男性の骨粗鬆症
Arc Endocrinol Metab 2022; 66: 739-747
骨粗鬆症は、典型的には閉経後の女性に起こる疾患であるが、男性では過小評価され、診断されず、治療もされていないことが多い。しかし、男性に骨粗鬆症性骨折が起こることは珍しいことではない。骨折の約 40％は男性に起こり、その発生率は年々増加している。初回骨折後の再発リスクや死亡リスクは、女性よりも男性の方が高い。このような事実にもかかわらず、骨粗鬆症の男性の 10％しか適切な治療を受けていない。
男性骨粗鬆症の最大半数では二次的な原因があり、最も多いのは性腺機能低下症、過度のアルコール摂取、グルココルチコイドの慢性使用である。
国際臨床デンシトメトリー学会（International Society for Clinical Densitometry: ISCD）は、DXA による骨粗鬆症の診断に女性のデータベースを使用することを推奨している（50 歳以上の男性で T スコア≦ -2.5）。また、脆弱性骨折がある場合、あるいは FRAX (Fracture Risk Assessment Tool) で骨折リスクが高い場合は、骨密度とは別に骨粗鬆症と診断することもできる。
治療は閉経後骨粗鬆症と同様である。これは骨密度の変化に関するデータは女性の骨粗鬆症とほぼ同じだからである。骨折リスクの減少に関するデータは、臨床試験の被験者の数が少なく期間も短いため、それほど確実ではない。症候性性腺機能低下症の男性では、適応があればテストステロンを補充することで、骨密度を改善することができる。
はじめに
骨粗鬆症は、骨量の減少と骨格微細構造の劣化を特徴とする疾患であり、その結果、骨の脆弱性が増大し、骨折のリスクが高まる。骨粗鬆症は最も一般的な代謝性骨疾患であり、その主な結果である骨粗鬆症性骨折は罹患率と死亡率を著しく増加させる。
従来、骨粗鬆症は女性の疾患であると考えられ、男性では過小評価され、診断されず、治療もされていない。骨粗鬆症は女性に多い疾患であるが、男性にもかなりの頻度でみられ、その有病率は世界で約 12％、世界のいくつかの地域では 20％以上に達する。さらに、骨折による罹患率および死亡率は、女性よりも男性の方が有意に高い。おそらく、男性では骨折の発生が 5-10 年遅いため、より多くの合併症を伴うからであろう。この叙述的レビューでは、男性骨粗鬆症のいくつかの側面について最新情報を提供する。
2. 疫学
骨粗鬆症と骨折の有病率は、ここ数十年、女性よりも男性で急激に増加している。1990 年代初頭から 2000 年代半ばにかけて、米国の50歳以上の男性における骨粗鬆症と骨減少症の有病率は倍増し、それぞれ 4％と 38％に達した。男性が一生の間に骨粗鬆症性骨折を起こす確率は、前立腺がんを発症する確率よりも高い。2000 年には、世界で発生した 900 万件の骨折の 40％が男性であった。さらに、1990 年から 2050 年の間に、この集団では股関節骨折が 310％増加すると予想されている。
60 歳以上の男性 234 人を対象としたコホート研究では、形態学的椎体骨折の有病率は 32％であった。ブラジル 5 地域の 40 歳以上の男性 725 人を対象とした別の研究では、脆弱性骨折の有病率は 12.8％であった。この集団における骨粗鬆症性骨折の増加は、最初の骨折の後、その後の骨折のリスクや死亡のリスクが女性よりも男性で高いことから、非常に重要である。それでもなお、骨折歴のある人を考慮しても、骨粗鬆症の治療を受けている男性は20％以下である。
3. 病態生理学
女性に比べて男性の骨粗鬆症有病率が低いことは、いくつかの要因によって説明できる。骨密度のピークは女性より男性の方が 8-10％高い。従って、一般に男性は骨量が減少し始める前に、より大きなピーク骨量に恵まれている。加えて、骨の大きさは一般に男性の方が大きく、これにより、応力がより広い断面積に分散されるため、力学的に有利となる。骨サイズの増大は、男性の骨膜骨形成に影響を及ぼすアンドロゲンの作用によって説明することができる。
加齢に伴い、骨外径は女性よりも男性でさらに増大するが、これはおそらく皮質内膜の菲薄化と皮質間隙率の増大を補うためであろう。骨膜付着に対するアンドロゲンの作用による、この代償的な骨直径の著しい増大は、加齢に伴う男女間の重要な鑑別点であると考えられる。もう一つの鑑別点は、海綿体の微細構造に関するものである。男性は女性よりも骨梁が多く、加齢に伴う骨梁の減少パターンは異なる。男性では、加齢は海綿体の菲薄化を伴うが、喪失は伴わない。一方、女性では、加齢は海綿体の穿孔や海綿体の連結性の喪失を伴いやすい。これらの点は、閉経に伴う骨吸収促進状態に特徴的である。
閉経がエストロゲンレベルのかなり急激な低下を伴う女性とは異なり、男性のアンドロゲンレベルは、よりゆっくりと徐々に低下する。男性ではこのプロセスが加速されることがあるが、通常はもっと高齢（70 歳以降）になる。病気や薬物治療により性腺機能低下状態が続く特殊な状況では、テストステロンレベルの急激な低下により、エストロゲンによる治療を受けていない閉経後女性に見られるのと同様に、骨吸収の増加、急激な骨量減少、骨折リスクの増大が起こる可能性がある。遊離テストステロン値の低下に伴う性ホルモン結合グロブリン（sex hormone-binding globulin: SHBG）の増加も、骨密度の低下と骨折リスクの上昇に関連している。
エストロゲンレベルもまた、男性の骨格において基本的な役割を果たしているようである。その充足は骨量のピークに達するために重要であり、その欠乏は男性におけるリモデリングと骨量減少の増加と直接関連している。血清エストラジオールの低下は、男性における骨折の独立した危険因子であることが、多施設共同プロスペクティブ研究で示されている。エストラジオールと遊離テストステロンの濃度が低い患者は、骨量減少と骨折のリスクが最も高い。デヒドロエピアンドロステロン（dehydroepiandrosterone: DHEA）レベルの低下もまた、高齢男性における骨密度の低下、筋力低下、転倒のリスク、および骨折の高リスクと関連している。
機械的、ホルモン的な側面に加え、加齢に特化した側面もある。というのも、男性の骨喪失は女性に比べ高年齢で起こるからである。高齢者では炎症性サイトカインが破骨細胞活性の亢進と骨芽細胞の抑制を引き起こす可能性がある。さらに、高齢者は、いくつかの要因（食事制限、日光浴の減少、7-デヒドロコレステロールからコレカルシフェロールへの皮膚変換能の低下）により、ビタミン D 欠乏症の有病率が高い。さらに筋力低下にのために転倒しやすくなる。
4. 病因
骨粗鬆症の二次的原因は、閉経後の女性よりも男性に多い。それでも、骨粗鬆症の男性の 40％から 50％しか特定の原因を見つけることができない。男性における骨粗鬆症の主な原因は、性腺機能低下症、過度のアルコール摂取、グルココルチコイドの慢性使用である。その他の原因は表 1 に記載されている。
表 1. 男性の骨粗鬆症の原因
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10118818/table/t1/
すべての骨粗鬆症男性において、二次的原因を調査すべきである。慎重な病歴聴取と身体診察に加え、検査室での評価が推奨される。最初の臨床検査では、全血球計算、血清クレアチニン、カルシウム、リン、アルカリホスファターゼ、肝機能検査、テストステロン、25-OH-ビタミン D、TSH に加え、24 時間尿のカルシウム、ナトリウム、クレアチニン排泄量の分析を行う。この検査により、潜因性疾患の約 90％が同定される。特定の病態が疑われる場合は、さらなる評価が必要である。特定の原因が特定できない場合、骨粗鬆症は特発性である。高齢者では、加齢性骨粗鬆症と呼ばれることもある。特発性骨粗鬆症は主に中年男性にみられる。これらの患者のほとんどは、骨形成が低下した低ターンオーバー状態にあるようである。
5. 診断
女性と同様、男性における骨粗鬆症の診断のゴールドスタンダードは、二重エネルギーX線吸収測定法（dual-energy X-ray absorptiometry: DXA）による骨密度の測定である。50 歳以上の男性では、T スコア≦ -2.5 で定義される。国際臨床デンシトメトリー学会（International Society for Clinical Desitometry: ISCD）の推奨は、男性の T スコアの基準として女性のデータベースを使用することである。ピーク骨量は女性より男性の方が高いので、この推奨はこの集団における骨粗鬆症の有病率を過小評価する可能性がある。一方、ある骨密度（g/cm2）であれば、骨折リスクは男女間でほぼ同じであり、臨床におけるこの推奨は妥当である。
DXA による男性骨粗鬆症のスクリーニングは、70 歳以上のすべての人に推奨されており、また、性腺機能低下症、グルココルチコイドの慢性的使用、アルコール乱用、骨折の既往など、骨折のリスクが通常の集団よりかなり高い場合には、より早い時期に行うことが推奨されている。
男性で骨粗鬆症と診断された場合の標準治療は男性用に承認された薬剤による治療である。FRAX (Fracture Risk Assessment Tool) により骨折リスクが高いと判断された骨減少症の男性など、他の状況においても治療が推奨される。FRAX は、確立された独立した危険因子を組み込んで、10 年間の骨折の絶対リスクを計算する。主要な骨粗鬆症性骨折についてはリスクパーセンテージが示され、股関節骨折については別途リスクパーセンテージが示される。FRAX で使用されるアルゴリズムの較正とその解釈は、地域の疫学データや、国によっては治療の費用対効果に依存するため、国によって異なる。
骨密度に関係なく大腿骨 (femur) や椎体 (vertebra) の脆弱性骨折 (fragility fracture) がある場合、あるいは骨減少があり、さらに骨盤 (pelvis)、上腕骨 (humerus)、前腕 (forearm) の脆弱性骨折がある場合は骨粗鬆症の診断は可能であり、薬物療法が推奨される。
椎体骨折のほとんどは無症状である。以下の骨減少症に関連する特徴を有する患者において、脊椎 X 線写真 (spine X-ray) は容易に検出できる: 1. 80 歳以上の男性、2. 身長が 4 cm または 1.5 インチ以上縮んだ、3. 過去に椎体骨折を起こしたことがあると自己申告している、4. 1 日 5 mg 以上のプレドニゾンを 3 ヵ月以上投与されている。
HRpQCT（high resolution quantitative peripheral computed tomography）や TBS（trabecular bone score）のような骨の微細構造を評価する他の画像技術は、骨粗鬆症の診断には使用されないものの、骨の質をさらに評価するのに有用であると考えられる。HRpQCT はまだ骨粗鬆症の研究プログラムを持つ医療センターでのみ利用可能な研究機器であるが、TBS は腰椎 DXA 画像から特定のソフトウェアを通して算出されるシンプルなツールである。TBS を FRAX に組み込むことで、骨折リスク計算を調整することができ、その結果、治療を行うかどうかの決定に役立てることができる。
6. 治療法
6-1. 非薬物療法
身体活動、アルコール摂取の制限、禁煙などの非薬理学的対策をすべての人に推奨すべきである。さらに、血清中の 25-OH ビタミン D 濃度を 30 ng/mL 以上に維持するためのビタミン D の補充、食事またはサプリメントによる 1 日 1000-1200 mg のカルシウム摂取が重要な非薬物療法である。骨粗鬆症の二次的原因が同定された場合は、その治療を行うべきである。
6-2. ビスフォスフォネート
破骨細胞を阻害することにより、ビスフォスフォネート (bisphosphonate) 系薬剤は骨吸収を抑制する。アレンドロネート (alendronate)、リセドロネート (risedronate)、ゾレドロン酸 (zoledronate) がこのクラスの主な代表薬で、いずれも男性の骨粗鬆症治療薬として規制当局から承認されている。ビスフォスフォネート系薬剤の骨密度および骨回転に対する効果は、男女間で類似しているようである。
男性では、アレンドロネートを 2 年間使用することで、腰椎（+7.1%）、大腿骨頚部（+2.5%）、全身（+2.0%）の骨密度が増加し、さらに骨代謝マーカーと形態学的椎体骨折のリスク（プラセボと比較して発生率 0.8 v.s. 7.1%、p=0.02）が減少した。
リセドロネートを 2 年間使用すると、腰椎（+6.5%）、大腿骨頚部（+3.2%）、大腿骨全体（+4.4%）の骨密度が有意に増加し、椎体骨折のリスクが 60%以上減少した。この薬剤は非椎体骨折の予防にも有効であった。
大規模な多施設共同前向き無作為試験では、骨粗鬆症（原発性または性腺機能低下症に続発する）の男性 1,199 人を対象に、ゾレドロン酸の有効性をプラセボと比較して 2 年間評価した。24 ヵ月後、ゾレドロン酸投与群では、骨密度の増大と骨マーカーの抑制に加えて、形態学的椎体骨折の相対リスクが 67％減少した（プラセボと比較してp = 0.002）。
成人男性における骨粗鬆症治療の有効性を評価し、骨折の転帰を報告した 4,868 人を含む 22 件の無作為化対照試験のメタアナリシスでは、ビスフォスフォネート使用者では、プラセボ使用者よりも椎体骨折（RR：0.368, 95％CI：0.252-0.537）および非椎体骨折（RR：0.604, 95％CI：0.404-0.904）のリスクが有意に低いことが示された。男性におけるビスフォスフォネート製剤を比較した別のメタアナリシスでは、椎体骨折の予防にはゾレドロン酸が最も有効であり、非椎体骨折の予防にはリセドロネートが最も有効であることが示唆されている。しかし、著者らは、これらの結果を強く支持するには適格な研究が不十分であり、男性骨粗鬆症における異なるビスフォスフォネートの骨折予防効果を比較するためには、より多くの十分にデザインされた研究が必要であることを強調している。
男性におけるビスフォスフォネート製剤の長期研究はない。しかし、閉経後女性のデータに基づくと、ほとんどの専門家はビスフォスフォネート内服療法を 5 年、静脈内投与療法を 3 年行った後に再評価することを勧めている。患者が引き続き骨折のリスクが高い場合は、ビスフォスフォネート内服の場合は 10 年、ビスフォスフォネート静注の場合は 6 年まで治療を延長することができる。まれではあるが、一部の患者では、長期治療により非定型大腿骨骨折や顎骨壊死などの合併症のリスクが高まる可能性がある。
6-3. デノスマブ
デノスマブ (denosumab) は、NF-κβ 活性化受容体リガンド（RANKL）に結合することにより、強力な骨吸収性サイトカインである RANKL と破骨細胞上の受容体 RANK との相互作用を阻害する。その結果、破骨細胞が強力に抑制され、抗骨吸収効果が得られる。
ランダム化比較試験において、前立腺癌に対してアンドロゲン除去療法を受けている男性でデノスマブを使用した場合、プラセボと比較してすべての部位で骨密度が有意に増加した（24 ヵ月後に腰椎で 6.7％、股関節全体で 4.8％、大腿骨頸部で 3.9％、橈骨遠位部で 5.5％、すべてにおいて p＜0.002；各群 n ＝ 734）。36ヵ月後には、椎体骨折のリスクが 62％減少した（1.5 v.s. 3.9％, プラセボと比較して p = 0.006）。骨代謝マーカーは、プラセボ群と比較してデノスマブ群で有意に減少した。
ビスフォスフォネートとは異なり、デノスマブの投与中止は、閉経後女性で観察されるように、骨代謝マーカーの急激な上昇、骨量減少、多発椎体骨折のリスクの増大をもたらす。このため、本薬を中止しないか、中止する場合は他の強力な抗骨粗鬆症薬（ビスフォスフォネートなど）に切り替えることが推奨される。デノスマブを長期間使用した場合、ターンオーバーの抑制が非常に強くなることがあり、デノスマブ中止後の骨ターンオーバーのリバウンド、急激な骨量減少、骨折リスクの上昇を避けるために、6 ヵ月間隔でゾレドロン酸を 2 回投与することが必要になることがある。
6-4. テリパラチド
テリパラチド (teriparatide) は、84 アミノ酸からなる PTH 分子の最初の 34 アミノ酸からなる。PTH の治療の可能性を見出したのは、PTH を間欠的かつ低用量で投与すると骨形成が促進されるという観察からであった。このように、PTH は骨同化作用がある。
骨粗鬆症の男性において、テリパラチドは急速に骨密度を増加させることが、骨密度の低い男性 437 人を対象とした無作為試験で Orwoll らによって証明された。テリパラチド（毎日 20 μg 皮下注射）を投与された患者では、11 ヵ月目に腰椎の骨密度が 5.9％増加し（p<0.001 対プラセボ）、大腿骨頚部では 1.5％増加した（p=0.02 対プラセボ）。この増加に先立ち、骨代謝マーカーは投与後数週間で上昇した。追跡調査では、テリパラチド投与中止から 18 ヵ月後の評価で、テリパラチド投与群はプラセボ群に比べ、抗骨吸収療法を行わなくても、中等度または重度の椎体骨折の発生率が 83％低かった（p<0.01）。しかし、他の観察結果によると、テリパラチドを中止した場合には、骨量減少を防ぐために抗骨吸収薬（ビスフォスフォネートなど）を投与する必要がある。
グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症の男女において、テリパラチドはアレンドロネート（1.7％ 対7.7％, p = 0.007）よりも骨密度を大きく増加させ、椎体骨折を減少させた。
6-5. アバロパラチド
アバロパラチド (abaloparatide) は PTHrP のアナログであり、同化活性に有利な PTH/PTHrP レセプターとの相互作用を最大にするように設計されている。最近行われた第 3 相無作為化二重盲検プラセボ対照試験は、 45-84 歳の男性 225 人を対象に 1 年間行われた。主要評価項目である腰椎骨密度は、プラセボ群の 1.2％に対し、アバロパラチド群では 8.5％増加した（p<0.0001）。股関節と大腿骨頚部でもプラセボと比較して有意な骨密度の増加がみられた。骨代謝マーカーは、骨形成マーカーである P1NP（プロコラーゲンタイプ I N-末端プロペプチド）が典型的な大きな増加を示し、次いで骨吸収マーカーである CTX（カルボキシ末端コラーゲン架橋）がよりゆっくりと、より少ない程度で増加した。
6-6. テリパラチドとアバロパラチドの安全性
米国食品医薬品局（The US Food and Drug Administration: FDA）は、テリパラチドとアバロパラチドの両方について、骨肉腫と使用期間に関する枠付き警告を削除した。この勧告は、テリパラチドに関する豊富なサーベイランスデータに基づいており、10 年以上にわたる慎重なモニタリングの結果、ヒト被験者において発癌性のシグナルは認められなかった。
6-7. テストステロン
性腺機能低下は、男性における骨粗鬆症の主な病因である。男性ホルモンの欠乏は、男性の骨密度を減少させ、骨折のリスクを増加させることが知られており、骨粗鬆症の性腺機能低下症患者への使用が正当化されるであろう。男性ホルモンの補充は、性腺機能低下症の男性において、骨密度を増加させ、骨代謝マーカーを減少させ、骨強度を改善する。一方、血清テストステロン値が正常な高齢者にテストステロンを使用しても、骨密度は変化しなかった。骨折減少におけるテストステロン治療の有効性に関するデータは限られている。
内分泌学会の男性骨粗鬆症のガイドラインでは、症状のある、または性腺機能低下症の原因（下垂体障害や精巣障害など）がわかっている性腺機能低下症患者に対して、禁忌がなければテストステロンの補充を推奨している（テストステロン値が少なくとも 2 回の測定で 200 ng/mL 未満）。しかし、テストステロンは、骨折のリスクが高い性腺機能低下症の男性に対する第一選択療法ではない。むしろ、骨粗鬆症の治療薬として承認されている薬が推奨され、テストステロン補充が正式に適応となる場合は、テストステロン療法と併用すべきである。一方、骨折のリスクが高く、テストステロン値が 200 ng/dL 未満の患者において、骨粗鬆症の承認薬に禁忌がある場合は、テストステロン補充に対する標準的な適応がなくても、テストステロン療法が代替となりうる。
骨折のリスクが高くない患者では、テストステロンは性腺機能低下症の症状を緩和し、骨密度を改善する可能性がある。性腺機能正常の患者におけるテストステロン使用は推奨されていない。
6-8. ロモソズマブ
抗スクレロスチン抗体 (antisclerostine antibody) であるロモソズマブ (romosozumab) は、Wnt 骨形成シグナル伝達経路の調節因子であるスクレロスチンの作用を阻害するために開発された。ロモソズマブは骨同化薬としてスクレロスチンを阻害するようにデザインされている。
一方、ロモソズマブのもう一つの効果として抗骨吸収剤としての効果がある。この骨形成を促進しつつ、骨吸収を抑制するという二重の作用を持つ薬剤はユニークである。男性では、ロモソズマブはプラセボと比較して、12 ヵ月後の骨密度増加が有意に大きかった（腰椎 12.1％ vs. 1.2％、股関節全 2.5％ vs. -0.5％、大腿骨頚部 2.5％ vs. -0.5％）。-0.5％、大腿骨頚部 2.2％ 対 -0.2％。大腿骨頚部 2.2％対 -0.2％、それぞれ；すべてにおいて p＜0.001）。女性では、骨折を評価項目としたより大規模な臨床試験で、本剤が骨折を減少させることが示された。男性では、骨折の有効性に関するこれらのデータは得られていない。この薬剤は 2019 年に閉経後骨粗鬆症の治療薬として FDA に承認されたが、男性の骨粗鬆症についてはまだ承認されていない。
6-9. 初期治療の選択
最近、閉経後の骨粗鬆症女性における新しい骨折リスク層別化が提案された。骨密度が非常に低く、FRAX による骨折確率が非常に高く、多発骨折の既往があり、最近骨折した、または転倒した場合、女性は骨折リスクが非常に高いとみなされる。このような患者では、骨粗鬆症の初期治療として、骨形成促進薬や、ゾレドロン酸やデノスマブのような強力な抗骨吸収薬が推奨されることがある。
これらの推奨は、男性骨粗鬆症の治療決定の指針となりうるが、男性におけるこの新しい骨折リスク層別化や治療アプローチを支持する強力なデータはない。さらに、ロモソズマブとアバロパラチドは男性の骨粗鬆症治療薬としてまだ承認されていないことに注意することが重要である。
6-10. 治療のモニタリング
治療に対する反応をモニターするため、股関節と脊椎の骨密度を 1-2 年ごとに評価すべきである。骨密度が安定している場合は、DXA 測定の頻度を少なくするのが妥当である。
骨代謝マーカー（bone turnover marker: BTM）は、閉経後女性の治療効果をモニターするのに有用である。男性における BTM の解析は女性よりも少ないが、これまでに発表されたデータでは、男性においても女性で観察されたものとほぼ類似していることが示されている。男性における骨粗鬆症の薬物治療の試験では、抗骨吸収薬の使用により BTM が減少し、テリパラチドの使用により増加することが示されている。したがって、男性における BTM の使用を支持する確固としたデータはないが、これらのデータは、BTM が男性の骨粗鬆症治療中のモニタリングおよび治療コンプライアンスの改善に使用される可能性があることを示している。女性では、ベースライン時と骨粗鬆症治療開始後 3-6 ヵ月目に BTM を測定することが推奨される。抗骨吸収薬については、骨吸収マーカーである CTX を評価することが推奨され、一方、骨形成マーカーである P1NP の測定は同化療法 (anabolic) のモニタリングに最も適している。
結論として、本総説は男性骨粗鬆症の疫学、病態生理、病因、診断、治療に関する最新のデータをまとめたものである。男性骨粗鬆症は頻度の高い疾患であるにもかかわらず、医師による評価はまだ低く、骨折歴のある人を考慮に入れても、治療を受けている男性は 20％以下である。平均寿命が延びるにつれて、骨粗鬆症は男性に多く見られるようになり、その主な結果である骨折は、世界中の医療制度に多大なコストをかけるだけでなく、この集団における大きな健康上の負担を強調している。したがって、男性骨粗鬆症に対する認識を高め、治療不足を減らし、この集団に対するケアを改善することが急務である。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10118818/
