した。これらの J 字型または U 字型の知見は、方法論的に重大な限界があるため、現在の公衆衛生政策に異議を唱えるために用いるべきではなかった。
主なリミテーションは、心血管患者または心血管疾患リスクの高い参加者を含めたことである。病気の人は食事量が少ないので塩分摂取量も少ないか、病気のために塩分摂取量を減らすように勧告されている。これは逆の因果関係につながり、食塩摂取量の減少と心血管疾患リスクの増加との間に見られる関連は、食塩摂取量よりもむしろこれらの人々の基礎疾患によって説明されることを意味する。
もう一つの大きなリミテーションは、個人の普段の食塩摂取量を評価するのに、尿サンプルのような偏った方法を用いていることである。これはいくつかの点で問題がある。
第一に、スポット尿中ナトリウム濃度は、水分摂取量、1日の時間帯、採取時間および量、参加者の姿勢、最後の食事で摂取した食塩の時間および量、ならびに心血管転帰に関連する神経ホルモン系（例えば、RAAS）によって変化する。したがって、スポット尿中ナトリウム濃度は、ナトリウム排泄の制御機構に関連する心血管リスクを反映している可能性がある。
第二に、スポット尿から食塩摂取量を推定するために様々な計算式が用いられてきた。すべての計算式は、年齢、性別、身長、体重、尿中クレアチニン濃度に基づいている。これらのパラメータのほとんどは食塩摂取量と健康転帰の両方に関連しているため、両者の関係を混乱させる可能性がある。
第三に、食塩摂取量だけでなく食塩排泄量にも大きな日内変動があるため、最も正確な 24 時間採尿法を用いても、1 回の測定では個人の通常の食塩摂取量を反映するには不十分である。健康アウトカムとの関連を調べるには、24 時間連続でない複数回の採尿が必要である。複数年の 24 時間採尿と 1 回のベースライン 24 時間採尿を比較すると、心血管および腎リスクが最大 85％増加することが示されている。
TOHP の追跡データを用いた最近の解析から、食塩摂取量と健康アウトカムとの関係の形が、信頼性の低い摂取量評価法の使用によってどのように歪められるかについての洞察が得られた。複数の非連続的な 24 時間尿中ナトリウム排泄量で測定した場合、食塩摂取量と心血管イベントおよび全死因死亡率との関係は、3 g/日までは直接的かつ直線的であった（図3）。
図 3. 塩分摂取量と死亡率
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しかし、ナトリウム濃度のスポット尿検体用に開発された計算式を適用して食塩摂取量を推定すると、その関係は J 字型または U 字型となった。また、複数回の採尿検体の平均値を使用するのと 1 回の採尿検体を使用するのとでは違いが生じ、1 回の採尿検体を用いた場合は関係が平坦化する。これは測定の精度が低いために因果関係希釈バイアス (regression dilution bias) が生じるためだろう。 重要なことは、式中のナトリウム濃度を一定に保った場合、推定食塩摂取量は 10 g/日以下では死亡率と逆相関を示すことである。このことは、いくつかのコホート研究において食塩摂取量が低いほど死亡リスクが高くなった理由の少なくとも一部は推定式それ自体に原因があることを示唆している。
減塩が公衆衛生上有益であるというさらなる証拠は、例えばフィンランドやイギリスでの自然実験から得られている。フィンランドでは 1970 年代後半に減塩プログラムが実施され、食塩を意識するキャンペーン、食品業界との協力、食塩表示に関する法律の採択などが組み合わされ、1972 年には約 14 g/日だった食塩摂取量が 2002 年には約 9 g/日まで減少し、その間に肥満やアルコール摂取量が増加したにもかかわらず、収縮期および拡張期血圧がともに 10 mmHg 低下し、心血管疾患死亡率が 75-80％減少した。英国の減塩プログラムでは、85 以上の食品カテゴリーについて、自主的に段階的に減塩目標を設定することにより、食塩摂取量（24 時間尿中ナトリウム測定値）を 2003 年の 9.5 g/日から 2011 年の 8.1 g/日に 15％減少させた。この結果、集団の収縮期血圧が 2.7 mmHg 低下し、脳卒中と虚血性心疾患による死亡率が有意に減少した（図 4)。
図 4. 英国における 2003-2011 年の塩分摂取量と血圧と死亡率の関係
6-2. アウトカム試験
減塩が心血管疾患に及ぼす影響に関する長期無作為化試験は極めて少ないが、その理由は、参加者を高濃度の食塩摂取にさらすことに対する倫理的懸念に加え、高濃度の塩分を含む加工食品が蔓延している食品環境における長年にわたる減塩の遵守、試験群間の交差汚染、十分な統計的検出力を得るために必要となる大規模なサンプルサイズなど、複数の方法論的課題があるため、実施が困難であるためである。
それにもかかわらず、同じ研究グループから発表された、重症心不全患者を対象とした同様のランダム化試験に基づく 6 つの論文では、減塩は有益でないばかりか、死亡率や再入院を増加させる可能性があると報告されている。しかし、これらの患者は複数の治療（アンジオテンシン変換酵素阻害薬と組み合わせた積極的な利尿薬治療を含む）を受けており、塩分と水分が枯渇しかけており、利尿薬の用量は塩分摂取量の違いによって無作為に調整されなかった。従って、食塩摂取量の減少が臨床転帰を悪化させたことは驚くべきことではない。このほかにもいくつかの問題点が指摘され、BMJ 出版倫理委員会の調査の結果、これらの研究のメタアナリシスと個々の試験のいくつかは撤回された。心不全患者では、質の高い研究は少ないものの、塩分摂取量が多いと塩分と水分の貯留を引き起こし、その結果、疾患の症状と進行を悪化させることは明らかである。食塩摂取量を減らすことは心不全の管理において重要な役割を果たす。
問題のある試験はさておき、心血管疾患に関する唯一の介入的エビデンスは、以前に減塩試験に参加した参加者の長期追跡調査である。その結果をプールすると、減塩には有意な有益効果があり、1 日 2.5 g の減塩で心血管疾患イベントが 20％減少することが示された（図 5）。
図 5. 塩分摂取と心血管疾患
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これらの所見は、心血管疾患の予防的公衆衛生対策としての減塩を支持するさらなる証拠となる。
7. 食塩が健康に及ぼすその他の有害な影響
塩分の多量摂取は、腎臓病、腎結石、骨粗鬆症、胃がん、肥満など、他の多くの健康状態と関連しているという明確な証拠がある。また、認知症との関連についても新たな証拠がある。
7-1. 腎臓病
血圧、蛋白尿、酸化ストレス、内皮機能障害など、慢性腎臓病進行の多くの危険因子が食塩摂取と関連している。食塩摂取量と尿中アルブミン排泄量との関係は直接的かつ用量依存的である。無作為化試験では、食塩摂取量の適度な減少が、高血圧、糖尿病、慢性腎臓病の患者における 24 時間尿中アルブミンおよび蛋白排泄量を有意に減少させることが示された。アンジオテンシン変換酵素阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬の抗蛋白尿作用は、蛋白尿や糖尿病の患者で食塩摂取量が増加すると減弱または消失した。また、食塩摂取量を減らせば心血管疾患の進行を遅らせることができるという研究もある。
7-2. 胃がん
胃がんは食塩摂取量および高塩分食品の摂取と関連している。食塩摂取は、胃がんの危険因子であるヘリコバクター・ピロリ感染と密接な関係がある。
7-3. 腎結石と骨粗鬆症
カルシウムはほとんどの尿路結石の主成分であるため、食塩摂取量が多いと尿中カルシウム排泄量が増加し、腎結石のリスクが高まる。食塩摂取量の増加はカルシウム収支をマイナスにし、腸管でのカルシウム吸収を増加させると同時に、骨からのカルシウム動員を行う代償機構を刺激する。コホート研究では、閉経後女性の腰骨密度の低下はベースラインの食塩摂取量と関連しており、この関連はカルシウム摂取量と同じくらい強いことが示されている。
7-4. 過体重と肥満
食塩摂取量が多いと、砂糖入り飲料の消費量が増えるため、体重過多や肥満のリスクが増加する。また、総カロリーや加糖飲料の消費量とは無関係に、食塩摂取量と過体重かつ/または肥満との間に直接的な関連があることを示唆する証拠もある。動物実験では、食塩摂取が体脂肪代謝に直接的な影響を及ぼす可能性が示された。長期的なナトリウムの恒常性に関する革新的な研究は、食塩の大量摂取が筋肉量の異化につながることを示唆しており、これは食物（カロリー）摂取量を増やすことによってのみ予防可能であろう。
7-5. 脳疾患と障害
動物およびヒトを対象としたいくつかの研究により、食塩の血圧上昇作用、あるいは血圧に依存しない機序によって、食塩の大量摂取と認知機能障害およびアルツハイマー病との関連が示唆されている。また、食塩摂取量を減らすと頭痛のリスクが減少することが無作為化試験で報告されている。
8. 食塩が心臓血管やその他の臓器に及ぼす有害作用の病態生理
食塩は、主に血圧上昇を介して標的臓器にダメージを与えるが、内分泌異常や炎症、さらには免疫反応や腸内細菌叢への影響などの経路も介している。すべての経路は相互に関連しているが、ここではわかりやすくするために別々に論じる。
8-1. 血圧上昇による障害
血圧上昇に伴う圧負荷は、複数の臓器や組織を障害する。血管系では、内皮機能障害、汎発性アテローム性動脈硬化症、動脈硬化性狭窄症、さらに小動脈や大動脈のリモデリングや大動脈瘤を引き起こす。心臓では、左室肥大、心房細動、冠動脈性心疾患、心不全を引き起こす。脳では、血圧上昇は急性高血圧脳症、脳卒中、脳内出血、ラクナ梗塞、局所性またはびまん性白質病変、血管性認知症のリスクを高める。腎臓では、アルブミン尿、蛋白尿、糸球体濾過率の低下、慢性腎不全、腎不全を引き起こす。
8-2. 内分泌系を介した障害
高いアルドステロン濃度は、左室肥大に対する食塩の影響を媒介する可能性がある。高血圧症や原発性アルドステロン症の患者や一般集団において、左室肥大と尿中ナトリウム排泄量およびアルドステロン排泄量、血漿中アルドステロン排泄量との間に関連があることが研究で示されている。塩分とアルドステロンの相互作用という仮説は、動物実験から得られた確かな証拠によって支持されている。アルドステロンは様々なタイプの細胞の酸化還元電位に影響を及ぼし、高濃度の食塩にさらされるとこの影響が増幅される。細胞内の酸化還元状態の変化は、ミネラルコルチコイド受容体の活性化につながり、塩-アルドステロンの相互作用がこれに依存している可能性がある。最終的には、細胞や組織の傷害を引き起こす活性酸素種の産生が増加することになる。
8-3. 炎症と酸化ストレスを介した障害
食塩による腎臓や内皮に対する障害を媒介する炎症機序の役割は、認識されるようになってきている。糖尿病でない慢性腎臓病患者では、食塩の大量摂取は炎症および線維化を促進する可能性がある。動物実験では、食塩の大量摂取は一酸化窒素の産生を減少させ、食塩負荷は酸素フリーラジカルの産生を増加させ、抗酸化酵素の発現を亢進させ、腎臓の血行動態を変化させるが、血圧の上昇はわずかであった。ヒトでは、食塩の大量摂取はアルブミン尿と関連するが、食塩制限はアルブミン尿を減少させ、これは血圧とは無関係に起こることが示された。
還元剤の投与が食塩による血管内皮障害を改善させることが示されているように、塩分は酸化ストレスを通して内皮にもダメージを与える可能性がある。食塩はスーパーオキシドラジカルを消去する酵素であるスーパーオキシドジスムターゼの活性を抑制する可能性がある。食塩は、試験管内で培養した生きた内皮細胞のフティッフネスを増加させ、一酸化窒素の放出を減少させた。健康な成人では、食塩の大量摂取は血流依存性血管拡張反応 (flow mediated dilation: FMD) を障害し、動脈スティッフネス (arterial stiffness) を増加させたが、減塩は逆の効果を示した。内皮機能に対する食塩の抑制的な効果は血圧とは無関係であることが証明されている。内皮機能障害は、アテローム形成の重要な初期イベントであり、血管拡張物質である一酸化窒素の産生が障害されると、内皮傷害が生じ、心血管疾患へと進行する。
8-4. 免疫反応を介した障害
食塩の大量摂取は、炎症性のマクロファージや T 細胞を誘導することにより、免疫反応の経過やバランスを損なう可能性がある。これは病原性インターロイキン 17 を誘導し、CD4+ T ヘルパー 17 細胞を産生し、ひいては自己免疫疾患や糸球体腎炎などの炎症性腎疾患の発症に寄与する。インターロイキン 17 は平滑筋細胞および外膜線維芽細胞にも作用し、生物学的に利用可能な一酸化窒素を減少させ、血管拡張を障害し、血管スティッフネスを増加させ、その結果、内皮機能障害および全身血管抵抗の上昇を引き起こす。
8-5. 腸内細菌叢を介した障害
腸内細菌叢は最近、食塩が炎症などの病態生理や疾患アウトカムに及ぼす影響の重要な調節因子として提唱されている。塩は伝統的に細菌増殖を抑制するための防腐剤や食品保存剤として使われてきたことはこの仮説と合う。実際、食塩の大量摂取は腸内細菌組成を変化させ、動物でもヒトでも T ヘルパー 17 細胞と血圧を増加させることが報告されている。
動物実験では、食塩の大量摂取が血漿中のトリメチルアミン N-オキシドを増加させ、これは微生物に依存した心血管疾患の促進因子と考えられている。メタボロミクス・プロファイリングにより、食塩摂取に関連する微生物叢依存性代謝産物の数が増加していることが同定されているが、そのエビデンスのほとんどは、動物実験や食塩摂取量の短期的な変化に関する小規模な人体実験に限られている。
動物実験では、げっ歯類に高塩分食を長期にわたって与えると、おそらく酸化ストレスや腸内細菌に依存した炎症を通じて、認知機能、特に空間記憶に関連する領域で障害が起こる可能性が示されている。高塩分摂取とアルツハイマー病、認知症、心血管疾患などの慢性疾患との関係における腸内細菌叢の媒介的役割については、さらなる調査が必要である。
9. 集団減塩の費用対効果
高所得国および中低所得国の両方で行われた数多くの費用対効果分析により、集団全体での減塩が心血管疾患および早死を減少させる上で費用対効果が高く、コストを節約できることが示されている。イギリスの減塩プログラムでは、年間 ≈ 9,000 人の心血管疾患死亡を予防し、年間 ≈ 15 億ポンドの医療サービスを節約した。米国では、食塩摂取量を 1 日 3 g 減らすことで、年間 ≈ 146,000 人の新規心血管疾患患者と 40,000 人以上の死亡を予防できる。この削減を達成することによる健康への影響は、タバコの使用や肥満の減少によるものと同程度であり、年間 19 万 4,000 - 39 万 2,000 人の質調整生存年、100 億-240 億ドルの医療費を節約できる。同様に、中低所得国では、減塩は心血管疾患予防においてタバコ対策と同等以上の費用対効果があると推定されている。
10. 食塩摂取量削減のための世界的行動
高所得国では、食事に含まれる塩分の約 80％が加工食品、外食、ファーストフードによるものである。戦略の中心は、すべての食品製造業者と小売業者を説得して、製品に加える塩分の量を段階的かつ持続的に減らしていくことでなければならない。そのためには、食品カテゴリーごとに塩分目標を設定し、それを達成するための明確な期限と、独立した透明性の高いモニタリング・プログラムを組み合わせることが必要である（図6）。
図 6: 英国の減塩政策モデル
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このモデルは英国が先駆的である。すべての企業が同じ目標に向かって努力することで、英国は 10 年かけて多くの食品の塩分含有量を 20％から 50％削減し、人口の塩分摂取量、血圧、心血管疾患死亡率を同時に低下させた。カナダ、オーストラリア、米国など多くの国が、英国に倣って自主的な食塩目標を設定しているのに対し、南アフリカをはじめとするいくつかの国は、さらに一歩進んで義務的な食塩目標を設定しており、これははるかに効果的なアプローチである。
ほとんどの中低所得国では、食塩摂取量が非常に高いにもかかわらず減塩が遅れており、これらの国々は世界の食塩関連疾患負担の 80％以上を担っている。このような環境では、食塩のほとんどは消費者が調理中やソースに加えたものである。そのため、家庭での調理に使用する食塩の量を減らすよう促すには、食塩に対する意識教育が必要である。行動変容は非常に難しいが、有望な新しいアプローチが開発中である。中国北部での研究では、家族全員の塩分摂取量を減らすために、子供たちが重要な役割を果たす可能性が示唆された。もう一つの有望な戦略は、通常の食塩を、より少ないナトリウムとより多くのカリウムで作られ、血圧と心血管疾患死亡率を低下させることが示されている食塩代替物に置き換えることである。
結論
集団レベルの減塩は、世界的な死亡と身体障害の主要原因である心血管疾患を予防するための、最も費用対効果が高く、実行可能で、手頃な戦略の一つである。減塩は極めて重要であり、論争の的となるような方法論的に欠陥のある研究に振り回されてはならない。
今後の研究では、高所得国における食糧供給の改善や、低中所得国における革新的で測定可能かつ持続可能な戦略など、集団レベルの減塩を達成するための最善の方法に焦点を当てるべきである。
多面的なプログラムを実施することで、いくつかの高所得国は住民の食塩摂取量を減らすことに成功しているが、世界保健機関（whorld health organization: WHO）の目標をすべての国で達成するには大きな課題が残っている。70 カ国以上で様々な減塩イニシアチブが開始されている（消費者教育、再製造、目標設定、表示改善、高塩分食品への課税など）。しかし、主に食品業界の猛烈な反対により、その進展は遅々としている。WHO の推奨水準を満たせば、毎年約 165 万人の心血管疾患関連死亡を防ぐことができ、個人とその家族、医療サービスにとって大きなコスト削減となる。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109719386929