無症候性頸動脈狭窄症のスクリーニング

無症候性頸動脈狭窄症のスクリーニング: 米国予防医療作業部会による推奨

JAMA

重要性

頸動脈狭窄症 (carotid artery stenosis) は頭蓋外の頸動脈を侵すアテローム性動脈硬化性疾患である。無症候性頸動脈狭窄症とは、脳梗塞、一過性脳虚血発作、または頸動脈に関連する他の神経学的症状の既往のない人の狭窄を指す。無症候性頸動脈狭窄症の有病率は一般集団では低いが、年齢とともに増加する。

目的

2014年の勧告を見直すべきかどうかを決定するために、米国予防医学作業部会 (US Preventive Services Task Force: USPSTF）はエビデンスレビューを行った。再確認の更新は、無症候性頸動脈狭窄症患者におけるスクリーニングおよび頸動脈血流改善を目的とした血行再建術を含む介入の潜在的な有益性と有害性に関する主要な疑問点に焦点を当てた。

対象者

この勧告文は、一過性脳虚血発作、脳卒中、または頸動脈に関連するその他の神経学的徴候や症状の既往のない成人に適用される。

エビデンスの評価

USPSTF は、推奨を変更しうる新たな実質的エビデンスを発見しなかったため、無症候性頸動脈狭窄症のスクリーニングの有害性が有益性を上回ると中程度の確信をもって結論した。

推奨

USPSTF は、一般成人集団における無症候性頸動脈狭窄症のスクリーニングを推奨しない。(D 勧告）

推薦の概要

はじめに

頸動脈狭窄症は頭蓋外の頸動脈を侵すアテローム性動脈硬化性疾患である。無症候性頸動脈狭窄症とは、虚血性脳卒中、一過性脳虚血発作、または頸動脈に関連する他の神経学的症状の既往のない人の狭窄を指す。無症候性頸動脈狭窄症の有病率は一般集団では低いが、加齢とともに増加する。無症候性頸動脈狭窄症は脳卒中の危険因子であり、心筋梗塞のリスク増加の指標であるが、脳卒中患者の中では割合は比較的少ない。脳卒中は、米国における死亡および身体障害の主な原因である。

診療上の注意点

考慮すべき患者集団

この推奨は、一過性脳虚血発作、脳卒中、または頸動脈に関連するその他の神経学的徴候や症状の既往のない成人に適用される。

リスクの評価

無症候性頸動脈狭窄症のスクリーニングは一般成人には推奨されないが、高齢、男性、高血圧、喫煙、高コレステロール血症、糖尿病、心臓病など、いくつかの要因が頸動脈狭窄症のリスクを増加させる。しかし、誰が頸動脈狭窄症のリスクが高いか、または頸動脈狭窄症が存在する場合に誰が脳卒中のリスクが高いかを決定するための、外部的に検証された信頼できる方法はない。

スクリーニング検査

頸動脈狭窄のスクリーニングには、頸動脈二重反射超音波検査（duplex ultrasonography: DUS）、磁気共鳴血管造影、コンピュータ断層撮影血管造影などいくつかの方法が提案されている。USPSTF は、一過性脳虚血発作、脳卒中、頸動脈に関連する神経学的徴候や症状の既往のない成人のスクリーニングを推奨していない。

治療

頸動脈狭窄症の治療には内科的および外科的選択肢がある。一般に、無症候性頸動脈狭窄症の治療は全身の動脈硬化性疾患に対して行われ、スタチン、抗血小板薬、高血圧および糖尿病の管理、生活習慣の改善などの介入がしばしば行われる。頸動脈の血流改善を目的とした外科的治療には、頸動脈内膜剥離術（carotid endarterectomy: CEA）、頸動脈形成術およびステント留置術（carotid artery angioplasty and stenting:CAS）、経動脈的血行再建術などがある。無症候性疾患の患者に対しては、適切な内科的治療と比較した外科的介入の有害性は有益性を上回ると思われる。

その他の USPSTF 勧告

USPSTF は脳卒中予防と心臓血管の健康に関連した他の勧告声明を発表している。以下はその例である。

・ 成人における高血圧のスクリーニング

・ 腹部大動脈瘤のスクリーニング

・妊婦を含む成人におけるタバコ禁煙のための介入

・心血管疾患予防のための健康的な食事と身体活動を促進するための介入

・心血管疾患および大腸がん予防のためのアスピリン使用

・成人における心血管疾患の一次予防のためのスタチン使用

前回の勧告の更新

USPSTF は、無症候性成人における頸動脈狭窄症のスクリーニングの有害性が有益性を上回るというエビデンスに基づいて D 勧告を発表した。USPSTFは、その推奨を変更しうる新たな実質的証拠を発見しなかったため、その推奨を再確認した。

裏付けとなる証拠

USPSTF は勧告を再確認するために、2014 年のレビューを更新する再確認エビデンスレビューを依頼した。再確認プロセスを支援するエビデンス更新の目的は、以前の勧告を変更するのに十分な新しい実質的なエビデンスを特定することである。再確認更新では、無症候性頸動脈狭窄症患者におけるスクリーニングおよび頸動脈血流を改善するためにデザインされた血行再建術を含む介入の潜在的な有益性と有害性に関する、対象とした主要な疑問に焦点を当てた。

スクリーニング検査の精度とリスク評価

頸動脈狭窄のスクリーニング検査の精度は、USPSTF のための 2014 年の系統的レビューで評価され、頸動脈狭窄の検出における DUS の精度を評価する 1 件の質の高いメタアナリシスが見つかった。しかし、2014 年のこのエビデンスは、無症状であった患者の割合に関する情報が不足していること、および DUS 測定における患者集団、装置、手技、およびその他の要因による臨床的に重要なばらつきによって制限されていた。頸部聴診による頸動脈拍動については、2014 年のエビデンスレビューでは、頸動脈狭窄の検出に対する感度（46～77％）および特異度（71～98％）に大きな幅があることが判明した。対象となった 4 件の研究のうち、参照標準として血管造影を用いたものはなく、一般集団の患者を登録したのは 2 件のみであった。

USPSTF は、臨床的に重要な頸動脈狭窄を有する無症候性の人とそうでない人、あるいは頸動脈狭窄に関連する脳卒中のリスクを確実に区別できる、外部検証されたリスク層別化ツールを見いださなかった。

早期発見と早期治療の利点

USPSTF は、DUS によるスクリーニングの健康上のベネフィットを直接検討した研究を発見しなかった。

2014 年のレビューでは、無症候性頸動脈狭窄症（狭窄率 50％以上と定義）を CEA で治療することの有益性を、2.7～9 年間の内科的治療のみと比較して評価した 3 件のランダム化臨床試験（n ＝ 5,226）が見つかった。プール解析によると、CEA 治療を受けた患者では、内科的治療のみを受けた患者と比較して、複合アウトカム (周術期の脳卒中または死亡、およびその後の同側脳卒中）が 2.0％少なく、複合アウトカム (周術期の脳卒中または死亡、およびその後の脳卒中）が 3.5％少なかった。試験患者の 20％から 32％がベースライン時に対側動脈の一過性脳虚血発作、脳卒中、CEA の既往を報告した。例えば、ある試験では過去 6 ヵ月間に同側動脈に起因する一過性脳虚血発作または脳卒中の既往がない患者が登録され、別の試験では過去 45 日間に同側頸動脈の分布に脳血管障害の既往がなく、対側動脈に関連する症状がない患者が登録された。薬物療法は試験によって異なり、現代の積極的な危険因子の修正を反映していない可能性がある。また、術者（外科医やインターベンショニストなど）は罹患率や死亡率の低さに基づいて高度に選択された。このような限界から、USPSTF は、一般集団の無症候性患者における有益性の大きさは、試験に参加した患者における有益性よりも小さいと結論づけた。

今回のレビューでは、ヨーロッパで実施された 2 件の新規の fair-quality study が発見されたが、これらの試験は募集人数が少なかったため、あるいは中間解析の結果、最善の内科的治療に無作為に割り付けられた患者は、CEA に無作為に割り付けられた患者よりも同側の脳卒中または死亡の発生率が予想外に高かったため、早期に中止された。Stent-Protected Angioplasty in Asymptomatic Carotid Artery Stenosis vs Endarterectomy 2 (SPACE-2)試験（n = 316）では、追跡 30 日後の脳卒中または死亡、または追跡 1 年後の同側虚血性脳卒中の複合転帰に群間差はみられなかった（未調整ハザード比 [HR], 2.82 [95% CI, 0.33-24.07]）。Aggressive Medical Treatment Evaluation for Asymptomatic Carotid Artery Stenosis (AMTEC) 試験（n = 55）では、CEA を受けた患者は、最善の内科的治療のみを受けた患者に比べ、追跡期間中央値 3.3 年における非致死的同側脳卒中または死亡の複合リスクが有意に低いことが明らかになった（計算上の未調整 HR, 0.20［95％CI, 0.06-0.65］）。

2014 年のレビューでは、CAS と内科的治療を比較した研究は見つからなかった。今回のレビューでは、CAS と最良の内科的治療を比較した 1 件の試験が確認された。この試験では、追跡 30 日後の脳卒中または死亡の複合転帰、または追跡 1 年後の同側虚血性脳卒中において、群間に有意差は認められなかった（未調整 HR, 3.50［95％CI, 0.42-29.11］）。

早期発見・早期治療の有害性

USPSTF は、DUS を用いたスクリーニングの有害性を直接検討した研究を見いださなかった。

2014 年のレビューでは、頸動脈狭窄の有病率が低い（0.5～1％）一般人口をスクリーニングする場合、DUS は多くの偽陽性結果をもたらすことが判明した。血管造影を受けた患者のうち、0.4～1.2％が結果として脳卒中を発症していた。今回のレビューでは、確認検査法の有害性に関する新たな研究は見つからなかった。

2014 年のレビューでは、CEA または CAS の有害性について報告した 3 つの試験が見つかったが、そのほとんどは 1990 年代に実施されたものであった。6 試験（n = 3,435）のデータのプール解析によると、CEA 後 30 日以内に死亡または脳卒中を起こした患者は 2.4％（95％CI, 1.7％-3.1％）であった。3 試験（n = 5,223）のメタアナリシスでは、CEA 治療を受けた患者の 1.9％（95％CI, 1.2-2.6％）が、内科的治療を受けた患者よりも周術期（30 日）に脳卒中または死亡した。2 つの試験（n = 6,152）のメタアナリシスでは、CAS 後に死亡または脳卒中を発症した患者は 3.1％（95％CI, 2.7-3.6％）であった。7 件のコホート研究のプールデータによると、CEA 後 30 日以内に死亡または脳卒中を発症した患者は 3.3％（95％CI、2.7％-3.9％）であった。

SPACE-2 試験では、CAS または CEA を受けた患者の 2.5%が術後 30 日以内に死亡または脳卒中を発症した。今回のレビューでは、CEA（n = 1,903,761）または CAS（n = 332,103）に関連する術後転帰を測定したいくつかの大規模な全国データベースおよび外科レジストリが確認された。CEA 後に術後 30 日以内の脳卒中または死亡を経験した患者の割合は、Vascular Quality Initiative の 1.4％から大規模なメディケアのデータベースの 3.5％までの範囲であった。CAS 後に術後 30 日の脳卒中または死亡を経験した割合は、2.6％から5.1％の範囲であった（メディケアのデータベース）。

パブリックコメントへの対応

本勧告文の草案は、2020 年 8 月 4 日から 2020 年 8 月31 日まで USPSTF のウェブサイトに掲載され、パブリックコメントが求められた。いくつかのコメントでは、「一般成人集団」という用語に頸動脈狭窄症や脳卒中のリスクが高い患者が含まれていることを指摘し、他の組織ではこのようなリスクの高い人にスクリーニングを推奨していることを指摘した。頸動脈狭窄症発症の危険因子としては、高血圧、糖尿病、喫煙、高コレステロール血症などが勧告に記載されている。レビューに含まれた研究にはこれらの危険因子を有する参加者が含まれており、USPSTF は無症候性集団のスクリーニングに有益性はないとした。USPSTF はこの点を明確にするために文言を追加した。どのような人が頸動脈狭窄のリスクが高いか、あるいは頸動脈狭窄がある場合に脳卒中のリスクが高いかを判断する信頼できるツールはない。回答者は、外科的介入に関連する害や、最善の内科的治療と CEA の有益性の比較に関する USPSTF の結論に疑問を呈した。コメントでは、無症候性患者における脳卒中リスク軽減のために、最善の内科的治療よりも CEA の方が有益であることを示すいくつかの研究が指摘された。また、レビューされなかったが、より安全な新しい手技（経頸動脈血行再建術など）が現在利用可能であり、正味の有益性のバランスを変える可能性があるとの意見もあった。USPSTF は、入手可能なすべてのエビデンスを検討し、一般集団の真に無症候性の患者では、臨床試験で選ばれた患者よりも有益性の大きさは小さいと結論づけた。USPSTF は、新たに検討した研究についての文言を追加した。レビューの結果、経頸動脈血行再建術の有益性と有害性を検討した研究は見つからなかった。

今後研究が必要な分野

一般成人における無症候性頸動脈狭窄症のスクリーニングの有益性と有害性を評価するために、さらなる研究が必要である。重要な研究には以下が含まれる

・現在進行中の試験を含め、CEA または CAS と現行の最善の内科的治療を併用した場合と最善の内科的治療のみを行った場合を比較する長期追跡（5 年以上）の試験。

・どのような人が頸動脈狭窄症や頸動脈狭窄症による脳卒中のリスクが高く、CEA や CAS による治療が害になる可能性があるかを判断するためのツールの開発と検証。

その他の推奨

一過性脳虚血発作、脳卒中、その他頸動脈に関連する神経学的徴候や症状のない患者における DUS スクリーニングの役割について、米国のガイドラインは異なっている。米国心臓協会と米国脳卒中協会は共同で、無症候性患者における DUS を用いた頸動脈狭窄のルーチンスクリーニングに反対することを推奨している。米国の複数の専門学会の共同ガイドラインは、頸動脈拍動を有する無症候性患者には DUS スクリーニングが適応（または妥当）であると結論づけている。血管外科学会と米国の複数の専門学会の共同ガイドラインは、脳卒中の危険因子が複数ある患者や、末梢動脈疾患やその他の心血管系疾患が既知の患者では、DUS スクリーニングを考慮することを推奨している。

深部静脈血栓症

深部静脈血栓症

Ann Intern Med 2022. doi: 10.7326/AIT202209200

静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism: VTE）は 3 番目に多い心血管系疾患であり、人口の 5％が罹患している。VTE は一般的に下肢深部静脈血栓症（deep venou thrombosis: DVT）または肺塞栓症として現れる。これらのイベントの半分は一過性の危険因子と関連しており、予防できる可能性がある。直接経口抗凝固薬 (direct oral coagulants: DOAC) は有効かつ安全で、ビタミン K 拮抗薬よりも出血リスクが低い。VTE 患者の多くは、長期の抗凝固療法を必要とする慢性疾患を有している。血栓後症候群 (postthrombotic symdrome: PTS) は DVT 患者の 25～40％が罹患し、機能および QOL に重大な影響を及ぼす。

VTE は比較的よく見られる疾患であり、生命を脅かす可能性がある。年間発生率は1,000 人に 1 人と推定されている。VTE 患者の約 3 分の 1 は肺塞栓症（pulmonary embolism: PE）を、3 分の 2 は深部静脈血栓症（deep venous thrombosis: DVT）を呈する。VTE の 50～60%は最近の手術または入院が誘因となり、20%は活動性がんに関連し、残りの 20～30%は誘因なしと考えられている。DVT の診断は、検査前確率の評価、Dダイマー検査、および圧迫超音波検査（compression ultrasonography: CUS）を組み合わせて行われる。DVT 治療の中心は抗凝固療法であり、ほとんどの患者では DOAC が優先的に選択される。

DOAC 投与または低分子量ヘパリン（low-molecular weight heparin: LMWH）による抗凝固療法に続いてビタミン K 拮抗薬（vitamin K antagonist: VKA）を投与することは、VTE の有効な治療法である。5 件のランダム化試験と急性 VTE 患者 24,507 名を対象としたシステマティックレビューでは、最初の 3 ヶ月間の治療期間中の再発性致死性 VTE のプール発生率 (pooled rate) は、ビタミン K 拮抗薬で 0.14%（95%信頼区間 [confidence interval: CI]：0.05～0.27%）、DOAC で 0.16%（95%CI：0.05～0.27%）であった。これらの治療における致死的な重篤出血の発生率は、それぞれ 0.33%（95%CI：0.21～0.48%）、0.14%（95%CI：0.07～0.24%）であった。

一部の患者では、再発性 VTE の二次予防として、長期抗凝固療法を検討すべきである。 VTE の最も一般的な合併症は、PTS と静脈潰瘍 (venous ulcer) であり、総発生率はそれぞれ 10 万人年あたり76.1 人と 18.0 人である。本レビューは DVT を呈する患者の診断と管理に焦点を当てるが、危険因子、予防、および治療の一部に関する考察は DVT および PE の患者にも当てはまる。

予防

VTE のリスクを高める要因とは？

手術と急性疾患による入院は、VTE 発症原因の半数を占めている。疫学研究では VTE に関連する多くの危険因子が特定されているが、予防的治療を決定する際には、これらの関連性の強さを考慮することが不可欠である（表 1）。

表 1. 静脈血栓症の一過性のリスク因子

強い危険因子（オッズ比 10 以上）

・股関節または大腿骨の骨折

・股関節置換術

・大手術

・重度の外傷

・脊髄損傷

中程度の危険因子（オッズ比 2～9）

・関節鏡下膝関節手術

・がん

・中心静脈ライン

・うっ血性心不全または呼吸不全

・ホルモン補充療法

・経口避妊薬療法

・麻痺性脳卒中

・産後

・静脈血栓塞栓症の既往

・血栓性素因

弱い危険因子（オッズ比 2 未満）

・3 日を超える臥床

・座位による不動状態（例：長時間の自動車または飛行機による移動）

・加齢

・腹腔鏡手術（例：胆嚢摘出術）

・肥満

・妊娠（出産前）

・静脈瘤

多くの場合、複数の危険因子が複合的に作用して「血栓閾値」を超えると VTE を発症する。がんは最も重要な危険因子の一つであり、がん診断後 1 年以内の VTE リスクは 7 倍に増加し、絶対リスクは 5～20%に達する。さらに、初めて誘発性のない VTE を呈した患者の 4～10%は、最終的に 1年以内にがんと診断されるため、VTE はがんの重要な初発症状となる。

VTE の家族歴、特に 50 歳未満で誘発性のない VTE　を呈した一親等近親者がいる場合、VTE の重要な危険因子となる。一般的な遺伝的リスク因子（血栓形成能）としては、O 型以外の血液型、および第 V 因子ライデン変異やプロトロンビンのヘテロ接合性遺伝子変異などがある（付録表 1、Annals.org で入手可能）。

第 V 因子ライデン変異

https://www.nejm.jp/abstract/vol336.p399

遺伝性血栓素因検査は行えるが、VTE の家族歴を聴取することの方が検査よりも重要である。なぜなら、VTE の第一度近親者がいる人のうち、遺伝性血栓素因スクリーニングで陽性となるのはわずか 30%に過ぎないからである。このため、患者および家族に対する遺伝性血栓素因検査は推奨されない。

抗リン脂質抗体症候群（antiphospholipid syndrome: APS）は自己免疫疾患であり、後天性血栓素因の一種である。APS 患者は、動脈および静脈の血栓塞栓症合併症および妊娠関連合併症のリスクが著しく高い。抗リン脂質抗体には、抗カルジオリピン抗体 (anticardiolipin antibodies)、β2 グリコプロテイン抗体 (β2-glicoprotein antibodies)、およびループスアンチコアグラント (lupus anticoagulant) が含まれる。 APS の診断には、臨床的および検査的基準に加え、12 週以上の期間にわたって持続的に抗体が陽性であることの証明が必要である (なぜなら、一過性の抗体陽性には臨床的意義はない可能性があるからである)。遺伝性血栓素因とは異なり、APS の検査は推奨される。なぜなら、結果が陽性であれば、ほとんどの患者は二次予防として長期抗凝固療法を継続すべきだからである。

臨床医は特定の患者に対して DVT のスクリーニングをするべきか？

無症候の DVT をスクリーニングした上で予防を行うよりも、スクリーニングを行わずに抗凝固療法で一次予防する方が良い。スクリーニング静脈造影または CUS によって検出される無症候性 DVT は、血栓予防試験においては、アウトカムとして一般に用いられるが、症候性 VTE の予防戦略として無症候性 DVT のスクリーニングを支持するエビデンスはない。通常のスクリーニングプロトコルで検出される無症候性 DVT は、症候性 DVT の 5～21 倍多く見られるが、その臨床的意義は不明である。

予防療法の実施を決定する際に考慮すべき要素は何か？

VTE 予防は、薬理学的（抗凝固療法 [anticoagulation] など）または機械的手段（段階的圧迫ストッキング [graduated compression stockings] や間欠的空気圧迫装置 [intermittent pneumatic compression device] など）によって実施される。予防療法の対象となる患者を決定する際には、VTE のリスク、薬理学的予防療法のベネフィット、そして出血リスクを評価する必要がある。予防療法の目標は、重大な出血を増加させることなく、致死的な PE と症候性 VTE を減らすことである。

予防療法の対象となる患者は誰か？また、どのような薬剤を使用すべきか？

入院中の内科患者

入院中の内科患者においては VTE リスクは不均一性なので、VTE に対するユニバーサルな予防戦略の効果は乏しい。しかし、予防的療法の恩恵を受ける内科患者を予測することは難しい。IMPROVE スコアや Padua 予測スコア（表 2）などの臨床予測ツールは、リスクの高い内科患者を特定するために使用できるが、入院している内科患者のうちリスクが高いと特定されるのは 20%未満であり、臨床アウトカムへの影響についてはさらなる外部検証が必要である。臨床診療ガイドラインでは、出血リスクの上昇がない入院患者には薬理学的予防を考慮することを推奨しており、DOAC よりも LMWH が推奨されている。出血リスクが高いために薬理学的予防療法を受けられない患者には、機械的予防法が提案されている。入院後の VTE イベントを減らすための DOAC または LMWH によるルーチンの長期抗凝固療法（30～45 日間）についてのエビデンスは一貫しておらず、大出血のリスク増加を示唆している。長期予防（退院後）や長期ケア環境での予防は推奨されない。

手術患者

手術後の VTE リスクは、手術の種類と患者の体格によって異なる。術後の VTE 予防に未分画ヘパリン（unfractionated heparin: UFH）を使用すると、症候性 VTE が最大 70％減少する。近年では、手術手技の向上、早期離床、および薬理学的予防策の普及により、術後 VTE は大幅に減少している。Caprini Risk Assessment Model は、血栓塞栓リスクを評価するための最も広く使用されているツールである（表 2）。

表 2. VTE 予防のリスクスコア

内科入院患者

Padua Prediction Score

・3 ヶ月後の VTE リスクを予測

・4 ポイント未満で低リスク (1.1%)

・4 ポイント以上で高リスク (3.5%)

IMPROVE score

・3 ヶ月後の VTE リスクを予測

・0 ポイントで低リスク (0.4%)

・4 ポイント以上で高リスク (5.7%)

Genova score

・3 ヶ月後の VTE リスクを予測

・3 ポイント未満で低リスク (0.6%)

・3 ポイント以上で高リスク (3.2%)

外科患者

Caprini Risk Assessment model

・3 ヶ月後の VTE リスクを予測

・0 ポイントで低リスク (＜0.7%)

・9 ポイント以上で高リスク (10.7%)

外来癌患者

Khorana score

・2.5 ヶ月後の VTE リスクを予測

・0 ポイントで低リスク (0.8%)

・3 ポイント以上で高リスク (7.1%) と評価

産後患者

RCOG score

・2 つ未満のリスク因子で低リスク

・2 つ以上のリスク因子で高リスク

米国胸部専門医学会（The Collage of Chest Physician: ACCP）は、Caprini スコアを使用して患者の VTE リスクを評価し、非常に低リスクの場合は予防なしまたは早期離床、低リスクの場合は機械的予防（Caprini スコア 1 ～ 2）、中等度リスクの場合は薬理学的予防薬または機械的予防（Caprini スコア 3 ～ 4）、高リスクの場合は薬理学的予防と機械的予防の併用（Caprini スコア 5 以上）という段階的アプローチを採用することを推奨している。米国血液学会 (The American Society of Hematology: ASH) の臨床診療ガイドラインでは、主要な一般外科手術 (整形外科以外の一般手術、腹部手術、骨盤手術など) を受ける患者における薬理学的予防について、より一般的な提案を行っている。内科入院患者とは異なり、外科入院患者に対しては退院後 3〜4 週間の抗凝固療法の延長が提案されている。どのようなサブタイプの外科患者が抗凝固療法延長の恩恵を最も受けるかについては、さらに詳細な検討が必要である。

整形外科手術においては、術後の VTE 予防としての LMWH はほとんど DOAC に置き換えられた。また、VTE 予防にアスピリンが新たな選択肢として注目されている。大規模ランダム化比較試験（randomized controlled trial: RCT）では、人工股関節置換術および人工膝関節置換術後に、DOAC（リバロキサバン [rivaroxaban]）による長期予防と、DOAC を 5 日間投与した後にアスピリンを投与した場合とが比較され、症候性 VTE または出血に差は認められなかった。ASH ガイドラインでは、DOAC またはアスピリンによる薬理学的予防を推奨している。

外来がん患者

外来がん患者における VTE の発生率は 5～20％であり、がんの種類、血栓症の副作用がある抗がん剤を使用しているかどうか、患者固有の危険因子などによってかなりのばらつきがある。がん関連血栓症（cancer-associated thrombosis: CAT）を有する外来患者では、出血、再発性 VTE、および早期死亡のリスクが高い。Khorana スコア（表 2）は VTE リスクを推定し、一次予防が有効ながん患者を特定することができる。DOAC は経口投与が可能であり、安全性プロファイルが確立しているため、CAT の予防に望ましい抗凝固薬である。高リスクの Khorana スコア (≥2) を有する外来がん患者において、DOAC と予防薬なしの比較が 2 件の RCT で行われている。CASSINI 試験では、VTE イベントの減少傾向が認められたが、統計学的有意差には至らなかった。対照的に、AVERT 試験では VTE イベントが統計的に減少したことが示された。両試験とも、重大な出血が約 1%のわずかな増加を示した。しかし、主要な診療ガイドラインの推奨事項は一貫しており、高リスク患者（Khorana スコア 2 以上）では、出血リスク、治療費、患者の希望を考慮しつつ、薬物予防法を用いることが示唆されている。

妊娠中の患者

周産期 VTE は 1,000 件の出産につき 1 件の割合で発生し、母体死亡の原因の 15%（10 万出生児あたり 1～5 件の母体死亡）を占めるが、誰が予防法を受けるべきかについてのコンセンサスは得られていない。誘引のない VTE またはエストロゲン関連 VTE の既往歴がある人、または妊娠以外で長期抗凝固療法を受けている人には、分娩前および分娩後の抗凝固療法が推奨される。その他のリスクのある人（付録表 2、Annals.org で入手可能）については、妊娠中の VTE リスクは非妊娠時と比較して 15～35 倍高いため、分娩後最初の 6 週間までは血栓予防の対象とする。LMWH は妊娠中および授乳中でも安全であり、分娩前および分娩後に選択される抗凝固薬である。妊娠関連 VTE のリスク因子には、静脈瘤、緊急帝王切開、死産、合併症（心臓、腎臓、炎症性腸疾患）、喫煙、遺伝性血栓症、子癇前症、分娩後感染症、産褥出血などがある。これらのリスク因子をどのように用いれば血栓予防薬が有効な患者を選択できるのかは不明である。臨床試験は帝王切開後の患者を対象としているが、イベント発生率が低く、リクルートが不十分であるため、限界がある。いくつかの専門学会による分娩後予防の推奨を付表 2 にまとめた。

血栓症患者は薬物による予防を定期的に受けるべきか？

患者は、VTE の既往や家族スクリーニングにより、遺伝性血栓症 (inherited thrombophilia) の保因者と同定されることがある。VTE の既往歴のない血栓症患者に対する VTE 予防は推奨されない。一般集団における VTE の発生率は低いため、血栓症が VTE リスクの増加と関連していても、絶対的なリスクは小さいままである（付表 1）。同様に、初回 VTE 発生後の治療期間についても、血栓症の有無は影響しないはずである。しかし、入院中や分娩後などの一過性の高リスク期には、特に他の高リスク状態が存在する場合には、血栓症の存在を考慮する必要があるかもしれない。

旅行中の VTE 予防について、医師は患者にどのように助言すべきか？

飛行機での移動は VTE の弱い危険因子であり、4 時間以上のフライトでは症候性 DVT のリスクが 2～4 倍上昇し、症候性イベントの絶対リスクは 4600 フライトに 1 回の割合で上昇する。

LONFLIT3 の RCT では、DVT のリスクが高い患者（DVT の既往、凝固障害、肥満、運動制限、癌、静脈瘤）を予防薬なし、アスピリン 400 mg、LMWH 単回投与に無作為に割り付け、フライトの 2～4 時間前に投与した。この試験では、プラセボまたはアスピリンと比較して、LMWH を投与した患者で DVT の減少がみられたが、イベントの 60％は無症候性 DVT であり、臨床的意義は不明であった。

データは限られているが、専門家のガイドラインでは、リスクが高い患者には、患者の価値観や好みを考慮した上で、段階的圧迫ストッキング（膝下、15～30 mmHg）や薬理学的予防が有効であるとしている。

コラム 臨床で最低限知っておくべきこと

DVT の予防: DVT には多くの危険因子があり、リスクスコアは臨床医が予防が有効な患者を選択するのに役立つ。予防の臨床的有用性を判断するには、致命的な PE や症候性 VTE のリスクと大出血のリスクを比較評価する必要がある。整形外科患者やがん患者では DOAC が予防薬として選択され、妊娠中の患者や入院中の内科患者では LMWH が治療薬として選択される。

診断

臨床医はいつ DVT を疑うべきか？

疼痛、熱感、皮膚の発赤などの臨床的特徴は DVT の診断にはあまり役に立たない。DVT が疑われる場合の鑑別診断は広範囲にわたる（表 3）。

表 3. DVT の鑑別診断

静脈不全 (venous insufficiency) (静脈逆流 [venous reflux])

・静脈逆流や肥満による静脈圧亢進が原因

・静脈逆流を超音波で確認する

表在性血栓性静脈炎 (superficial thrombophlebitis)

・硬く圧痛をともなう静脈瘤 (varicose vein)

・表在性の血栓が DVT と関連することは稀

筋挫傷、筋断裂、外傷

・体動時に誘発される疼痛は外傷による整形外科的な問題をより疑わせる (通常は下肢の外傷の病歴が聴取できる)

・適切な整形外科的な評価を行う

麻痺肢の腫脹

・片麻痺の病歴

・麻痺した下肢では DVT がなくても腫脹し得る

ベーカー嚢胞

・膝窩に限局した疼痛

・超音波で観察できる

蜂窩織炎

・皮膚の発赤と熱感

・抗菌薬治療を考慮する

リンパ浮腫

・趾の浮腫は静脈浮腫よりもリンパ浮腫を疑わせる

・リンパ浮腫は片側の場合も両側の場合もあり得る

したがって、臨床的に DVT が疑われる場合には、有効な臨床的予測ツールを用いて DVT の検査前確率を決定する必要がある（表 4）。

表 4. DVT の臨床予測ツール

ウェルズスコア (Wells score)

・活動性のがん（治療中、6 か月以内、または緩和ケア）: 1 点

・下肢の麻痺、不全麻痺、または最近のギプス固定: 1 点

・最近 3 日間以上寝たきり、または 12 週間以内に全身麻酔または局所麻酔を必要とする大手術: 1 点

・深部静脈系の分布に沿った局所的な圧痛: 1 点

・下肢全体の腫脹: 1 点

・健側よりふくらはぎ周囲径が 3 cm 以上大きい（脛骨結節から 10 cm 下で測定）: 1 点

・病側の下肢に限局した圧痕性浮腫: 1 点

・側副表在静脈 (collateral superficial veins)（非静脈瘤性）: 1 点

・DVT の既往: 1 点

・少なくとも DVT と同程度に疑わしい代替診断がある: -2 点

合計点数

0 点→可能性が低い

0-2 点→可能性がある

＞2 点→可能性が高い

プライマリケアルール (primary care rule)

・男性: 1 点

・ホルモン避妊薬の使用: 1 点

・過去 6 ヶ月以内に活動性のがんがある: 1 点

・前の月までに手術を受けた: 1 点

・下肢に外傷がない: 1 点

・下肢側副静脈の拡張: 1 点

・ふくらはぎ周囲径の差が 3 cm 以上: 2 点

・D-ダイマー陽性: 6 点

合計点数

3 点以下→リスクは非常に低い

4 点以上→リスクは高い

Wells スコアは最も広く評価されているツールだが、妊娠中や入院中の患者では検証されておらず、高齢者では特異度が低い可能性がある。別の予測ツールである primary care rule は、DVT の症状を呈する外来患者を対象に開発され、検証されており、このような状況ではより適切かもしれない。どのツールを使用するにしても、臨床的予測ツールを唯一の診断基準とすべきではなく、むしろ D-ダイマー検査と併用して画像診断が必要かどうかを判断すべきである。

D-ダイマー検査の意義は何か？

架橋フィブリンの分解産物である D-ダイマーは、急性 VTE 患者だけでなく一部の非血栓性疾患でしばしば上昇する。D-ダイマー値は VTE の診断において感度は高いが特異度は低い。DVT の検査前確率が低いか「可能性が低い」患者（10％未満）では、D-ダイマーが陰性であれば、DVT を安全に除外でき、追加検査の必要性がなくなる。実際、臨床的予測ツールと D-ダイマー検査を併用すると、DVT が疑われる患者の 29％において、画像診断を追加することなく DVT を除外することができる。D-ダイマー検査の PE に対する感度は、臨床的確率と年齢を加味すると向上する。DVT 診断における年齢調整 D-ダイマーの臨床試験が進行中である(NCT02384135)。DVT が臨床的に疑われない場合、D-ダイマーをスクリーニング検査として使用すべきではない。

CUS の意義は何か？

安全性、簡便性、造影剤と電離放射線を使用しないことから、CUS は DVT の診断に適した画像診断法である。CUS は以下の 3 つのプロトコールに従って行われる。

1）下肢深部静脈を圧迫しながらふくらはぎの静脈の三分岐部 (culf trifurcation) まで連続的に撮影する方法

culf trifurcation

https://www.pocus101.com/dvt-ultrasound-made-easy-step-by-step-guide/

2）総大腿静脈と膝窩静脈の三分岐部 (popliteal trifurcation) に限定して圧迫する 2 点撮影法

3）総大腿静脈から腓腹部 (ふくらはぎ) の静脈まで圧迫する連続撮影法

近位下肢静脈に限定して撮影するプロトコルでは、臨床的確率が高いか「可能性が高い」患者で D-ダイマーが陽性の場合については、末梢まで連続的に CUS で観察することが必要になる（付録図、Annals.org で入手可能）。

近位部に限定した CUS と全下肢 CUS を比較したメタアナリシスでは、それぞれ 1.4％と 1.0％という同程度の失敗率（追跡調査 45 日以内に VTE と診断された）が示された。全下肢 CUS で同定された孤立性遠位 DVT の割合は 23〜62％であった。

全下肢 CUS の潜在的な利点は、繰り返し検査する必要がないことかもしれないが、腓腹部の静脈単独 DVT の患者をより多く発見できる可能性があり、臨床的意義は不明である。

DVT が疑われる妊娠中の患者はどのように評価すべきか？

妊娠中の患者における臨床的予測ツールは正式に検証されていない。さらに、D-ダイマーは妊娠後期に上昇するため、妊娠時では特異性が低くなる。したがって、DVT が疑われる場合の最初の検査として CUS を推奨し、最初の超音波検査が正常であった妊娠患者では、超音波検査の再検査を推奨する。腸骨静脈血栓症を示唆する症状（脚全体の浮腫や側腹部、背中、臀部の不快感）がある患者は、超音波検査や MRI 検査で骨盤内血管を評価する必要がある。

臨床医はいつ DVT の再発を考慮すべきか？

DVT の急性期治療後、約半数の患者は画像検査の再検査時に静脈閉塞が残存し、25～40％は PTS として知られる持続的な疼痛、皮膚の変色、腫脹を認める。DVT の再発を疑う際に、PTS が存在すると症状が PTS によるものか、再発した DVT によるものかの判断が難しくなる。DVT の再発を診断する最も確実な方法は、繰り返し撮影した画像と治療後の画像を比較することである。このため、抗凝固療法を中止した時点（ベースライン）で、すべての患者に CUS を行うことが推奨される。新たな非圧縮性静脈分節が見つかったり、ベースラインの画像から血栓の直径が 4 mm 増加した場合は、DVT の再発を示唆する。

臨床医は他にどのような基礎疾患や臨床症状を探すべきか？

誘引がない VTE と診断された患者の 4〜10%は 12 ヵ月以内にがんと診断される。がんスクリーニング戦略を評価した 10 件の研究の系統的レビューおよび患者レベルのメタアナリシスでは、VTE 診断後のがんの 12 ヶ月有病率は 5.2％（CI, 4.1％～6.5％）であった。この有病率は、スクリーニング範囲が一部であった患者よりもスクリーニングが広範であった患者で高かった（オッズ比、2.0［CI, 1.2～3.4］）。50 歳以上の患者は、がんと診断される可能性が 7 倍高かった（オッズ比、7.1［CI, 3.1～16］）。

具体的なルーチン・スクリーニング戦略を示すエビデンスは不十分であるが、臨床医は、誘因のない VTE 患者の 20 人に 1 人がその後 12 ヵ月以内にがんと診断される可能性があり、最もリスクが高いのは 50 歳以上の患者であることを念頭に置くべきである。既存の年齢および性別に適したがん検診ガイドラインに従うべきであり、臨床医は高齢患者のがんを調べる閾値を低くすべきである。

臨床で最低限知っておくべきこと

DVT の診断: DVT の診断において臨床的特徴はほとんど予測に値しない。臨床医は血栓症のリスクを層別化するために、D-ダイマーを組み込んだ臨床的予測ツールを用いるべきである。さまざまな臨床的予測ツールがあるが、Wells スコアが最もよく研究されている。全下肢超音波検査は反復検査の必要性を減少させるが、孤立性遠位 DVT 患者をより多く同定する。がんのスクリーニングと血栓形成傾向の検査を広く行うことについては議論があり、日常的に推奨されるものではない。DVT の再発や進展が疑われる場合は、専門医に相談することを考慮すべきである。

図に示すように、DVT 治療は 3 つの段階に分けられる。

図 抗凝固療法のフェーズ

・導入期 (0-7 日)

アピキサバン 10 mg 1 日 2 回 7 日間

リバロキサバン 15 mg 1 日 2 回 21 日間

低分子量ヘパリン/フォンダパリヌクス 5 日以上かつ PT-INR 2 以上が 2 日

・治療期 (8 日-3 ヶ月)

アピキサバン 5 mg 1 日 2 回

ダビガトラン 150 mg 1 日 2 回

エドキサバン 60 mg 1 日 1 回

リバロキサバン 20 mg 1 日 1 回

ビタミン K 拮抗薬 (ワーファリン) PT-INR 2-3

維持期 (3 ヶ月-永続)

アピキサバン 5 mg 1 日 2 回または 2.5 日 1 日 2 回

抗凝固療法が行えない場合はアスピリン 81-100 mg 1 日 1 回

ダビガトラン 150 mg 1 日 2 回

エドキサバン 60 mg 1 日 1 回

リバロキサバン 20 mg 1 日 1 回または 10 mg 1 日 1 回

ビタミン K 拮抗薬 (ワーファリン) PT-INR 2-3

ほとんどの患者には DOAC が優先的に使用される（このセクションの後の抗凝固薬の選択に関する議論を参照）。一部の DOAC（リバロキサバン、アピキサバン [apixaban]）は治療初期にすぐに使用できるが、他の DOAC（ダビガトラン [dabigatran]、エドキサバン [edoxaban]）は治療開始前に 5～10 日間の LMWH 投与が必要である。表 5 は DVT 治療に使用される様々な抗凝固薬について、作用機序、薬物動態、処方情報、可逆薬の有無などをまとめたものである。

表 5. 一般的な抗凝固薬の特徴

ワーファリン (ビタミン K 拮抗薬)

・治療標的: ビタミン K 依存性因子 II, VII, IX, X; プロテイン C, S

・最大効果: 5-7 日

・半減期: 20-60 時間

・腎クリアランス: なし

・タンパク結合率: 99%

・腎不全患者での使用: 安全

・検査: PT-INR

・拮抗薬: ビタミン K かつ/またはプロトロンビン複合体製剤または凍結血漿

未分画ヘパリン

・治療標的: アンチトロンビン/非直接第 II 因子、第 Xa 因子

・最大効果: 即時 (静脈投与時)

・半減期: 30-90 分

・腎クリアランス: ほとんどない

・タンパク結合率: 非常に高い

・腎不全での使用: 安全

・検査: Anti-Xa または aPTT

・拮抗薬: プロタミン

低分子量ヘパリン

・第 Xa 因子

・最大効果: 3-5 時間

・半減期: 2-7 時間

・腎クリアランス: 40%

・タンパク結合率: なし

・eGFR ＜30 mL/min では使用を避ける

・検査: ルーチンには行わない、必要があれば抗-Xa

・拮抗薬: プロタミンで部分的に拮抗される

アピキサバン

・治療標的: 第 Xa 因子

・最大効果: 3 時間

・半減期: 8-14 時間

・腎クリアランス: 25%

・タンパク結合率: 85%

・eGFR ＜25 mL/min では使用を避ける

・検査: ルーチンには行わない、必要があれば抗-Xa

ダビガトラン

・治療標的: 第 IIa 因子

・最大効果: 1.5 時間

・半減期: 14-17 時間

・腎クリアランス: ＞80%

・タンパク結合率: 35%

・eGFR ＜30 mL/min では使用を避ける

・検査: dTT, 抗-IIa

・拮抗薬: イダルシズマブ

リバロキサバン

・第 Xa 因子

・最大効果: 2-3 時間

・半減期: 7-11 時間

・腎クリアランス: 33%

・タンパク結合率: 90%

・eGFR ＜30 mL/min では使用を避ける

・タンパク結合率: ルーチンには行わない、必要があれば抗-Xa

エドキサバン

・第 Xa 因子

・最大効果: 4 時間

・半減期: 8-11 時間

・腎クリアランス: 33%

・タンパク結合率: 55%

・eGFR ＜30 mL/min では使用を避ける

・検査: ルーチンには行わない、必要があれば抗-Xa

重症の呼吸困難や失神など、予断を許さない臨床症状については、厳重な監視下で入院させる必要がある。合併症のない孤立性 DVT で、非経口抗凝固療法（腎不全の場合は未分画ヘパリンなど）や疼痛管理のために入院を必要としない患者は、外来で治療することができる。四肢虚血の危険性を示唆する臨床症状、激しい疼痛、出血の危険性が高い患者は、入院して初期管理を行うべきである。

臨床医はどのような局所対策を推奨すべきか？

PTS のリスク軽減における圧迫療法の有効性に関するデータは相反する。例えば、弾性ストッキングは RCT において PTS を予防しなかった。しかし、臨床医は症状緩和のために早期の歩行、下肢挙上、圧迫療法を考慮すべきである。

孤立性 DVT を治療すべきか？

遠位（ふくらはぎ）孤立性 DVT は PE や再発のリスクが有意に低い。DVT を調べるために全下肢 CUS を行った場合、DVT の半数はふくらはぎの静脈（腓骨、後脛骨、前脛骨）に孤立している。したがって、下肢近位静脈のみを画像診断することは、孤立性遠位 DVT の過剰診断や治療を減らす 1 つの方法である。孤立性遠位 DVT と診断された場合、治療法としては抗凝固療法を行わずに連続 CUS を密に行うか、治療的抗凝固療法を行うかのいずれかを選択することになる。

ランダム化試験と非ランダム化試験のメタアナリシスでは、遠位型 DVT に対する抗凝固療法（予防的投与と治療的投与の両方）は、出血リスクを増加させることなく VTE の再発を減少させる可能性が示唆されている。

最近のコホート研究では、症状が消失し、2 週間後に CUS を繰り返しても進展が認められない患者に対しては抗凝固療法（治療的 LMWH またはリバロキサバン）を中止しても、3 ヵ月後の VTE の再発率は 1.3％ (95%CI, 0.05～4.85%)と低率であることが示された。遠位型 DVT の治療における DOAC 療法とその治療期間に関する追加データが間もなく発表される予定である。

ACCP の臨床診療ガイドラインでは、重篤な症状または進行の危険因子（D-ダイマー、広範な病変、近位静脈に血栓がある、誘因がない深部静脈血栓症、活動性がん、VTE の既往歴、入院歴）を有する患者にのみ抗凝固療法を行うことが推奨されている。治療的抗凝固療法を選択する場合、ACCP は 3 ヵ月間の抗凝固療法を推奨しているが、遠位型 DVT の抗凝固療法期間に関する公表データは 6 週間から 3 ヵ月とさまざまである。低リスクの患者においては、抗凝固療法を中止し、週 1 回の CUS を 2 週間続けるのが妥当な臨床的アプローチである。

臨床医はいつ抗凝固薬を開始すべきか？

DVT が疑われる患者において抗凝固療法を開始するタイミングを検討したランダム化試験はない。検査前確率が高く、出血のリスクが低い患者では、診断の結果を待つ間に短時間作用型抗凝固薬を開始すべきである。急性近位型 DVT と診断された患者に対しては、禁忌でない限り、直ちに非経口抗凝固薬、アピキサバン、リバロキサバンによる抗凝固療法を開始すべきである（図）。長期療法としてビタミン K 拮抗薬を選択する場合は、非経口抗凝固薬と同日に開始すべきである。

臨床医はどの抗凝固薬を使用すべきか？

確認された DVT に対する抗凝固療法は、初期 7 日間、8 日間から 3 ヵ月間、3 ヵ月以上の3 段階に分けられる（図）。がんと妊娠に関連した DVT は別に考える。表 5 は標準的な抗凝固療法の選択肢をまとめたものである。歴史的には、ビタミン K 拮抗薬（ワルファリンなど）が唯一の経口治療薬だった。進行した腎不全患者、抗リン脂質抗体症候群患者、薬剤費が重要な患者では、ワルファリンが依然として好ましい薬剤である。ビタミン K 拮抗薬の場合、少なくとも 5 日間は非経口抗凝固療法を併用する必要があり、非経口療法を中止する前に国際標準比（PT-INR）が連続 2 回 2～3 でなければならない。高度腎障害のある患者ではこの最初の期間に未分画ヘパリンが使用され、その他のほとんどの患者では LMWH が使用される。以下のセクションで述べる特別な場合を除き、急性 DVT の治療には DOAC が望ましい。DOAC は固定用量で投与され、検査室でのモニタリングが不要であり、DVT の急性期治療における第 3 相 RCT では、症候性 VTE の再発を予防についてビタミン K 拮抗薬に対して非劣性である。

CAT 患者

CAT の治療は、VTE の再発、薬物相互作用、および出血性合併症の増加のリスクが高いため、他の原因の VTE とは異なる。CAT の治療は、いくつかの点で非がん性 VTE とは異なる。例えば、臨床試験では、LMWH はビタミン K 拮抗薬よりも CAT における VTE の再発抑制に有効であることが示されている。同様に、CAT 患者を対象とした RCT では、DOAC は LMWH と比較して同等またはそれ以上の有効性を示すが、出血の増加に関連する可能性があることが示されている。CAT の DOAC 試験では、経口直接 Xa 阻害薬（リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン）のみが研究されており、CAT の治療に対する経口直接トロンビン阻害薬（ダビガトランなど）の試験は行われていない。消化器がんまたは泌尿生殖器がんの患者では、CAT 治療中の出血が全体的に増加する傾向が認められる。DOAC は安全で安価であり、経口投与が可能であるため、多くの CAT 患者にとって好ましい選択である。CAT に対する DOAC の選択については十分なエビデンスがないため、患者とともに個別に決定する必要がある。現在の臨床試験を分析すると、未切除の消化管病変、血小板減少症（血小板数 5 万 /μL 未満）、最近の生命を脅かす出血、高リスクの頭蓋内病変、肝障害（Child-Pugh B または C）、抗血小板薬の併用がある患者では、DOAC の使用に注意が必要である。このような患者では、LMWH が優先される治療法である

妊娠中の患者

UFH と LMWH は胎盤を通過しない。これらは妊娠中も安全であり、中でも LMWH は自己注射による皮下注射が可能であるため、治療の中心となっている。DOAC、ビタミン K 拮抗薬、フォンダパリヌクスは胎盤を通過するので妊娠中は避けるべきである。治療期間は 6 ヵ月または産後 6 週間のいずれか長い方とすべきである。妊娠中に抗凝固療法を受けている患者は、分娩前に抗凝固療法を中止し、分娩前後の出血を抑えながら脊髄幹麻酔 (neuroaxial anesthesia) ができるように、分娩誘発を予定したほうがよい。妊娠に関連した VTE イベントが分娩の 4 週間以上前に発生した場合では、分娩誘発の 24 時間前までは LMWH の投与が可能であり、分娩後出血が続いていなければ、分娩後 6 時間後に再開することができる。VTE イベントが分娩後 4 週間以内の場合は、治療量の UFH を分娩誘発時に開始し、活発な分娩が始まったら中止する。分娩後 2 週間以内に VTE が発生した場合は、下大静脈フィルターの使用を検討すべきである。下大静脈フィルターは、分娩後に抗凝固療法を再開できるようになり次第、除去すべきである。

APS 患者

APS 患者は VTE 再発のリスクが高く、APS は長期または生涯にわたる抗凝固療法の適応である。3 つの検査が陽性の APS 患者を対象に、ワルファリンとリバロキサバンを比較した RCT である TRAPS は、中間解析でビタミン K 拮抗薬投与群（3％）に比べてリバロキサバン投与群（19％）で有意に多くの血栓性事象が認められたため、早期に中止された。患者の 60％が 3 つの検査が陽性である 2 番目の RCT では、ビタミン K 拮抗薬投与群（2.1％）に比べてリバロキサバン投与群（3.9％）では年率換算の血栓再発率が高く、リバロキサバン投与群では脳卒中が多かった。これらのデータを考慮すると、APS 患者にはビタミン K 拮抗薬が望ましい抗凝固薬である。

臨床医はどのように抗凝固療法をモニタリングすべきか？

臨床医は、OFH (?) の投与量を調節するために、熱分解抗 Xa 測定法または活性化部分トロンボプラスチン時間を用いるべきである。LMWH と DOAC はルーチンの検査モニタリングは必要ないが、大出血や生命を脅かす緊急手術が必要な場合など例外的な状況では、薬物濃度を推定するための検査が必要になることがある（表 5）。これらの臨床検査値と抗凝固効果または出血リスクとの相関関係はまだ確立されていないことに注意することが重要である。これらの検査は、正確な定量ではなく、せいぜい抗凝固作用の有無の判定に用いられる程度である。ビタミン K 拮抗薬の作用機序は、新しいビタミン K 依存性凝固因子の合成のみを減少させることである。そのため、ビタミン K 拮抗薬の用量変更は INR 測定に影響を与えるのに約 3 日かかる。INR モニタリングは系統的かつ協調的に行うことが推奨され、ソフトウェアが投与量調節に使えることもある。患者の治療域内時間（time in the therapeutic range: TTR）は定期的に見直すべきで、平均 TTR が 60％から 80％を超えることを目標とする。標準的な投与プロトコルと比較して、遺伝子型に基づいた投与戦略は TTR を増加させず、ビタミン K 拮抗薬による出血や血栓塞栓の合併症を減少させない。

抗凝固療法中に再発した DVT を臨床医はどのように管理すべきか？

抗凝固薬治療中に VTE が再発することはまれで、急性期治療中では患者の約 2％、維持治療中ではさらに少ない頻度である。このような事態に直面した場合、臨床医は、薬剤のアドヒアランスと、基礎疾患、APS、ヘパリン誘発性血小板減少症（最近ヘパリンに曝露した場合）などの治療失敗の危険因子を調べる必要がある。治療失敗に対する一つの管理戦略を支持する質の高い研究はない。したがって、専門医にコンサルトすることが推奨される。ビタミン K を使用している患者では、4 週間 LMWH に切り替えてから前治療を再開するか、DOAC に切り替えることが一般的である。LMWH による治療が失敗した場合は、LMWH の体重ベースの投与量を 4 週間 120〜125％に増量し、その後前治療を再開することで管理できる。DOAC 失敗後の治療決定の指針となるエビデンスはない。ビタミン K 拮抗薬に切り替えるか、4 週間 LMWH に切り替えるか、あるいは DOAC の高用量「初期」治療を再開するのが妥当である（表 5）。

臨床医はいつ抗凝固療法を中止すべきか？

急性 DVT は原因にかかわらず、最低 3 ヵ月は治療すべきである。この期間を超えて治療を延長する場合は、再発のリスクを考慮する必要がある。国際血栓止血学会科学標準化小委員会は、1 年後の推定再発リスクが 5％未満、または 5 年後の推定再発リスクが 15％未満の患者は、3 ヵ月後に抗凝固療法を中止すべきであると提案している。それ以外の患者には、無期限で抗凝固療法を継続することを考慮すべきである。大手術のような一過性の大きな危険因子によって誘発される VTE は、1 年後の再発リスクが 1％未満であり、一過性の危険因子が消失している限り、3 ヵ月後に抗凝固療法を中止することができる。しかし、ホルモン治療などの軽微な一過性の危険因子を有する患者では、5 年後のリスクは 15％であり、延長治療が有効である可能性がある。

18 件の研究および 7,515 人の誘因のない VTE 患者を対象とした系統的レビューとメタアナリシスによると、抗凝固療法を中止した後、1 年後に 10％、5 年後に 36％の患者で VTE が再発した。

ガイドラインでは、出血リスクが高くない誘因のない VTE 患者は、抗凝固療法を無期限に継続することが推奨されている。VTE の再発リスクは、女性よりも男性の方が 2.2 倍高く、「Men continue, HERDOO-2」臨床予測ツールは、VTE の再発リスクが低く、抗凝固療法を中止できる女性のサブセットを安全に特定する戦略の 1 つである。

抗凝固薬に耐えられない患者にはどのような選択肢があるか？

制御不能な活動性出血、生命を脅かす出血の高いリスク、抗凝固療法を中断しなければならない緊急手術などの理由で、抗凝固療法を受けることができない近位静脈の急性 DVT または PE 患者には、IVCフィルターを使用することができる。安全が確認され次第、抗凝固療法を開始すべきである。抗凝固療法が再開後も大出血の再発がなければ、時間の経過とともに増加するフィルター関連合併症のリスクを軽減するために IVC フィルターを除去すべきである。

臨床医はいつ血栓溶解療法を行うべきか？

孤立性 DVT に対する血栓溶解療法は、一般に四肢の虚血が危惧される患者（Phlegmasia cerulea dolens）にのみ行われる。いくつかの研究では、血栓溶解療法を受けた患者では PTS の発生率が低下する可能性が示唆されているが、ATTRACT 試験では、局所血栓溶解療法と血栓吸引療法を併用した患者と抗凝固療法のみを行った患者の間で、24 ヵ月後の PTS の発生率は同じであった。また、ATTRACT 試験では、両治療法間で死亡率や VTE 再発率に差はないことが確認された。19 件の RCT を対象とした最新の Cochrane レビューによると、血栓溶解療法は、早期および中間フォローアップにおける画像評価による完全な血栓溶解を改善したが、後期フォローアップでは改善しなかった（2 つの試験でのみ報告）。血栓溶解療法を受けた群では、出血が有意に増加し（6.7％ vs 2.2％；リスク比、2.45［CI, 1.58～3.78］）、PTS がわずかに減少した（50％ vs 53％；リスク比、0.78［CI, 0.66～0.93］）。

臨床医は PTS をどのように治療すべきか？

症候性 DVT 患者の約 25～40％が PTS を発症する。PTS の症状としては、患肢の疼痛、脚が重たい感じ、腫脹、うっ滞性皮膚炎、潰瘍形成などがあり、QOL に影響を与え、身体障害につながることがある。PTS の診断と重症度の判定には Villalta スコアを用いる（表 6）。

表 6. PTS の診断と病期決定に用いる Villalta スケール

症状

・疼痛

・けいれん

・脚が重たい感じ (heaviness)

・異常感覚 (paresthesia)

・そう痒

臨床徴候

・前脛骨浮腫

・皮膚硬結

・色素沈着

・発赤

・静脈拡張

・ふくらはぎ圧迫痛

・静脈潰瘍

スコア

0-4 点　PTS なし

5-9 点　軽度 PTS

10-14 点　中等度 PTS

15 点重または静脈潰瘍がある　重度の PTS

治療法としては、下肢の運動、長時間にわた る依存的な姿勢の回避、弾性圧迫ストッキングの使用などがある。症状コントロールのための弾性圧迫ストッキングは、通常 20～40 mmHg で処方され、膝下丈のストッキングの方が、脚を高く覆うものよりも忍容性が高い。圧迫ストッキングの禁忌には、重度の末梢動脈疾患と素材に対するアレルギーが含まれる。

どのような場合に DVT の専門医への相談を考慮すべきか？

DVT の再発や抗凝固療法中の DVT を疑う場合、臨床医は血栓症の専門医に相談することを考慮すべきである。また、画像診断では診断がつかないが再発の疑いが高い場合、抗凝固療法に代わる治療の必要がある合併症が出現した場合、妊娠中の VTE に遭遇した場合にも、専門医への紹介を考慮する必要がある。生命を脅かす出血や抗凝固療法を緊急に中止する必要がある場合も、相談することが有益である。静脈潰瘍に伴う重篤な PTS の管理には、内科医、皮膚科医、血管外科医、創傷ケア看護師を含む集学的チームが関与すべきである。

臨床で最低限知っておくべきこと

治療: ほとんどのDVT患者は外来で DOAC による安全な治療が可能である。腎障害やAPSのある患者や薬代が気になる患者には、ビタミン K 拮抗薬がより適切である。一過性の可逆的 VTE 危険因子を有する患者は、3ヶ月間治療すべきである。出血リスクが低く、誘因のない VTE を起こしたことがある、活動性のがんがある、または VTE を再発したことがある場合には、治療の延長を考慮すべきである。IVCフィルターは、抗凝固療法が禁忌の場合にのみ使用すべきである。腸骨大腿部 DVT があり、四肢の虚血が差し迫っている患者で、出血のリスクが低い場合は、血栓溶解療法を考慮してもよい。症状コントロールのための弾性圧迫ストッキングは、20～40mmHg のものが選ばれ、膝下丈のストッキングの方が脚を高く覆うものよりも忍容性が高い。圧迫ストッキングの禁忌としては、重度の末梢動脈疾患や素材に対するアレルギーが含まれる。

より良いプラクティスのために

VTE 患者のケアの質を評価するためにどのような指標を用いているか？

メディケア＆メディケイド・サービスセンター（Centers for Medicare & Medicaid Services）は、エビデンスに基づくガイドラインを適用することで予防可能な 11 の院内発生の問題に関するカテゴリーを設定している。そのうちの 1 つが、人工膝関節置換術および人工股関節置換術後の VTE 予防である。Hospital Compare (http://medicare.gov/hospitalcompare)は、4000 以上のメディケア認定病院における VTE ケアの質に関する情報をまとめている。評価項目としては以下のものがある。

1) 入院または手術の当日または翌日に血栓予防の治療を受けた患者

2) 集中治療室に入院した当日または翌日に血栓予防の治療を受けた患者

3) 入院中に血栓を発症し、血栓を予防できる治療を受けなかった患者

4) 血栓を発症した患者が抗凝固薬を服用して退院し、その薬に関する指示書を受け取ったかどうか。

DVT 患者のケアに関して、専門機関はどのようなことを推奨しているか？

ACCP は一連の包括的なガイドラインを提供しており、最終的には 2012 年に完全な形で出版された。ASH はまた、抗凝固療法、診断、がん、妊娠、外科的および内科的患者における VTE 予防に関するガイダンスも提供している。予防、がん、妊娠、再発 VTE、PTS に関する特定のガイドラインも用意されている。最も一般的な臨床的質問に対する主要な専門機関の推奨の要約は、付録表 3（Annals.org で入手可能）に記載されている。

駆出率が保たれた心不全

駆出率が保たれた心不全

N Engl J Med 2025; 392: 173-184

症例提示

2型糖尿病、抵抗性高血圧、肥満、慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease: COPD）の既往歴のある 75 歳の女性が、重度の末梢浮腫と労作性呼吸困難で入院した。急性冠症候群を除外し、心不全と診断された。N 末端プロ B 型ナトリウム利尿ペプチド（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide: NT-proBNP）値は 1529 pg/ml だった。心エコー検査では、左室容積は正常範囲内、左室肥大、左室駆出率 52％、心房拡張、右室容積と機能は正常範囲内、肺動脈収縮期圧 65 mmHg（正常値 35 未満）である。あなたはこの患者をどのように評価し、治療するだろう？

キーポイント

駆出率が保たれた心不全 (heart failure with preserved ejection fraction: HFpEF)

・HFpEF は異質性が高い症候群である。

・この病態の診断には、呼吸器疾患、虚血性心疾患、高血圧性または弁膜症性心疾患、心筋症、アミロイドーシスなどの潜在的交絡因子を除外する必要がある。

・心不全の症状と徴候、左室駆出率 50％以上、安静時または運動時の心臓構造異常が診断に必要である。

・現代のガイドラインでは、急性心不全に対する利尿薬とナトリウムグルコース共輸送体 2（sodium-glucose cotransporter 2: SGLT2）阻害薬による治療は、うっ血を軽減し、SGLT2 阻害薬の継続は心不全による入院リスクを軽減するために推奨されている。

・グルカゴン様ペプチド-1 作動薬 (glucagon-like peptide-1 agonist: GLP-1 agonist) のような新しい心代謝系薬剤は、HFpEF と肥満の両方の患者において、症状を軽減し、QOL と運動耐容能を改善することが示されている。

・HFpEF 患者において、死亡率を減少させる有効な薬物療法はない。したがって、現在の内科的治療の目的は入院のリスクを減らし、QOL を改善することである。

臨床的問題

心不全は、心臓の拡張期圧が適切であるにもかかわらず、心臓が組織に十分な酸素を供給できない状態と生理学的に定義されている。ほとんどの定義では、徴候 (signs)（頸静脈怒張 [jugular venous distension]、肺ラ音 [pulmonary rales]、末梢浮腫 [peripheral edema]）および心機能障害の存在を疑わせる症状 (symptoms)（例えば、息切れ [breathlessness]、足首の浮腫 [ankle swelling]、疲労 [fatigue]）の存在が必要である。これらの定義は、左室駆出率（left ventricular ejecyion fraction: LVEF）のパーセンテージに基づく収縮機能障害の有無とは無関係である。

左室機能による慢性心不全の現代的な表現型分類は、LVEF が 50％以上または 50％未満というカットオフに基づいている。HFpEF の駆出率カットオフは変化しているが、現在の命名法では、駆出率が低下した心不全 (heart failure with reduced ejection fraction: HFrEF) を LVEF 40％以下の心不全、HFpEF を LVEF 50％以上の心不全、駆出率が軽度に低下した心不全 (heart failure with mildly reduced ejection fraction: HFmrEF) を LVEF 41〜49％の心不全と定義している。現代の定義を適用すると、HFpEF は、心不全で入院した成人患者の最大 50％に認められる。この有病率は 1980 年代後半の 38％から 2000 年代前半には 54％に増加している。成人におけるこの疾患の発生率は、7〜18 人/1000 人・年である。世界人口の高齢化と肥満などの合併症の増加により、HFpEF の発生率は増加すると予想されている。

HFpEF は、心臓の老化や循環代謝障害など複数の病態生理学的機序によって引き起こされる不均一な疾患である（図 1）。

図 1. HFpEF の実際的な診断アプローチ

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcp2305181#f1

さらに、HFpEF 患者では、肥満、2型糖尿病、高血圧、心房細動、慢性腎臓病、その他の心血管系以外の疾患の有病率が、HFrEF 患者よりも高い 。HFpEF に伴う死亡率は、入院後 1 年で 15％、5〜10 年で 75％である。

臨床試験と地域ベースの研究の両方を考慮すると、HFpEF 患者におけるあらゆる原因による死亡リスクは、年齢、性別、心不全の原因で調整した後の HFrEF 患者における死亡リスクよりも低い（ハザード比、0.68；95％信頼区間 [confidence interval: CI]、0.64～0.71）。毎年、HFpEF 患者の約 6～10％が、心不全の代償として入院している。最近まで、心臓アミロイドーシス（HFpEF 患者における平均有病率は 6.3％、90 歳を超える患者では最大 21％）や肥大型心筋症など、予後不良と関連する特定の病因因子は、HFpEF と定義される疾患のスペクトルの一部と考えられていた。これらの病態の診断は、現在では特異的な治療法があるため重要である。

戦略とエビデンス

診断

HFpEF の診断は、この病態をミミックする複数の重複した病態や、この病態の病態生理学的特徴に寄与するいくつかの表現型サブタイプが存在するために容易ではない（図 1）。患者はしばしば呼吸困難とうっ血の徴候を呈する。このような患者では、診断のための実際的なアプローチとして、心エコー検査で LVEF が 50％以上（LVEF が回復した患者は除く）と推定され、左室の拡張障害または左室拡張期圧の上昇を示す客観的な証拠が必要である。これらの患者では、呼吸器疾患、肥大型心筋症、ファブリー病や心臓アミロイドーシスなどのミミッカーを除外することが極めて重要である。

心臓の構造的または機能的異常の存在を確認することは、診断を下し、臨床症状の心血管以外の原因を除外するための基本である（図 1）。ナトリウム利尿ペプチド濃度の測定は、心不全が疑われる場合に有用である。心不全が疑われる患者では、NT-proBNP が 125 pg/ml 以上であれば心不全診断に対する感度 0.98、特異は 0.35 であり、陰性的中率は 0.97 と高い。したがって、NT-proBNP ＜125 pg/ml であれば心不全を除外できる。しかし、ナトリウム利尿ペプチドの値は、腎障害や心房細動のような特定の病態で誤って高くなったり、特に肥満の存在下で不適切に低くなったりする可能性があることに注意が必要である。

肥満、インスリン抵抗性、心代謝性疾患、運動不足、呼吸器疾患などの心血管系以外の合併症の存在も、労作時呼吸困難の原因となるため、HFpEF の診断は容易ではない。診断スコアリングシステムは存在するものの、バリデーションは十分ではない。これらのスコアを用いても、約 30％の患者では診断に疑問が残る。このような患者に対しては、安静時または運動時の侵襲的左室血行動態評価、拡張期負荷試験（あるいはその両方）のいずれかが診断を確定する可能性がある。さらに、心臓磁気共鳴画像は肥大型心筋症や心アミロイドーシスなどの HFpEF のミミッカーを除外するのに役立つ。

治療

治療の目標

HFpEF 患者に対する治療の主な目標は、心不全の徴候と症状に対処し、QOL を改善し、入院のリスクを減らすことである。現在までのところ、死亡率の有意な減少を示した治療法はない。最近まで、治療はほとんど支持的なものであり、疾患修飾薬の候補の効果を検討した臨床試験では有益性のエビデンスは示されていない（図 2）。

図 2. HFpEF の治療薬の効果

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcp2305181#f2

この疾患に関するほとんどの臨床試験は LVEF が 40％または 45％以上の患者 (つまり、HFmrEF ＋ HFpEF) を対象としており、駆出率 ＞50％の HFpEF に限定した結論を推論することは困難である。

基礎疾患と併存疾患の治療

駆出率が維持された心不全患者における治療戦略の基本は、基礎疾患および心血管系・非心血管系の合併疾患（高血圧、心房細動、糖尿病、呼吸器疾患、虚血性心疾患、心臓弁膜症、肥満など）の治療である。

薬物療法

レニン-アンジオテンシン系阻害薬

HFpEF に関する臨床試験の多くはレニン-アンジオテンシン系（renin-angiotensin system: RAS）阻害の効果が検討されている（図 2）。CHARM（Candesartan in Heart Failure - Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity）-Preserved 試験では、アンジオテンシン受容体拮抗薬（angiotensin-receptor blocker: ARB）であるカンデサルタンは、主要評価項目である心血管死または心不全による入院において、追跡期間中央値 36 ヵ月で有意な有効性を示さなかった（ハザード比0.89, 95％CI, 0.77～1.03）。I-PRESERVE（Irbesartan in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction）試験では、イルベサルタンを使用しているが、CHARM-Preserved 試験と同様の結果が得られており、HFpEF 患者においては ARB は血圧管理以上の有益な効果は示唆されていない（複合エンドポイントのハザード比 0.95；95％CI, 0.86〜1.05）。同様に、アンジオテンシン変換酵素（angiotensin-converting enzyme: ACE）阻害薬ペリンドプリルを用いた PEP-CHF（Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failure）試験では、追跡期間中央値 2.1 年における死亡または心不全による入院（主要複合エンドポイント）の発生率は、ペリンドプリルを投与された患者とプラセボを投与された患者で同程度であった（ハザード比 0.92；95％CI, 0.70〜1.21）。しかし、ペリンドプリルは 1 年後の心不全による入院リスクの低下と関連していた（ハザード比, 0.63；95％CI, 0.41〜0.97）。HFpEF における RAS 阻害薬の試験では有意な有益性が示されなかったが、これらの薬剤は心不全の基礎的原因や高血圧などの併存疾患の治療に適応がある。

アンジオテンシン受容体-ネプリライシン阻害薬 (angiotensin receptor-neprilysin inhibitor: ARNI)

PARAGON-HF 試験（Prospective Comparison of ARNI [angiotensin receptor-neprilysin inhibitor] with ARB Global Outcomes in HF with Preserved Ejection Fraction）では、LVEF が 45％以上の心不全患者 4,822 人を対象にサクビトリル-バルサルタンの効果が評価された。 この試験では、主要エンドポイントである心血管死または心不全による入院の発生率の有意な低下はみられなかった（率比 [rate ratio], 0.87；95％CI 0.75〜1.01；P = 0.06）。しかし、女性（率比 0.73；95％CI, 0.59～0.90）と LVEF が中央値 57％未満の患者（率比 0.78；95％CI、0.64～0.95）では有益である可能性が示唆された。PARAGLIDE-HF 試験（Prospective Comparison of ARNI with ARB Given Following Stabilization in Decompensated HFpEF）は、LVEF が 40％以上の心不全悪化後に状態が安定した患者466 例を対象とした試験で、サクビトリル-バルサルタンはバルサルタン単独と比較して、主要転帰である神経ホルモン活性化の発生率を低下させた（ベースラインから 8 週目までの NT-proBNP 値の低下が 15％大きい；幾何平均比, 0.85；95％CI, 0.73〜0.10）。特に LVEF が 60％未満の患者でより大きな効果がみられた。一方で、症候性低血圧の発生率が高くなった（オッズ比 1.73；95％CI, 1.09〜2.76）。同様に、LVEF が 40％以上の心不全患者 2,572 例を対象とした PARALLAX（Prospective Comparison of ARNI versus Comorbidity-Associated Conventional Therapy on Quality of Life and Exercise Capacity）試験では、サクビトリル-バルサルタンの 12 週時点における NT-proBNP 濃度の変化という主要エンドポイントにおいて、標準的な内科的治療（すなわち、エナラプリルまたはバルサルタン）またはプラセボよりも大きな減少が示された（幾何平均比 0.84；95％CI 0.80〜0.88）、 サクビトリル-バルサルタン併用群では、標準的薬物療法（すなわち、エナラプリルまたはバルサルタン）またはプラセボ群よりも 12 週後の NT-proBNP 濃度の変化が大きかった（幾何平均比 0.84；95％CI, 0.80〜0.88）。しかし、もう一つの主要エンドポイントである 6 分間歩行距離のベースラインから 24 週目までの改善には変化がみられなかった。これらの試験のデータは、LVEF が正常範囲以下の患者のサブグループに対するサクビトリル-バルサルタンの使用に関する食品医薬局の適応承認を支持するものである。

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬 (mineralocorticoid receptor antagonist: MRA)

HFpEF の治療における MRA の使用に関するエビデンスは主に 3 つの試験から得られている。Aldo-DHF（Aldosterone Receptor Blockade in Diastolic Heart Failure）は 422 人の患者を対象とした第 2 相試験で、拡張障害による心不全に対する 1 日 25 mg のスピロノラクトンの効果を検討した。より大規模な第 3 相 TOPCAT（Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist）試験では、駆出率が保たれ、LVEF が 45％以上の心不全患者を無作為にスピロノラクトンを投与する群とプラセボを投与する群に割り付けた。この試験では、主要転帰である心血管死、心停止、心不全による入院の減少は示されなかった。しかし、最近行われた FINEARTS-HF（Finerenone Trial to Investigate Efficacy and Safety Superior to Placebo in Patients with Heart Failure）では、LVEF が 40％以上の患者において、フィネレノンを 1 日 40 mg まで増量したところ、主要複合エンドポイントである心血管死と全心不全イベントの発生率が低下したことが示され、HFpEF 患者における使用が支持された。

β 遮断薬 (beta-blockers)

観察データによると、HFpEF 患者の最大 80％が、他の臨床適応のために β 遮断薬を投与されている。しかし、ネビボロールまたはカルベジロールを投与された患者を対象とした臨床試験では、死亡や心不全による入院の減少、QOL の改善は示されていない。

利尿薬 (diuretics)

最近まで、ランダム化臨床試験がないにもかかわらず、HFpEF に適応のある唯一の薬物療法は利尿薬であった。急性心不全患者の約 90％にループ利尿薬が使用されている。ガイドラインでは、可能な限り低用量の利尿薬を使用し、体液量が正常になったら中止することが推奨されている。高血圧を合併している患者では、サイアザイド系利尿薬も選択肢となる。

SGLT2 阻害薬 (sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors: SGLT2 inhibitors)

SGLT2 阻害薬は、2型糖尿病の治療薬として開発され、その後、心不全患者における有害事象の減少に有効であることが示されている。HFpEF 患者における使用のエビデンスは、EMPEROR-Preserved（Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction）と DELIVER（Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients with Preserved Ejection Fraction Heart Failure）という 2 つの大規模試験から得られている。 これらの試験において、SGLT2 阻害薬はプラセボと比較して、主要アウトカムである心血管死または心不全による入院を減少させた。EMPEROR-Preserved 試験ではエンパグリフロジンを 1 日 10 mg の用量で投与（ハザード比 0. 79；95％CI, 0.69～0.90；P ＜0.001）、DELIVER 試験ではダパグリフロジンが 1 日 10 mg の用量で投与された（ハザード比 0.82；95％CI, 0.73～0.92；P ＜0.001）。性別や駆出率による治療効果の異質性はみられなかった。両試験のメタアナリシスにより、心血管死または心不全による入院の一貫した減少が示された（ハザード比 0.80；95％CI, 0.73〜0.87；P<0.001）。しかし、主要エンドポイントの発生率の減少は心不全による入院の減少によるものであり（ハザード比 0.74；95％CI, 0.67〜0.83；P ＜0.001）、心血管死の減少は有意ではなかった（ハザード比 0.88；95％CI, 0.77〜1.00；P ＝ 0.052）。現在のガイドラインでは、試験で用いられた複合主要エンドポイントに基づいて、HFpEF 患者における SGLT2 阻害薬の使用を推奨しているが、観察された効果は主に心不全による入院の減少によるものであると強調している。

グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬 (glucagon-like peptide-1 receptor agonist)

HFpEF では心代謝異常や糖尿病や肥満が多く、これらはいずれも運動能力を低下させる可能性がある。したがって、心代謝プロファイルの改善、体重減少、炎症の軽減も治療目標となりうる。最近の試験であるSTEP-HFpEF（Effect of Semaglutide 2.4 mg Once Weekly on Function and Symptoms in Subjects with Obesity-related Heart Failure with Preserved Ejection Fraction）では、プラセボと比較して、2. 4 mg のセマグルチド（GLP-1 受容体作動薬）は、プラセボと比較して、QOL を改善した（カンザスシティ心筋症質問票［Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire: KCCQ；スコアの範囲は 0 から 100 で、スコアが高いほど健康状態が良好であることを示す］のスコアの平均変化、16. 6 点、プラセボ群 8.7 点、P <0.001）、有意な体重減少（体重の平均変化率 -13.3％ v.s. -2.6％、P <0.001）、運動耐容能の改善（6 分間歩行距離の平均変化率、21.5 m v.s. 1.2 m, P <0.001）、炎症の減少（CRP 濃度の平均変化率、-43.5％ v.s. -7.3％、P <0.001）などを示した。最近の SUMMIT 試験では、グルコース依存性インスリントロピック・ポリペプチド（glucose-dependent insulinotropic polypeptide: GIP）と GLP-1 受容体の長時間作用型アゴニストであるチルゼパチドの有効性が示された。この試験では、HFpEF（LVEF ＞50％）で肥満のある患者 364 人がチルゼパチドを投与され、プラセボと比較して心血管死または心不全の悪化の複合リスクの低下が認められ（ハザード比 0. 62；95％CI, 0.41〜0.95；P ＝ 0.026）、健康状態が改善した（KCCQ スコアの変化の群間差、6.9 点；95％CI, 3.3〜10.6；P ＜0.001）。これらの試験によって、HFpEF 患者と肥満患者における GLP-1 受容体作動薬の有効性が示された。しかし、エビデンスを拡大するためのさらなる試験が待たれる。

治療デバイス

肺動脈圧をモニターして体液状態をコントロールすることは、心不全患者の入院を減らす可能性がある戦略である。CardioMEMS システムは小型で侵襲的な遠隔モニタリングシステムであり、肺動脈圧を常時測定し、その測定値を臨床医に送信する。550 人の患者を対象とした単盲検試験 CHAMPION（CardioMEMS Heart Sensor Allows Monitoring of Pressure to Improve Outcomes in NYHA Class III Heart Failure Patients）では、CardioMEMS による薬物療法の最適化は、LVEF に関係なく、標準治療と比較して心不全による入院の有意な減少と関連していた。同様に、慢性心不全患者 348 人（28％が LVEF 40％以上）を対象とした非盲検試験である MONITOR-HF 試験では、CardioMEMS による血行動態モニタリングが、通常の治療と比較して、主要評価項目である QOL の変化（KCCQ スコアの平均変化 7.05 v.s. -0.08）を改善することが示された。

第 3 相試験である REDUCE LAP-HF II（心不全患者における左房内圧上昇を抑制する Corvia Medical IASDシステムII を評価する試験）において、別のデバイスである異所性心房間シャントによる治療は、HFpEF 患者における複合主要エンドポイントである心血管死、脳卒中、心不全による入院、QOL の発生率に差を示さなかった。さらに、RELIEVE-HF（Reducing Lung Congestion Symptoms in Advanced Heart Failure）試験の予備的結果では、主要アウトカムに有意差は認められなかった（勝率 [win ratio], 0.86；95％CI, 0.61〜1.22；P ＝ 0. 20）。さらに、駆出率が 40％を超える患者においては、心房間シャントシステムの植え込みが有害である可能性が示唆された。これは、シャントを植え込んだ HFpEF 患者（60.2％）における有害事象の発生率が、植え込まなかった患者（35.9％）と比較して高かったことに基づく（P = 0.001）。

不確実な領域

HFpEF の分類や正確な診断基準については不確実である。より多くの疾患修飾療法が必要である。HFpEF という用語は非特異的であり、LVEF のカットオフ値がはっきり決まっていないため、この不均一な疾患に対する適切な命名法ではないかもしれない。肥満を合併する患者は、特異的な薬物治療が有効である可能性がある。GLP-1 受容体作動薬や GIP 作動薬が、肥満でない HFpEF 患者の治療に有用であるかどうかはわかっていない。より特異的な非侵襲的診断ツールは診断精度を向上させ、交絡診断を除外するであろう。新しいバイオマーカーや心内圧や心容積の上昇を測定する技術は、診断能力を改善する可能性がある。併存する病態の治療や予防戦略の使用も、HFpEF の発生率やその結果としての医療行為を減少させる可能性がある。

HFpEF の臨床試験において複合エンドポイントの減少を示したものはいくつかあるが、死亡率や心血管死の有意な減少を示した治療法はまだない。この領域ではいくつかの臨床試験が進行中である（NEJM.orgで本論文の全文とともに入手可能なSupplementary AppendixのTable S1）。

ガイドライン

国際的なガイドラインで推奨されている HFpEF の治療法を表 1 にまとめた。

表 1. ガイドラインで推奨されている HFpEF の治療法

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcp2305181#t1

すべての国際的なガイドラインはこの病態を有する患者に利尿薬の使用を推奨している。各ガイドラインの主な違いは、HFpEF 患者に対する SGLT2 阻害薬の使用に関する推奨の強さであり、これはガイドラインの発表時期に対する臨床試験の発表時期を反映している。2023 年の欧州ガイドラインのアップデートでは、SGLT2 阻害薬の使用はクラス I の推奨とされている。

米国と日本のガイドラインは、HFpEF 患者に対する ARNI と MRA の使用についてクラス IIb の推奨（「考慮してもよい」）を与えている。カナダのガイドラインでは RAS 阻害薬と MRA の使用が推奨されているが、欧州心臓病学会のガイドラインではこれらの薬剤に関する推奨はなされていない。

結論

冒頭で提示された患者については、HFpEF に対するガイドラインに沿った治療法を紹介したい。まず、静脈利尿薬で患者の肺うっ血とうっ血に対処する。体液量が正常になったら、経口ループ利尿薬に切り替える。さらに SGLT2 阻害薬を追加して、症状を軽減し、心不全による入院のリスクを減らす。効果的な鬱血除去は、肺動脈圧と呼吸器症状の軽減につながるはずである。高血圧と肥満の両方をコントロールする治療を目標とする。患者はラミプリルとアムロジピンによる治療にもかかわらず血圧が 130/80 mmHg を超える抵抗性高血圧であるので、スピロノラクトンを追加する。肥満に対しては、GLP-1 受容体作動薬の導入が考えられる。睡眠時無呼吸症候群のスクリーニングをし、閉塞性睡眠時無呼吸症候群が見つかれば治療する。長期的には、健康的なライフスタイルの促進、疾患の進行のモニタリング、併存する疾患の治療を行うことで、将来的な入院を回避し、彼女の生活の質を向上させることができるであろう。

元論文

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcp2305181

心不全治療 100 年の進歩

心不全治療の 100 年

Circulation 2025. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.072249

17 世紀に報告され、cure de dechloruration (blood letting, 瀉血)で治療された dropsy は現在の心不全 (heart failure) に当たる。 dropsy は、まずハーヴェイ (Harvey) によって心血管循環の異常として記述され、後にスターリング (Starling) によって拡張末期容積 (end-diastlic volume) と心臓のパフォーマンスを関連付ける観察に基づいて血行力学の法則がもたらされた。さらに、サーノフ (Sarnoff) による（ヒトの）スターリング曲線の解明、ブラウンワルド (Braunwald) による駆出率の解明、前負荷 (preload) と後負荷 (afterload) に関する血行動態のパラダイムを生み出した後方不全 (backward failure) と前方不全 (forward) の原理、カルシウム制御／アクチン・ミオシン相互作用のメカニズムなどが、心不全の初期の歴史と理解を完成させた。

初期の臨床観察

初期の臨床評価では、心不全は重度の心機能障害を特徴とする、さまざまな原因（リウマチ性心疾患、高血圧、冠動脈疾患）による症候群であることがはっきりと認識された。その結果、うっ血による全身性浮腫 (anasarca) や呼吸困難、心拍出量の著しい低下、安静時の疲労や意識障害、二次的な多臓器不全と適切に表現された臨床シナリオが心不全を疑わせる症状となった。心不全の 5 年後の死亡リスクは癌のそれを凌駕していた。心臓突然死は常に存在するリスクだった。予後がひどく悪く、生活の質もひどいものであったため、より深い理解が必要であった。

治療のマイルストーン

神経ホルモン仮説 (neurohormonal hypothesis) の発見は生物学的なブレークスルーであり、潜在的な治療標的となり、その後のレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系拮抗薬の導入につながった。CONSENSUS（Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study; New York Heart Association class IV HF）は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬投与開始による心不全死亡率の 40％減少を証明した画期的な試験であるが、治療群の 6 ヵ月死亡率は 25％以上であった。より軽症の患者を対象にした SOLVD（Studies of Left Ventricular Dysfunction）では、エナラプリルにより死亡率が 16％減少した。交感神経系の抑制 (sympathetic nervous system inhibition) がより問題であったのは、基礎教育において、心不全を劇的に悪化させることを恐れて β 遮断薬を避けることが推奨されていたからである。先駆的な研究者たちのほとんど逆張り的な勇気 (contrarian courage) と、後の深い洞察は、アドレナリン受容体遮断薬を通して神経ホルモンの活性化を調節することの有用性を証明した。アルドステロンを標的とした同様の成功は、駆出率が低下した心不全 (heart failure with reduced ejection fraction: HFrEF) に対する最初の有効な多剤併用療法、すなわち、アンジオテンシン変換酵素阻害薬またはアンジオテンシン受容体拮抗薬、β 遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の 3 剤併用療法を生み出した。多剤併用療法は左室リモデリングとそれに続く逆リモデリング (reverse remodeling) が明瞭な場合により恩恵が大きくなる。

逆リモデリング

https://www.google.com/url?sa=t&source=web&rct=j&opi=89978449&url=https://www.jstage.jst.go.jp/article/ccm/39/1/39_2/_pdf&ved=2ahUKEwiF_eOIzYCMAxWWsVYBHQ5wLIwQFnoECBcQAQ&sqi=2&usg=AOvVaw2Pc_9d5YdN-fb2CI-Vo10o

これらの治療法は臨床診療ガイドラインによって支持され、徐々に良好な転帰をもたらし、予後もさほど悲観的なものではなくなった。

画期的な発見

その後数十年の間に、デバイス（植え込み型除細動器 [implantable cardioverter defibrillator]、心臓再同期療法 [cardiac resynchronization therapy]、心臓再同期療法-除細動器 [cardiac resynchronization therapy-defibrillator]）の相次ぐ導入、心臓の構造的介入、薬物療法の飛躍的進歩、特にネプリライシン阻害とアンジオテンシン受容体遮断の併用 [combined neprilysin inhibition and angiotensin receptor blockade]、次いでナトリウム-グルコース共輸送体阻害薬 [sodium-glucose cotransporter inhibitors: SGLT-2is] の劇的な有効性により、治療の変曲点が訪れた。突然死イベントは激減し、心不全の死亡率は著しく改善した（図）。

図 心不全治療についての重要な臨床試験

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.072249#F1

現代の治療法

現在のガイドラインに記載されている内科的治療の 4 本柱はすばらしく、HFrEF に対するこれまでで最も進化した効果的な標準治療である。これにより、最大 10 年の生命が維持され、5 年から 10 年までの 50％生存率が飛躍的に改善すると予測されている。さらに、最新の QOL 評価ツール（例えば、カンザスシティ心筋症質問票 Kansas City Cardiomyopathy Questionnare）は、幸福感の改善に関する説得力のあるエビデンスを提供している。また、バイオマーカーにより心不全における拡張末期圧と心拍出との関連をリアルタイムでとらえることができるようになっている。

公衆衛生の難問

科学的な解明が進むにつれて、公衆衛生上の懸念も浮上してきた。心不全は数百万人が罹患する疾患であり、集団ごとの心不全の違いは新たな課題となっている。心不全に対する認識を高め、有益な治療法をより公平に開発し（人種ごとの最適な薬物療法など）、エビデンスに基づく医療および機器療法を公平に展開し、ケアのプロセスを支持する（例えば、アメリカ心臓協会の Get With The Guidelines-HF）ための努力は、ケアの格差を縮めたが、なくすことはできなかった。Get With The Guidelines-HF（米国の病院の約 30％にわたる 200 万人以上の患者プロファイルから得られたもの）によって開拓された質の改善は、健康の公平性に向けた効果的で測定可能なステップを提供するだけでなく、すべての患者のケアの質を向上させる。また、公衆衛生上の別の課題として、心不全による再入院の経済的打撃は、国家的な焦点と新たな研究を必要としたが、依然として解決が難しい課題である。

疾患像の変化

駆出率が維持された心不全 (heart failure with preserved ejection fraction: HFpEF) は、高齢者、特に女性に発症し、その有病率は増加の一途をたどっており、治療上の欠点が露呈している。数十年にわたり、治療は失敗続きで、この異質性が高い症候群に対する理解の甘さが浮き彫りになった。臨床試験が休止されている間に、多疾患の病態や心代謝異常と関連した炎症調節に関する新たな洞察が得られ、HFpEF の新たな治療標的が特定された。そして、インクレチン療法 (incretin therapy) という HFpEF の治療を刷新するかもしれない新しい治療法が登場した。信じられないことに、減量と血糖コントロール改善の効果を検討するために行ったランダム化比較試験は、糖尿病の有無にかかわらず、HFpEF において予想外の、そして顕著に有益な「標的外」の効果が認められたのである。

新たな科学の幕開け

HF に関する科学の進歩はとどまるところを知らない。マルチオミクスプラットフォーム、より精密な画像診断、データサイエンスは、高リスク患者をより明確にし、予後の改善を可能にする。遺伝性心筋症の原因となる遺伝子が特定され、遺伝カウンセリングや検査が実施されるようになったことで、特発性拡張型心筋症は事実上過去のものとなりつつある。さらに、アミロイドーシスなどの浸潤性心筋症や肥大型心筋症などの遺伝性心筋症に対する遺伝子治療やその他の新しい生物学的治療は、これまで絶望的であった人々に希望を与えている。

予防の重要性

中国の由緒ある諺に「良い医者は病気を治し、さらに良い医者は病気を予防する」というものがある。現在ではかつてないほど多くの心不全予防戦略が利用できるようになった。心血管系リスクの高い患者に対する適切な血圧降下、2 型糖尿病に対する SGLT-2 阻害薬の追加、心不全予備軍に対するレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系阻害薬の早期導入は、いずれも心不全発症率をおよそ 30％低下させる効果があるが、まだ十分に実施されていない。新しいより正確なアメリカ心臓協会による心不全リスクカリキュレーターである PREVENT（Predicting Risk of Cardiovascular Disease Events）は、強力な予防介入をより機敏に行うことを促している。科学的発見、著しく効果的な医療および機器による治療、そしてエビデンスに基づいた予防戦略は、心不全のパラダイムの変えつつある。心機能障害はもはや避けられないではない。

しかし、勝利はおぼろげなものであり、未発見の病態生理、合併症（再入院など）／死亡リスク（特に HFpEF）、ポリファーマシー、コスト、実施率の低さ、公平性といった難題が残っているため、さらなる研究が必要である。無症候性、安定化、改善した心不全については、心機能障害 (heart function disorder) と呼称するのがより適切であり、心不全は症候性の心機能障害に対してのみ適用するべきである。必要な場合は緩和ケアの意思決定を共有することが望ましい。

1 世紀にわたる理解と治療の進歩、10 年にわたる画期的な発見を認識し、心不全の辞書 (lexicon) の不備を大胆に見直すことで、雲 (nimbostratous clouds, 乱層雲) は晴れ、新たな夜明けが訪れ、心不全患者の生活が若返る。何十年もの間、心不全の診断を告げられると、必ずと言っていいほど深い悲しみに包まれた。苦しみを減らし、命を延ばし、希望を与えることが、私たちの使命ではないだろうか。

心不全の分野にとって、これは 100 周年を祝う瞬間である。輝かしい発見科学と粘り強い忍耐が勝利したのである。私たちは、心不全から心機能障害へとパラダイムを総体的に移行させた研究者、医療チーム、そして特に患者たちの軍団に計り知れない感謝の念を抱いている。ブラボー (Bravo)。

次の 100 年を夢見よう!

元論文

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.072249

心房細動

心房細動

JAMA 2025; 333: 329-342

重要性

米国では、約 1,055 万人の成人が心房細動（artificial fibrillation: AF）を有している。心房細動は、脳卒中、心不全、心筋梗塞、認知症、慢性腎臓病、死亡率などのリスクを有意に増加させる。

観察

心房細動の症状には、動悸、呼吸困難、胸痛、前失神 (presyncope)、運動不耐性、疲労などがあるが、心房細動患者の約 10〜40％は無症状である。心房細動は、臨床検査や装着型デバイス、 あるいは心臓植え込み型電子機器の検査によって、 偶発的に発見されることがある。心房細動と診断されずに脳梗塞を発症した患者では、植え込み型ループレコーダ (implantable loop recorder)（すなわち、皮下テレメトリー装置 [subcutaneous telemetry device]）により、 間欠性心房細動 (intermittent AF) を評価することができる。2023 年の米国心臓病学会 (American Collage of Cardiology: ACC)/米国心臓協会 (American Heart Association: AHA)/米国臨床薬理学会 (American Collage of Clinical Pharmacy: ACCP)/心臓リズム学会 (Heart Rythm Society: HRS) ガイドライン作成グループは、以下に示す心房細動の進展の 4 つの段階を提案した。

ステージ 1: リスクあり。心房細動に関連する危険因子（肥満、高血圧など）を有する患者と定義する。

ステージ 2: 前心房細動 (pre-AF) 。心房細動は認めないが、心電図や画像検査で心房の病理を示す所見を認める。

ステージ 3: 発作性心房細動（7 日以上持続する心房細動エピソードの繰り返し）または持続性心房細動（7 日以上持続する心房細動エピソード）のサブタイプ。

ステージ 4: 永続的心房細動。

すべての病期において、心房細動の発症、再発、合併症を予防するための減量や運動などの生活習慣や危険因子の修正が推奨される。脳卒中および血栓塞栓イベントの推定リスクが年間 2％以上の患者では、ビタミン K 拮抗薬または直接経口抗凝固薬による抗凝固療法により、脳卒中リスクがプラセボと比較して 60～80％低下する。ほとんどの患者では、出血リスクが低いことから、ワルファリンよりもアピキサバン、リバーロキサバン、エドキサバンなどの直接経口抗凝固薬 (direct oral coagulant: DOAC) が推奨される。抗凝固療法と比較して、アスピリンは有効性が低く、脳卒中予防には推奨されない。ACC/AHA/ACCP/HRS ガイドライン 2023 では、一部の心房細動患者に対して、洞調律を回復・維持するための抗不整脈薬やカテーテルアブレーションによる早期のリズムコントロールが推奨されている。カテーテルアブレーションは、症候性発作性心房細動患者において、症状を改善し、持続性心房細動への進行を遅らせるための第一選択治療である。また、駆出率が低下した心不全（heart failure with reduced ejection fraction: HFrEF）を有する心房細動患者に対しても、QOL、左室収縮機能、死亡率や心不全による入院率などの心血管転帰を改善するために、カテーテルアブレーションが推奨される。

結論

心房細動は脳卒中、心不全、死亡率の増加と関連している。心房細動の発症，再発，合併症を予防するためには，生活習慣と危険因子の改善が推奨され，脳卒中または血栓塞栓イベントの推定リスクが年間 2％以上の患者には経口抗凝固薬が推奨される。

はじめに

米国では、 AF は生涯に 3 人に 1 人の割合で発症し、 2019 年までに約 1,055 万人 (95% CI, 1,048 万人〜1,062 万人) が発症すると推定されている 。心房細動に伴う重大な合併症には、 脳梗塞、 心不全、 心筋梗塞、 慢性腎臓病、 認知症、 死亡率などがある。この総説では、心房細動の疫学、 病態生理、 診断、 管理に関する現在のエビデンスをまとめる（ボックス記事）。

ボックス: 心房細動に関するよくある質問

心房細動患者のうち、脳卒中および血栓塞栓症予防のために抗凝固療法を受けるべき患者は？

虚血性脳卒中または血栓塞栓症イベントの推定リスクが年間 2％以上の患者では、抗凝固療法の利益は大出血のリスクを上回ります。CHA2DS2-VASc スコアには、うっ血性心不全 1 点、高血圧 1 点、65 歳以上 1 点、75 歳以上 2 点、脳卒中または一過性脳虚血発作の既往 2 点、血管疾患 1 点、女性 1 点というように、脳卒中リスクの高い患者を特定するリスクスコアがいくつかある。抗凝固療法は、出血などの禁忌が生じない限り、無期限に継続すべきである。

心房細動のリスクが高い患者にはどのような治療が推奨されますか？

リスクの高い患者の心房細動を予防するためには、減量、適度な運動、禁煙、飲酒量の減少、最適な血圧コントロールなどの生活習慣や危険因子の修正が推奨されます。

新たに心房細動を発症した無症状の患者は、どのように治療すべきでしょうか？

70 歳未満の新規心房細動患者には、たとえ無症状であっても、除細動と抗不整脈薬の投与によるリズムコントロールが有効です。心不全や左室収縮機能障害のある患者に対しても、リズムコントロールを考慮すべきです。脳卒中または血栓塞栓イベントのリスクスコアが年間 2％以上の場合は、抗凝固療法を開始すべきです。

方法

1990 年 1 月 1 日から 2024 年 8 月 15 日までに発表された心房細動の疫学、病態生理、臨床像、予後、管理に関する英文論文を PubMed で検索した。最新のガイドライン、無作為化臨床試験、およびサンプルサイズの大きい研究を優先して組み入れた。本レビューを構成する 107 本の論文には、48 件のランダム化臨床試験、19 件のメタ解析、12 のガイドライン、コンセンサス文書、または科学的声明、23 件の縦断的観察研究、2 件の横断的観察研究、および 3 件のレビューが含まれる。

疫学

心房細動の発生率、有病率、および生涯リスクは増加しているが、人口の高齢化、発見率の増加、および心房細動や他の心血管疾患による生存率の増加によるものと考えられる。フラミンガム心臓研究 (Framingham Heart Study) 参加者サーベイランスの 50 年間（1958-1967 年および 1998-2007 年）にわたる調査において、1000 人年あたりの年齢調整罹患率は男性で 3.7 から 13.4、女性で 2.5 から 8.6 に増加し、有病率は男性で 20.4 から 96.2、女性で 13.7 から 49.4 に増加した。

心房細動の発生率と有病率は、 地域や性別、 年齢などの人口統計学的要因によって異なる。Global Burden of Disease project では、 2021 年には世界で 5,255 万人 (95% CI, 4,349-6374 万人) が心房細動または心房粗動 (atrial flutter) に罹患しており、 最も有病率が高いのは北米、 オーストラレーシア (Australasia, オーストラリア、ニュージーランド北島·南島、ニューギニアおよびその近海の諸島を含む地域区分)、 西ヨーロッパの高所得国であると推定されている。世界的な有病率は、女性（2,500 万人）に対して男性（2,800 万人）で高かった。高齢は、心房細動の高い発生率と関連している（年齢が 5 歳上昇するごとのハザード比 [hazard ratio: HR], 1.66 [95% CI, 1.59-1.74]）。

高齢、 喫煙習慣、 高身長、 高体重、 高血圧 (収縮期、 拡張期、 高血圧治療)、 糖尿病の有無、 心疾患 (心不全または心筋梗塞) の有無は、 心房細動の高率と関連している 。臨床的リスク (CHARGE-AF スコア) と多遺伝子リスク (48.2% [95% CI, 41.3%-55.1%]) の両方の上位 3 分の 1 に属する人と比較して、下位 3 分の 1 に属する人は、心房細動の生涯リスク(22.3% [95% CI, 15.4%-29.1%]) が半分以下であった。

心房細動のリスク上昇に関連するその他の因子としては、 中等度以上の飲酒 (標準的なアルコール飲料を 1 日 1 杯以上の習慣的飲酒、 または大量飲酒 [binge drinking] )と定義)、 睡眠時無呼吸症候群、 甲状腺機能亢進症が挙げられる 。しかし、男性の持久的アスリートではリスクが高い。危険因子と心房細動に関するデータのほとんどは観察的なものであるが、メンデルランダム化研究では、脂肪率、喫煙、飲酒、高血圧を含む複数の危険因子間の因果関係が支持されている。

病態生理学

心房細動を引き起こす異所性心房性期外収縮 (ectopic atrial premature beats) は、一般的に肺静脈と心房の接合部から数 cm 肺静脈に伸びる心筋細胞（sleeves, スリーブ）から発生する。心房性頻拍が心房細動を引き起こすこともあるが、心房細動の持続は、電気的リエントリーや心房細動の持続を促進する疾患特異的な心房の電気生理学的、構造的、病理組織学的変化によることが多い。例えば、高血圧はレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系を活性化し、心房の線維化と肥大を誘導し、心房の伝導を遅らせてリエントリーや心房細動を促進する。これらの影響により、心房性期外収縮が増加し、不整脈活動を持続させる病理学的変化が起こる。高血圧、肥満、心臓弁膜症（僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症） などの心房細動に関連する疾患は、心房の病態や心房細動と関連している。

心房細動のスクリーニングと検出

心房細動が発見される確率は、心電図（electrocardiogram: ECG）のモニタリング期間が長くなるほど高くなる。無症候性心房細動を検出するために、一般集団で心房細動のスクリーニングを行うことの利点は、現在のところ不明である。植え込み型ループレコーダ（implantable loop recorder: ILR）は心臓のリズムを約 4 年間継続的にモニターできる皮下デバイスである。LOOP 試験（Implantable Loop Recorder Detection of Atrial Fibrillation to Prevent Stroke）では、4 つの合併症（高血圧、糖尿病、脳卒中の既往、心不全）のうち 1 つ以上を有する 70〜90 歳の患者 6004 例が、ILR 群と通常治療に無作為に割り付けられた。中央値 64.5 ヵ月の追跡期間中に心房細動と診断されたのは、ILR 群の 31.8％であったのに対し、対照群では 12.2％であった。心房細動と診断された患者では経口抗凝固薬 (oral anticoagulant: OAC) が開始されたにもかかわらず、ILR 群に無作為に割り付けられた患者では、主要転帰である脳卒中または全身性動脈塞栓症のリスクに有意差（HR, 0.80［95％CI, 0.61-1.05］）はみられなかった（100 人年当たり 0.88 イベント［95％CI, 0.68-1.12］ v.s. 対照群、1.09 イベント［95％CI, 0.96-1.24］）。

多くの人が心房細動を評価するウェアラブルデバイスを使用している。Apple Heart Study では、スマートウォッチによる心房細動の通知を受けた人のうち、その後 ECG パッチモニタリングで心房細動と診断されたのは 34％に過ぎなかった。

心房細動の存在が知られていない脳梗塞や全身性血栓塞栓症の患者において、 脳卒中二次予防のための OAC が有効な患者を同定するために最大限の感度を求めるのであれば、 ILR は心房細動の検出確率を高めるための妥当な診断手段である。脳梗塞患者を対象とした無作為化臨床試験において、心房細動の検出率は、通常の治療を受けている患者や 30 日モニターを装着している患者では、1 年後の時点で 1.8〜4.7％、3 年後の時点で 3％であったのに対し、ILR を行った患者ではでは 1 年後の時点で 12〜15％、3年後の時点で 30％であった。

敗血症や非心臓手術などの非心臓疾患で入院中に診断された心房細動は、入院後の心房細動再発、脳卒中、死亡率と関連している。重症敗血症患者において、 新たに発症した心房細動は、 人口統計、 併存疾患、 敗血症関連因子を調整した上で、 院内脳梗塞発症のリスクを 2.7 倍 (2.6% v.s. 0.6%) 高め、 院内死亡のリスクを 7% (56% v.s. 39%) 高めた。

2023 年の ACC/AHA/ACCP/HRS ガイドラインでは、 非心臓疾患で入院中に心房細動と診断された患者に対して、 心房細動再発のリスクが高いことをカウンセリングすることを推奨している。長期的な OAC 投与は、 退院時に開始すべきか、 あるいはその後の経過観察中に心房細動が再発するまで延期すべきかは、 まだ明らかではない。

心房細動と診断されていない患者で、 ILR、 ペースメーカー、 植え込み型除細動器などの心臓植え込み型電子機器 を装着している場合、 上室性頻脈のエピソード ([atrial high-rate episode: AHRE; 心房細動、 心房粗動、 心房頻拍を含む、 心房拍動数が毎分 190 回を超える無症候性心房頻脈性不整脈と定義される) の検出率は、1～2.5 年の追跡調査で約 24.5～34.4%である。このような患者は、基礎疾患として心筋症や伝導疾患を有している場合もあれば、有していない場合もある。意義のある AHRE の持続時間の閾値は、20 秒以上から 24 時間までと研究によって異なるが、6 分以上の AHRE は心房細動の発症と関連している。15,353 人の参加者を対象としたメタアナリシスでは、AHRE は脳卒中のリスクを 2.4 倍（100 人年当たり 1.89 人（抗凝固療法あり）v.s. 0.93 人（抗凝固療法なし））増加させ、AHRE の持続時間とともに増加すると報告している。6,548 人の患者を対象とした 2 つのランダム化臨床試験のメタアナリシスでは、AHRE が 6 分以上持続した患者において、OAC（v.s. 抗凝固療法なしまたは低用量アスピリン）が脳卒中発症率の低下と関連するかどうかが検討された。このメタアナリシスでは、DOAC は脳卒中の相対リスク（relative risk: RR）を 32％（2.0％ v.s. 3.0％）低下させたが、大出血の RR を 39％（4.8％ v.s. 3.2％）増加させた。対照群（DOAC を投与していない AHRE 患者）における脳梗塞発症率は患者年あたり 1％であり、AHRE による脳卒中リスクは有意であったが、心房細動と診断された（12 誘導心電図で検出された）患者における文献推定の患者年あたり 2％より低かった。

CHA2DS2-VAScスコア 2 以上の患者において、24 時間以上持続する AHRE に対して OAC を開始することは妥当である。CHA2DS2-VASc スコア 3 以上の患者では、5 分以上持続する AHRE に対してOAC を開始することは妥当かもしれないが、出血リスクを慎重に考慮すべきである。

臨床症状

心房細動の典型的な症状には、呼吸困難、胸痛、前失神、労作時不耐性、疲労を伴う動悸がある。無症候性心房細動は、 日常診療の際や、 装着型モニターや心臓植込み型電子機器による問診で発見されることがある。無症候の時点で心房細動が見つかることは、 男性 (男性 10%、 女性 3%) と高齢者 (平均年齢 74 歳、 有症状者 62 歳) に多い。糖尿病は、無症候性心房細動患者に多くみられる。無症候性心房細動は、 虚血性脳卒中、 全身性血栓塞栓症、 心筋梗塞、 心不全などの心房細動に関連する臨床転帰の評価中に発見されることもある。

心房細動と心不全は、 互いの素因となる疾患であり、心房細動発症時に併存していることが多い (図 1)。心房細動と駆出率が低下した心不全 (heart failure with reduced ejection fraction: HFrEF) を診断された患者で、一般的な病因 (例えば、虚血) が除外された場合、頻脈を介した心筋症を考慮すべきである。

心房細動の診断は、12 誘導心電図で P 波を伴わない不規則な心房活動（細動波）が確認されるか、リズムストリップで 30 秒以上持続することで確定される。心房細動は、発作性心房細動 (間欠的な心房細動が 7 日以下持続)、持続性心房細動 (持続的な心房細動が 7 日以上持続し、かつ/または除細動が必要)、または長期持続性心房細動 (心房細動が 1 年以上持続) に分類される。心房細動のサブタイプは、最初の臨床症状によって決定され、心房の病態の重症度を反映する。場合によっては、診断時に心房細動のサブタイプが明らかでないこともある。

新たに心房細動と同定された患者の評価には、 心の形態を評価し、心房細動の可能性のある原因 （弁膜症など）や心房細動に伴う転帰（心室機能低下など）を同定するための経胸壁心エコーを行うべきである。血液検査では、血算、一般生化、甲状腺機能などの基本的な項目を確認することが適切である。新たに心房細動と診断された患者では、 狭心症や駆出率の低下などの特別な適応がない限り、 心臓負荷試験などの追加検査をルーチンに行うべきではない。

血行動態が不安定であったり、 症状の強い心房細動、 心不全を合併している心房細動、 高心拍出の心房細動の場合は、 救急外来への紹介が必要である。心房細動に起因する血行動態の不安定性に対しては、 緊急除細動を考慮すべきである。特に、抗凝固療法を受けていない患者や、心房細動の持続時間が 48 時間を超えており、左房血栓を除外するための経食道心エコーや心臓 CT による画像診断がすぐに実行できない場合には、血栓塞栓症のリスクを慎重に考慮しなければならない。

分類スキーム 心房細動の病期

心房細動はもはや弁膜症性心房細動と非弁膜症性心房細動に分類されることはない。

4 段階の心房細動の病期分類が提案されている（図 1）。肥満や心房細動の家族歴のような修正可能な危険因子と修正不可能な危険因子を持つ人は、心房細動の危険性があるステージ 1 に分類される。心房細動の前段階であるステージ 2 は、左房拡大、頻回の心房頻拍、非持続性心房頻拍などの心房病変があるが、心房細動と診断されていないものと定義される。心房粗動、心不全、冠動脈疾患、心臓弁膜症、肥大型心筋症、 神経筋疾患、甲状腺機能亢進症など、心房細動の発生率が高い疾患を有する患者は、心房細動予備軍と考えられる。しかし、ランダム化臨床試験では、心房細動の監視が有害な転帰を予防することは証明されていない。ステージ 3 の心房細動は、臨床的に明らかな心房細動であり、以下の 4 つのサブタイプに分類される。

3a：発作性心房細動 (paroxymal AF)（7 日以上持続する心房細動エピソード）

3b：持続性心房細動 (persistent AF)（7 日以上持続する心房細動エピソード）

3c：長期持続性心房細動 (long-standing persistent AF)（1 年以上持続する心房細動エピソード）

3d：カテーテルアブレーションによる治療が奏功した心房細動

カテーテルアブレーション後、心房細動エピソードは症状が軽くなり、頻度も減り、持続時間も短くなる。ステージ 4 の心房細動は、年齢や心房細動の持続期間などの患者および臨床的要因に基づいて、リズムコントロールを行わないことが決定された永続的な心房細動である。

予後

9,686,513 人の患者を対象としたメタアナリシスでは、心房細動と診断された患者がいない場合と比較して、心房細動は、参加者 1,000 人·年あたり、脳卒中で約 3.6、心不全で 11.1、虚血性心疾患で　1.4、慢性腎臓病で 6.6、死亡率で 3.8 の絶対リスク増加と関連していた（表 1 には RR を含む）。

表 1. 心房細動にともなう様々な有害事象の相対リスク、5年リスク、生涯リスクと制限平均損失時間

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2828110?guestAccessKey=220eef25-751e-4963-9b5c-7fe1ff9ce1d4&utm_source=twitter&utm_medium=social_jama&utm_term=15922817354&utm_campaign=article_alert&linkId=728739320#jrv240031t1

メタアナリシスでは、心房細動はアルツハイマー病（調整済みOR［aOR］、1.4）および血管性認知症（aOR、1.7）のリスク増加と関連し、脳卒中を発症していない患者（n = 324,494）では、認知障害または認知症（調整済み HR［adjusted HR］, 1.4, 絶対リスクは不明）と関連することが報告されている。DOAC とワルファリンを比較評価した無作為化臨床試験では、アピキサバン（HR, 0.79）を投与された患者の年間脳卒中または全身性塞栓症発生率は、ワルファリンの 1.6％に対し、1.3％であった。

3,491 人の心房細動成人患者を対象とした地域ベースのコホートでは、追跡調査 100 人年あたりの発症率は、HFrEF で 2.13（95％信頼区間、1.88-2.40）、駆出率が維持された心不全（heart failure with preserved ejection fraction: HFpEF）で3.32（95％信頼区間、3.01-3.66）であった。心房細動は心不全発症率の増加と関連しているが（表 1）、無作為化臨床試験では、心房細動患者における心不全を予防する治療法は確立されていない。

4種類のOAC（アピキサバン、ダビガトラン [dabigatran]、リバーロキサバン [ribaroxaban]、ワルファリン）のうち1種類を服用している心房細動患者9769人を対象とした研究では、DOACの使用は急性腎障害の発生率が低いことと関連していた（HR、0.68［95％CI、0.58-0.81］）9。

治療

心房細動のリスクがある患者（ステージ 1 または 2）または心房細動がある患者（ステージ 3 または 4）に対する推奨される治療は、減量、運動、目標血圧のコントロールなどの生活習慣と危険因子の改善である。しかし、高血圧治療を除き、これらの生活習慣や危険因子が心房細動を予防するというランダム化臨床試験のエビデンスは存在しない。また、抗不整脈薬（antiarrhythmic drug）やアブレーションによる治療を受けている心房細動患者に対しても、生活習慣や危険因子の改善が推奨されている（図 2）。

図 2. 心房細動の治療指針

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一次予防 危険因子

2023 年 ACC/AHA/ACCP/HRS ガイドラインでは、 ステージ 1 および 2 の心房細動患者に対して、 肥満、 糖尿病、 喫煙、 高血圧の治療、 運動不足や不健康な飲酒への対処を含む、 生活習慣と危険因子の改善を推奨している。ランダム化臨床試験データの二次解析では、集中的な血圧コントロール（すなわち、収縮期血圧を 140 mmHg 未満と比較して 120 mmHg 未満に低下させること）は、心房細動リスクの低下と関連していた（1000 人年あたり6.21 v.s. 8.33イベント；HR, 0.74 [95% CI, 0.56-0.98]）。 糖尿病、高血圧、腎臓病の患者 63,604 人を対象とした 20 件のランダム化臨床試験のメタアナリシスでは、ナトリウム-グルコース共輸送体-2 阻害薬 (sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor) が心房細動リスクの低下と関連していることが報告されている（RR, 0.82［95％CI, 0.72-0.93］；絶対リスクは不明）。

二次予防

2023 年 ACC/AHA/ACCP/HRS ガイドラインでは、 治療成績の改善のために、 減量、 運動、 禁煙、 飲酒の最小化または中止、 最適な血圧コントロール、 包括的ケアプログラム (表 2) をクラス 1 で推奨することが強調されている。

表 2. ACC/AHA/ACCP/HRS ガイドラインの心房細動二次予防のための生活習慣と危険因子の修正によって得られるメリット

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脳卒中と認知疾患の予防

脳梗塞または血栓塞栓イベントの推定リスクが年間 2％以上の患者（例えば、男性ではCHA2DS2-VASc が 2 以上、女性では 3 以上）では、OAC の有益性は大出血のリスクを上回る。CHA2DS2-VASc スコアは、うっ血性心不全で 1 点、高血圧で 1 点、65 歳以上で 1 点、75 歳以上で 2 点、脳卒中または一過性脳虚血発作の既往で 2 点、血管疾患で 1 点、女性で 1 点である。

機械弁のない患者や中等度から重度の僧帽弁狭窄症では、ワルファリンよりも出血が少ない DOAC が望ましい。アブレーション後、 OAC は少なくとも 3 ヶ月間は継続すべきである。現在進行中の臨床研究では、 アブレーションを受け、 心房細動が再発しなかった患者における OAC 中止の安全性を評価している。

DOAC 間で有効性と安全性を直接比較した決定的なランダム化臨床試験はない。米国老年医学会は、他の DOAC と比較して出血率が高いため、1 日 1 回投与で服薬アドヒアランスが改善する場合を除き、65 歳以上の成人心房細動患者にはリバーロキサバンの使用を避けるべきであると推奨している。アピキサバンとリバーロキサバンは、限られた薬物動態データに基づき、透析を受けている患者に承認されている。

OAC の対象となる心房細動患者で、抗血小板薬による治療を必要とする臨床症状を有していない場合、OAC の代替となるアスピリン (aspirin) 単独またはアスピリンとクロピドグレル (clopidogiel) の併用は、出血リスクは同等であるにもかかわらず、心房細動における心塞栓性脳卒中の予防効果が OAC より低いため、有害であると考えられている。プラセボと比較して、アスピリンは脳卒中リスクを低下させないが、大出血リスクの上昇と関連している。OAC に抗血小板薬を追加することは出血リスクを増加させるため、急性冠症候群または経皮的冠動脈インターベンション (percutaneous coronary intervation: PCI) 後にのみ推奨される。PCI 後の抗血栓レジメンを評価した無作為臨床試験に基づくと、PCI を受ける心房細動患者には、ワルファリンの代わりに DOAC を推奨すべきである。出血リスクを軽減するために、PCI 後早期（1～4 週間）にアスピリンを中止し、抗血栓療法 3 剤併用療法（OAC、アスピリン、P2Y12阻害薬）ではなく OAC ＋ P2Y12 阻害薬（チカグレロル [ticagrelor] やプラスグレル [prasugrel] よりもクロピドグレルが望ましい）を継続すべきである。

現在のガイドラインでは、1 年以上前に冠動脈血行再建術を受けた心房細動と慢性冠動脈疾患の患者では、ステント血栓症の既往がない限り、OAC 単独療法を推奨している。心房細動患者 2,236 例を対象とした AFIRE（Atrial Fibrillation and Ischemic Events With Rivaroxaban in Patients With Stable Coronary Artery Disease）試験では、大出血の予防において、リバーロキサバン単剤療法は、リバーロキサバン＋アスピリンまたは P2Y12 阻害薬よりも優れており（HR, 0.59［95％CI, 0.39-0.89］；P = 0.01）、主要心血管イベントについては非劣性であった（患者年あたり 4.14％ v.s. 5.75％；HR, 0.72［95％CI, 0.55-0.95］；P < 0.001）。

HAS-BLED や HEMORR2HAGES などの出血リスクスコアは、心房細動で出血リスクの高い患者における OAC 投与開始の意思決定に役立つが、これらのスコアには脳卒中リスクの高い因子も含まれているため限界がある。出血リスクスコアは、出血の修正可能な危険因子や、より頻回の経過観察の必要性を特定するのに役立つかもしれない。

輸血を必要とする出血を繰り返す患者や脳出血患者には、OAC は禁忌である。このような患者では、自己拡張型の傘のような器具を用いた経皮的左心耳閉塞術（percutaneous left atrial appendage occulusion: pLAAO）が脳卒中予防のための合理的な選択肢である。OAC 不適格患者における pLAAO の有益性に関するランダム化臨床試験からの直接的なエビデンスは存在しない。pLAAO は、ワルファリン不適格患者における pLAAO とワルファリンを比較したランダム化臨床試験に基づいて、米国食品医薬品局（the US Food and Drug Administration: FDA）から承認された。長期の OAC が禁忌である患者においては、pLAAO の使用は妥当である。その場合は、少なくとも 45 日間の OAC 投与後、6 ヵ月間の抗血小板薬 2 剤併用療法 (dual antiplatelet therapy) と生涯にわたるアスピリン（325 mg）が必要である。5 mm を超えるデバイス周囲のリークやデバイス血栓症を認める場合では pLAAO 後に長期の OAC 投与が必要となる。

心拍数とリズムのコントロール

心房細動の管理についての主な戦略としては、房室結節の不応期を延長する薬剤を用いて心室拍出量を低下させるレートコントロールと、洞調律の回復または維持を目的とした治療介入を行うリズムコントロールの 2 つがある。心拍コントロールかリズムコントロールかの選択は、OAC の使用可否や使用期間には影響しない。リズムコントロールには抗不整脈薬、除細動、アブレーションがある。Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) および Rate Control vs Electrical Cardioversion for Atrial Fibrillation (RACE) 試験では、心房細動の治療戦略が比較され、死亡率や脳卒中などの臨床転帰に有意差は認められなかった。

最近の研究では、発作性・持続性心房細動患者において、心房細動診断後 1 年以内にリズムコントロールを開始すること（早期リズムコントロール）が、心房細動、脳卒中リスク、死亡率を減少させるという点で、心拍コントロールよりも有益であることが報告されている。無症候性心房細動患者においても、早期のリズムコントロールの有用性が認められている。

抗不整脈薬やカテーテルアブレーションによるリズムコントロールの効果が期待できない患者や、リズムコントロールのリスクが高いと考えられる患者にとっては、リズム治療を試みないレートコントロールが適切な戦略である。例えば、アミロイド心筋症や肺性心疾患の患者は、アブレーション後に心房細動を再発する可能性が高いので、心拍コントロールがより適切である。レートコントロールはステージ4（永続的）の心房細動患者にも適している。心拍数のコントロールは、メトプロロール (metoprolol)、エスモロール (esmolol)、アテノロール (atenolol) などの β 遮断薬や、ベラパミル (verapamil)、ジルチアゼム (diltiazem) などの非ヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬 (nondihydropyridine) の単独または併用により達成され、房室結節を介した電気伝導を遅らせる。房室伝導を遅らせる薬剤は、症状をコントロールし、安静時心拍数が 100～110 拍/分未満になるように漸増すべきである。ペースメーカー植え込みによる房室結節アブレーションは、リズムコントロールが有効でない患者や、リズムコントロールの候補でない患者で、症状をコントロールし、生活の質（quality of life: QOL）を改善するのに有用である。

薬理学的リズムコントロール

抗不整脈薬は、心房細動の発作時に洞調律に戻す目的で屯用（pill-in-the-pocket）されたり、心房細動の抑制目的で毎日服用されたりする。フレカイニド(flecainide) またはプロパフェノン (propafenone) と房室結節治療薬 (AV nodal agent) の併用による pill-in-the-pocket 療法は、頻度の低い心房細動エピソードの間欠的治療に有用であるが、急性心房細動発作の洞調律復帰に対する有効性と安全性 (催不整脈作用) は、まずモニターされた病院環境で検証されなければならない。投与後少なくとも8時間は患者を観察すべきである。

早期のレートコントロールとリズムコントロールを比較したランダム化臨床試験では、房室結節治療薬による治療と比較して、抗不整脈薬の連日使用による死亡率や脳卒中リスクの改善は証明されなかった。しかし、2020 Early Treatment of Atrial Fibrillation for Stroke Prevention Trial (EAST-AFNET 4) では、リズムコントロールが早期 (すなわち、心房細動診断後 12 ヵ月以内) に開始された場合、毎日の抗不整脈薬服用またはカテーテルアブレーションによるリズムコントロールが、レートコントロール治療よりも臨床的に有益であることが報告された。ほとんどの患者（87％）は初期にフレカイニド（35.9％）、アミオダロン (amiodarone)（19.6％）、ドロネダロン (dronedarone)（16.7％）など抗不整脈薬による治療を受けたが、2 年後までに　19.4％がアブレーションを受けた。この試験は、心血管系死亡、脳卒中、心不全または急性冠症候群による入院の主要複合アウトカムがリズムコントロールとレートコントロールで 21％減少した（100 人年当たり 3.9 人 v.s. 5.0 人）ため、早期に中止された。EAST-AFNET 4 試験では、リズムコントロールの有益性は無症候性心房細動の患者にも及ぶことが報告された。抗不整脈薬は心房心筋細胞選択的ではなく、心室心筋の電気生理学的特性を変化させる可能性がある。したがって、心筋梗塞の既往やHFrEF（40％）などの合併症の有無が抗不整脈薬の選択に影響する（図 2）。

カテーテルアブレーション

肺静脈から発生する局所的な異所性インパルスがしばしば心房細動を誘発し、これらの発生源をアブレーションすることによって心房細動が有意に減少するという発見が、洞調律を維持するのに有効なカテーテルアブレーション法の開発につながった（表 1）。アブレーションは心房-肺静脈接合部の心房組織を破壊し、肺静脈からの異所性インパルスが心房に到達するのを防ぐ（すなわち、肺静脈隔離）。A4 study では、発作性心房細動患者 112 人を抗不整脈薬またはラジオ波アブレーションによる治療に無作為に割り付けた。主要エンドポイントは 3 分以上の心房細動または心房細動症状の報告であった。1 年後の追跡では、アブレーションを受けた患者の 89％が心房細動フリーであったのに対し、抗不整脈薬治療を受けた患者では 23％であった（P <0.0001）。アブレーションにより、症状、QOL、運動能力の有意な改善も認められた。

EARLY-AF（Early Aggressive Invasive Intervention for Atrial Fibrillation）試験は、症候性で未治療の発作性心房細動患者 303 例を凍結融解壊死療法（cryoablation）群と抗不整脈薬群に無作為に割り付け、ILR を用いて心房細動の再発をモニターした。主要エンドポイントは 30 秒以上の心房細動（または心房頻拍性不整脈）の初回再発で、副次的エンドポイントは心房細動の全負担 (overall burden of AF) であった。OAC の投与は脳卒中のリスク（CHA2DS2-VASc≧1）に基づいて、群分けに関係なく決定された。1 年後の追跡では、心房細動の再発はアブレーションを受けた群（42.9％）では抗不整脈薬を受けた群（67.8％）と比較して有意に少なかった（HR, 0.48 [95％CI, 0.35-0.66]）。心房細動の平均持続時間はアブレーション（0.6％）と抗不整脈薬（3.9％）で有意に低かった。心房細動 (主に発作性心房細動) の患者 693 人を登録した 5 つの臨床試験のメタアナリシスでは、1 年後の心房細動フリーの割合は、ラジオ波アブレーション (77%) v.s. 抗不整脈薬 (29%) で 2 倍以上であったと報告されている。構造的心疾患の有病率が低い (例えば、左室機能が正常、左房拡大が正常から軽度、冠動脈疾患や糖尿病の有病率が低い) 持続性心房細動 (長期持続性を含む) 患者におけるアブレーションは、発作性心房細動の患者と同等の結果が得られている。

CABANA（Catheter Ablation Versus Antiarrhythmic Drugs for Atrial Fibrillation）試験はアブレーションの臨床転帰に対する有効性を検証したものである。この試験には発作性または持続性心房細動で CHA2DS2-VASc スコアの中央値が 3 であり、過去に 2 種類以上の抗不整脈薬による治療歴のある患者 2,204 例が登録された。治療群にかかわらず全例が脳卒中リスク（CHA2DS2-VASc ≧2）に基づいた抗凝固療法を受けた。CABANA の報告によると、アブレーションは主要複合エンドポイントである死亡、障害を伴う脳卒中、重篤な出血、心停止を有意に減少させなかった。この試験の統計学的検出力は、予想を下回るイベント発生率、高いクロスオーバー率、追跡不能によって制限された。にもかかわらず、CABANA ではアブレーションにより QOL が有意に改善したことが報告された。CABANA の事前に規定したサブグループ解析では、アブレーションを受けた患者（intention-to-treat 解析）は内科的治療と比較して、65 歳未満では死亡率が低かったが、75 歳以上ではそうではなかった。

心不全におけるアブレーション

心不全と心房細動の併存は、心不全または心房細動のみの患者に比べて死亡率の上昇と関連している。HFrEF の心房細動患者における抗不整脈薬の有用性は限られているが、複数の無作為化臨床試験とメタアナリシスにより、アブレーションによるリズムコントロールが内科的治療よりも優れていることが示されている (表 3)。

表 3. 心房細動に対するカテーテルアブレーションに関する無作為化比較試験

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追跡期間中央値 38 ヵ月後、アブレーションは死亡または心不全による入院の複合エンドポイントの有意な減少と関連していた（アブレーション 28.5％ v.s. 薬物療法 44.6％；HR, 0.62［95％CI、0.43-0.87］）。心不全と心房細動を有する 977 人の患者を対象とした 3 件の試験のメタアナリシスでは、アブレーションは内科的治療と比較して、死亡率（RR, 0.61 [95% CI, 0.44-0.84]）と心房細動による入院（RR, 0.60 [95% CI, 0.49-0.74]、絶対率は不明）を減少させることが報告された。

心房細動と心不全を有する患者におけるアブレーションの効果を検討した無作為化臨床試験はほとんどない。CABANA は、参加者の 80%近くが駆出率 50％以上の心不全患者である唯一の大規模無作為化臨床試験（n = 2,204）である。NYHA クラスが 2 以上の患者を対象とした事前に規定したサブグループ解析では、アブレーションは、全死因死亡率の 43％減少（アブレーション 6.1％ v.s. 薬物療法 9.3％）、心房細動再発の 44％減少（アブレーション 56％ v.s. 薬物療法 72％）、および 5 年後までの QOL の持続的改善（調整平均差5ポイント）と関連していた。

心房細動の管理と転帰における不公平

心房細動の管理および転帰は、 性別、 人種、 民族、 健康に影響を与える非医学的要因として定義される健康の社会的決定要因 (social determinants of health: SDOH) による不公平と関連している。女性、 黒人、 ヒスパニック系の心房細動患者、 低所得や低学歴の患者、 保険が不十分または未加入の患者、 農村部や物質的困窮が特徴的な地域に住む患者は、 ガイドラインに沿った治療を受ける可能性が低く、 転帰が悪化する可能性が高い。カナダのオンタリオ州で行われた研究では、心房細動と診断されてから 1 年後、物質的困窮度が最も低い地域の患者は最も高い地域に住む患者と比較して、循環器内科を受診する可能性が低く(五分位数 5 の 27.9% v.s. 五分位数 1 の 34%; aHR, 0.84)、OAC を含むガイドラインに基づいた治療を受ける可能性が低いことが報告されている (五分位数 5 の 53. 9％；五分位群 1 では 56.8％；aHR, 0.97）。また、アブレーションを受ける可能性が低く（五分位群 5 では 0.1％；五分位群 1 では 0.3％；aHR, 0.45）、脳卒中（五分位群 5 では 1.8％；五分位群 1 では 1.4％；aHR, 1.15）の増加や死亡率の上昇（五分位群 5 では 17.9％；五分位群 1 では 14.1％；aHR, 1.16）など、転帰が不良だった。

米国メディケア＆メディケイドサービスセンター（Centers for Medicare & Medicaid Services）と合同委員会（Joint Commission）は、健康格差の是正を目的として、SDOH 報告要件を制定している。

限界

このレビューには限界がある。第一に、関連する研究が含まれていない可能性がある。第二に、多くの臨床試験に黒人やヒスパニックの参加者がかなりの割合で含まれておらず、SDOH によるばらつきが検討されていないため、エビデンスの一般化可能性は限られている。第三に、含まれるエビデンスの質は体系的に検討されていない。

結論

心房細動は、 脳卒中、 心不全、 死亡率の増加と関連している。ガイドラインに基づいた心房細動管理には、心房細動の発症、再発、合併症を予防するための生活習慣や危険因子の修正が含まれ、脳卒中や血栓塞栓イベントの推定リスクが年間 2％以上の患者には OAC が推奨される。症候性発作性心房細動や HFrEF を有する一部の心房細動患者には、抗不整脈薬やカテーテルアブレーションを用いた早期のリズムコントロールが推奨される。

元論文

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