メトホルミンとビタミン B12 欠乏との関連
World J Diabetes 2023; 14: 585-593
糖尿病（Diabetes mellitus：DM）は、依然として世界的に最も一般的な疾患の一つであり、その有病率は世界的に増加の一途をたどっている。アメリカやヨーロッパの推奨では、メトホルミンは2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus: T2DM）患者をコントロールするための第一選択経口血糖降下薬とされている。メトホルミンは世界で 9 番目に処方頻度の高い薬剤であり、少なくとも 1 億 2000 万人の糖尿病患者がメトホルミンを投与されていると推定されている。
過去 20 年間で、メトホルミン治療を受けた糖尿病患者におけるビタミン B12 欠乏のエビデンスが増加している。多くの研究で、メトホルミン治療を受けている T2DM 患者のビタミン B12 欠乏症は、ビタミン B12 の吸収障害に関連していることが報告されている。ビタミン B12 欠乏は T2DM 患者にとって非常に悪い合併症を引き起こす可能性がある。この総説では、ビタミン B12 の吸収に対するメトホルミンの影響に焦点を当てる。
コア TIPS：
過去 20 年間で、メトホルミン治療を受けている糖尿病患者におけるビタミン B12 欠乏症の存在を示すエビデンスが増えてきた。ビタミン B12 欠乏症は、T2DM 患者にとって非常に悪い合併症を引き起こす可能性がある。本総説では、ビタミン B12 の吸収に対するメトホルミンの影響と、ビタミン B12 の吸収を阻害するメトホルミンのメカニズムに焦点を当てる。さらに、メトホルミン治療 T2DM におけるビタミン B12 欠乏症の臨床結果についても述べる。
1. はじめに
糖尿病（Diabetes mellitus：DM）は、血糖値が異常に高いことで診断される慢性の代謝疾患である。糖尿病は、世界中で死亡率や罹患率につながる最も一般的な疾患のひとつと考えられている。
医療制度や公衆衛生の概念が発展しているにもかかわらず、DM の有病率は世界的に増加している。現在の推計によると、フランスとベルギーの糖尿病患者数は 2035 年までに 17％増加し、米国と英国では 22％、カナダでは 31％、その他の欧州連合諸国では 3％～37％増加するとされている。
よく知られているように、コントロールされていない DM は、人々の死亡の主な原因となっている可能性がある。糖尿病患者の罹患率と死亡率の主な原因は血管合併症であり、大血管系［心血管疾患（cardiovascular disease: CVD）］と細小血管系［糖尿病性腎臓病（diabetic kidney disease: DKD）］の両方に影響を及ぼし、糖尿病性網膜症や神経障害も発症する。
メトホルミンは、DM 患者の高血糖状態をコントロールするために使用される最も重要な血糖降下薬のひとつと考えられている。メトホルミンは主に 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus: T2DM）患者に使用され、欧米の勧告では T2DM の薬物治療の第一選択薬として推奨されている。多くの臨床試験によると、メトホルミンは T2DM 患者の心血管転帰を改善する。メトホルミンは、その有効性が実証され、リスクが比較的低く、他の抗糖尿病薬との併用が可能であることから、現在最も頻繁に投与されている経口抗糖尿病薬である。世界中で 1 億 5,000 万人以上の糖尿病患者が定期的に投与されていると考えられている。
過去 20 年間で、メトホルミン治療を受けた糖尿病患者におけるビタミン B12 欠乏のエビデンスが増加している。多くの研究が、ビタミン B12 欠乏症はメトホルミン治療 T2DM 患者におけるビタミン B12 の吸収不良に関連していると報告している。ビタミン B12 欠乏症は、T2DM 患者にとって恐ろしい合併症を引き起こす可能性があり、治療計画の際に考慮されるべきである。本総説では、ビタミン B12 の吸収に対するメトホルミンの影響と、ビタミン B12 の吸収を阻害するメトホルミンのメカニズムに焦点を当てる。さらに、メトホルミン治療を受けた T2DM におけるビタミン B12 欠乏の臨床転帰と、メトホルミンの使用が血清ビタミン B12 に及ぼす影響についても述べる。
2. 糖尿病の概要
糖尿病は、絶対的または相対的なインスリン分泌不全、細胞の機能障害によるインスリン抵抗性、またはその両方によって引き起こされる血糖値の上昇を特徴とする慢性代謝疾患である。
糖尿病には、単一遺伝子変異による (monogenic) 糖尿病（若年発症成人型糖尿病 [maturity oncet diabetes of the young: MODY] や新生児糖尿病など）、妊娠糖尿病、そしておそらく後期発症の自己免疫型（成人における潜在性自己免疫糖尿病）など、臨床的に識別可能な亜型も存在する。
糖尿病は伝統的に、早期発症の自己免疫型（type 1 diabetes: T1D）と後期発症の非自己免疫型（type 2 diabetes: T2D）に分けられる。実際には、T2D は一般的に自己免疫性でも単一遺伝子変異によるものでもないあらゆるタイプの糖尿病を表すのに用いられ、いくつかの病態生理学的状態の集合を反映している可能性があることが広く認識されるようになってきている。
2-1. T1DM
インスリン分泌不全は T1D の特徴であり、インスリン依存性、若年性、小児期発症と呼ばれることもあり、毎日のインスリン療法が必要である。T1D は 2017 年に 900 万人が罹患し、その大多数は高所得地域に居住している。その病因や予防法は不明である。症状としては、多尿、多飲、多食、体重減少、視覚異常、疲労などがある。これらの徴候は突然現れることもある。
2-2. T2DM
T2DM は非インスリン依存性糖尿病または成人型糖尿病としても知られている。T2D は、罹患者の 95％以上が罹患し、主に体格指数 (body mass index: BMI) の上昇と身体活動の低下によって引き起こされる。
症状は T1D と同様であるが、あまり顕著でないことが多い。そのため、発症から数年後、すでに合併症が生じた後に診断されることもある。このタイプの糖尿病は、以前は成人だけにみられるものであったが、現在では子供にも多くみられるようになってきている。
2-3. DMの合併症
どちらのタイプの DM も、人体のさまざまな重要なシステムに多くの合併症を引き起こす。糖尿病は、大血管系および細小血管系と呼ばれる全身の大血管および細小血管の長期的な障害と関連している。冠動脈や脳動脈などの大血管系への高血糖による障害が T2D 患者の主な死因であるが、腎臓、眼、神経などの微小血管系への高血糖による障害の方がはるかに頻度が高く、死亡率に大きく影響する。
大血管合併症：CVD は糖尿病患者の大部分にとって主要な死亡原因である。大血管障害は、動脈や静脈のアテローム性動脈硬化による狭窄が主な原因であり、その結果、心血管疾患、脳血管疾患、末梢動脈疾患（periferal artery disease: PAD）が生じる。糖尿病は CVD 発症の重要かつ管理可能な独立した危険因子である。脳卒中や虚血などの脳血管疾患は、頭蓋内血管や頸動脈のアテローム性動脈硬化性狭窄により、糖尿病患者の 20-40％で発症する。65 歳以上の糖尿病患者の約 80％が心臓病で死亡し、約 16％が脳卒中で死亡する。
もう一つの非常に重要な合併症は、下肢の動脈硬化性閉塞性疾患である PAD である。PAD は、罹患した四肢を切断するかなりのリスクを伴う。PAD 発症の独立した危険因子のひとつは DM である。特に、糖尿病患者は、安静時痛と長期的障害を引き起こす PAD の進行型である重症虚血肢を頻繁に経験する。
細小血管合併症： コントロールされていない高血糖状態は、毛細血管を含む細い血管に影響を及ぼすことで、細小血管症、腎症、神経障害、網膜症などの微小血管合併症を引き起こす可能性がある。糖尿病患者における最も一般的な合併症のひとつは、糖尿病性腎症または DKD としても知られる糖尿病関連の腎機能障害である。これは、尿中のアルブミン排泄量が異常に多く、糸球体に病変が生じたために糸球体濾過率が低下することを特徴とする。それに加えて、糖尿病が長期化すると、慢性的な神経障害のために糖尿病性神経障害を発症する。
もう一つの一般的な合併症は糖尿病性網膜症で、高血圧と高血糖の人の 3 分の 1 が糖尿病性網膜症とも診断される。血管透過性の亢進、網膜の肥厚、網膜の新生血管がその特徴で、いずれも視力低下を引き起こす。糖尿病網膜症は、糖尿病患者における長期失明および視力障害の主要な原因のひとつである。
2-4. DMではどのように細胞障害が起こり、その結果、微小血管や大血管の合併症が起こるのか？
前にも述べたように、DM の主な特徴は、細胞障害と密接に関係する制御不能な高血糖状態である。高血糖は活性酸素種（reactive oxygen species: ROS）産生の増加を引き起こし、体内の酸化ストレスを引き起こす。通常、グルコースは解糖経路を経て、ミトコンドリアのトリカルボン酸（tricarboxylic acid: TCA）サイクルで代謝される。その結果、NADH（reduced nicotinamide adenine dinucleotide, 還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）や FADH2（reduced flavin adenine dinucleotide, 還元型フラビンアデニンジヌクレオチド）といった電子供与体が生成され、電子伝達鎖（electron transport chain: ETC）によって酸素分子に電子を伝達し、酸素を水に還元するという重要な役割を果たす。
一方、コントロールされていない高血糖の場合、TCA サイクルにおけるグルコースの酸化速度が上昇するため、ETC への電子供与体の輸送が増加する。これにより ETC が妨げられ、電圧勾配が増加して臨界閾値に達すると、水の代わりにスーパーオキシドが産生される。糖尿病微小血管系におけるスーパーオキシドの増加は内皮細胞障害を刺激し、その結果、多くの微小血管および大血管合併症を引き起こす可能性がある。
3. メトホルミンの概要と DM 治療における役割
3-1. メトホルミンの概要
メトホルミンはビグアナイド誘導体であり、最も一般的な経口糖尿病治療薬の一つである。メトホルミンは主に T2D、特に肥満をともなう DM の治療に用いられる。インスリン、グリベンクラミド、クロルプロパミドと比較して、メトホルミンは糖尿病の死亡率と合併症を 30％減少させることが判明している。
メトホルミンは、インスリン分泌を増加させることなく、いくつかの機序により血清グルコース値を低下させる。メトホルミンは、インスリンに対する細胞の反応を亢進させるため、インスリン感作薬として認められている。さらに、メトホルミンは、主に糖新生速度の低下とグリコーゲン分解へのわずかな影響により、肝臓の内因性グルコース合成を抑制する。さらに、メトホルミンは、筋肉におけるインスリンシグナル伝達とグルコース輸送を刺激する一方で、アデノシン一リン酸キナーゼ（adenosine monophosphate kinase: AMPK）という酵素の活性化を介して、肝臓における糖新生とグリコーゲン産生に関与する重要な酵素を阻害する。
最近の研究では、メトホルミンは、大血管や小血管の細胞損傷プロセスを抑制する役割によって、細小血管や大血管の合併症を軽減できることが示された。メトホルミンのこの作用は、主に組織の AMPK に対する作用と、細胞内活性酸素を減少させる能力によって媒介される。同じ文脈で、多くの研究が、メトホルミンは酸化ストレスを制御し、腎尿細管の生化学的変化を逆転させることにより、糖尿病患者の腎症の有病率を低下させ、その結果、尿細管傷害を予防できることを示している。
これまでの知見によると、メトホルミンは、その有効性が実証され、リスクが比較的低く、他の抗糖尿病薬との併用が可能であることから、現在最も頻繁に投与されている経口抗糖尿病薬である。世界中で 1 億 5,000 万人の糖尿病患者がメトホルミンを定期的に投与されていると推定されている。
3-2. メトホルミンの副作用
メトホルミンにはそれほど多くの副作用はないが、乳酸アシドーシスという以下のような症状を伴う重篤な状態になることがある： めまい、著しい眠気、筋肉痛、疲労、悪寒、青色または青白い皮膚、呼吸が速いまたは困難、心拍が遅いまたは不規則、下痢、吐き気または嘔吐を伴う胃痛。
乳酸アシドーシスの可能性は、血液中の酸素濃度が低い、または血行不良を引き起こす他の疾患（最近の脳卒中、うっ血性心不全、最近の心臓発作など）、アルコールの多量使用、脱水がある場合に高まることがある。乳酸アシドーシスはまれであるが、ガス-腸管不耐症は、メトホルミン治療を受けた T2DM 患者の間で最も頻繁に起こる副作用のひとつである。
ビタミン B12 の吸収不良もまた、T2DM 患者におけるメトホルミン使用の副作用として報告されている。メトホルミンの使用とビタミン B12 の低値との関連を支持するエビデンスはさまざまである。しかし、この話題については、いくつかの問題点を明らかにする必要がある。本総説では、主にメトホルミン使用とビタミン B12 欠乏症との関係の可能性に焦点を当ててみたい。
4. メトホルミンとビタミン B12 欠乏症
過去 20 年間で、メトホルミンとビタミン B12 欠乏症の関係に対する関心が高まっている。メトホルミンに関連したビタミン B12 吸収不良の最初の報告は、1971 年に Tomkin らによってなされた。その後、T2DM 患者におけるメトホルミンとビタミン B12 欠乏症の関係について、多くの実験的研究、観察研究、系統的レビューが報告されている。
ビタミン B12 の吸収に対するメトホルミンの影響は、メトホルミン治療を受けた多嚢胞性卵巣症候群（polycystic ovary syndrome: PCOS）患者においても報告されている。6 件のランダム化比較試験のメタアナリシスでは、メトホルミンの使用により、T2DM または PCOS 患者においてビタミン B12 濃度が用量依存的に低下することが示された。
メトホルミンの使用とビタミン B12 との関連を正確に説明することの重要性は、ビタミン B12 欠乏の臨床症状や糖尿病患者の生活の質への影響の重要性に由来する。メトホルミンとビタミン B12 欠乏症の関係をよりよく理解するためには、ビタミン B12 の性質、その吸収のメカニズム、メトホルミンがどのようにその吸収を低下させるかをよく理解する必要がある。
5. ビタミン B12
ビタミン B12 として知られるコバラミンは、コバルトを含む水溶性ビタミンで、代謝に重要な酵素の補酵素として機能する。シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミン、5-デオキシアデノシンコバラミンなど、ヒトで活性のあるコバラミンはすべてビタミン B12（アデノシル-Cbl）と呼ばれる。最初の 3 種類についてはそれぞれ薬剤として市販されている。
ビタミン B12 の生理学的に活性な形態であるアデノシル-Cbl、メチルコバラミンは、ビタミン B12 のすべての分子種から細胞内で産生される。ビタミン B12 は、DNA 合成、アミノ酸および脂肪酸の代謝に関与する細胞内酵素活性の必須補因子である。さらに、赤血球造血や中枢神経系の適切な機能にも必要である。
6. ビタミン B12 の吸収
ビタミン B12 は、様々なタンパク質や受容体を含む複雑な過程を経て標的細胞に吸収される。ビタミン B12 の吸収の多段階プロセスを理解することは、メトホルミンなどの薬剤の存在下でビタミン B12 の吸収不良がどのようにして起こるのかを理解するために非常に重要である。
食事から摂取されるビタミン B12 は、一般にタンパク質と結合した形で存在する。タンパク質結合型ビタミン B12 は、胃酸とペプシンによって胃の中で切り離される。その後、遊離ビタミンは R-バインダー (R-binder) と結合する。R-バインダーは唾液および胃の糖タンパク質で、強酸性の胃環境からビタミン B12 を保護する。R-バインダーは十二指腸で膵プロテアーゼによって分解され、ビタミン B12 を放出する。内在因子（intrinsic factor: IF）は、胃壁細胞から放出される糖化タンパク質で、遊離ビタミンと結合して IF ビタミン B12 複合体を形成する。
IF-ビタミン B12 複合体は、タンパク質分解を回避し、ビタミンのキャリアーとして働きながら、終末回腸で受容体を介したエンドサイトーシスを介して細胞膜を通過する。IF-ビタミン B12 複合体は、回腸腸細胞の頂端側に発現する糖化タンパク質である回腸キュビリン (cubilin) 受容体に結合する。IF-ビタミン B12 複合体はキュビリンの特定のドメインに結合する。この相互作用にはカルシウム陽イオンが必要であり、カルシウムは受容体に対する複合体の機能的親和性を高めることができる。
その後、回腸腸細胞は IF-ビタミン B12-キュビリン受容体複合体をエンドサイトーシスする。IF-ビタミン B12 複合体は、エンドサイトーシス後にキュビリンから分離する。複合体がリソソームに入ると、IF は分解され、ビタミン B12 は膜を透過して細胞質に入る。
その後、ビタミンはトランスコバラミン-I（transcobalamin-I: TC-I）または TC-II と結合した状態で循環する。循環しているビタミン B12 の総量の 20-30％は、TC-II タンパク質と結合していると考えられている。新たに吸収されたビタミンは、このタンパク質に結合して標的組織に運ばれ、そこで受容体を介して吸収される。
7. メトホルミンがビタミン B12 の吸収不良を引き起こすのはなぜか？
メトホルミンは、機序ははっきりとは分かっていないものの、ビタミン B12 の吸収を低下させる可能性がある。これまで、メトホルミンがビタミン B12 の吸収を妨げるメカニズムについて、いくつかの説が提唱されている。提唱されている仮説としては、腸肝 B12 循環の障害、ビタミン B12 の肝蓄積の増加、IF 産生の低下、細菌の過剰増殖に伴う腸管運動の低下などがある。最も受け入れられている説は、メトホルミンがカルシウム陽イオンに拮抗し、カルシウム依存性の IF-ビタミン B12 複合体が回腸キュビリン受容体に結合するのを阻害し、その結果、ビタミン B12 のエンドサイトーシス過程を低下させるというものである。
メトホルミンはキュビリン受容体の膜表面に正の電荷を与える可能性がある。正電荷を帯びた受容体は、反発力によって 2 価のカルシウム陽イオンを押し出す。これによってカルシウム依存的な IF-ビタミン B12 複合体の回腸キュビリン受容体への結合が阻害され、ビタミン B12 の吸収不良につながる。図 1 は、メトホルミンがビタミン B12 の吸収にどのような影響を及ぼすかを示している。
図 1: メトホルミンがビタミン B12 の吸収を阻害するしくみ
8. メトホルミンで治療されている T2DM 患者におけるビタミン B12 欠乏の臨床的転帰
先に述べたように、多くの観察・実験において、メトホルミンの長期服用とビタミン B12 低値との関連が報告されている。ビタミン B12 の欠乏は多くの臨床症状を引き起こし、糖尿病患者の QOL に影響を及ぼす可能性がある。本総説では、メトホルミン治療を受けている T2DM 患者におけるビタミン B12 欠乏の最も重要な合併症について、以下のようにまとめた。
8-1. 神経障害
神経障害は T2DM の主要な合併症であり、ビタミン B12 欠乏の直接的な症状である。脱力感、しびれ、痛みは末梢神経障害の一般的な症状であり、脳や脊髄以外の末梢神経が障害されることで発症する。最近の多くの研究で、メトホルミンの長期使用が T2DM 患者の末梢神経障害の有病率を増加させる原因である可能性があることがわかった。最近発表された研究では、メトホルミン治療期間と末梢神経障害の重症度の間に正の相関があることが示された。
合併症は末梢神経障害に限らず、自律神経系の心臓神経障害も含まれていた。このような状況において、Hansen らは、インスリンを使用しており、平均糖尿病期間が 10 年である糖尿病患者 469 人を対象とした無作為化プラセボ対照試験を行った。この試験では、心血管自律神経障害の有無を評価するために 3 つの心血管反射テストが行われ、その後、メトホルミン投与群とプラセボ投与群に無作為に割り付けられた。研究者らは、18 ヵ月後のビタミン B12 濃度はプラセボでは安定していたが、メトホルミン治療では低下したことを観察した。さらに、メトホルミン投与群で起立時の血圧が有意に低下したことから、心血管自律神経障害の悪化が示唆された。
最近発表された研究では、心臓自律神経障害が心イベント、不整脈、突然死と関連していることが報告された。この研究では、心臓自律神経障害が心血管障害の 3.16 倍［95％信頼区間（CI）：2.42-4.13, P = 0.0001］の増加および死亡率の 3.17 倍（95％CI：2.11-4.78, P = 0.0001）の増加と関連していることが観察されたと報告している。
8-2. 精神神経疾患
メトホルミンによるビタミン B12 の吸収低下は、治療を受けている患者の認知機能に影響を及ぼす可能性がある。いくつかの研究では、認知機能の低下やいくつかの抑うつ症状がビタミン B12 レベルの低下と関連していたからである。Porter らによるコホート研究では、メトホルミンの使用は、認知機能障害のリスク上昇とともに、ビタミン B12 およびビタミン B6 レベルの低下と関連していることが示された。また、最近の 2 つの研究では、ビタミン B12 欠乏症に罹患しているメトホルミン治療患者は、認知機能が低下し、うつ病を発症する可能性が高いことが報告されている。
8-3. 貧血
メトホルミンはビタミン B12 欠乏症を引き起こす可能性があるため、貧血を引き起こす可能性がある。ビタミン B12 が欠乏すると、赤血球の成熟が遅れ、赤血球の形が変化し、巨赤芽球性貧血を起こすことがある。巨赤芽球性貧血は、赤血球の核成熟と細胞質成熟のバランスが崩れ、核成熟が異常になることが特徴である。ビタミン B12 の欠乏と葉酸の不足は DNA 合成に影響を及ぼし、核の複製を遅らせ、発育のすべての段階を先送りする。
多くの研究がメトホルミン使用とビタミン B12 欠乏症の正の相関を支持しているが、メトホルミンで治療されている T2DM 患者において、メトホルミンが貧血を引き起こすかどうか、またそれがビタミン B12 欠乏症によって引き起こされるかどうかについては、まだ不確かである。このような状況の中で、Donnelly らは、2 つのランダム化臨床試験と 1 つの観察研究から抽出されたデータを用いて様々な統計解析を行った。この研究の結果、メトホルミンの使用はヘモグロビン値の低下を引き起こす可能性があり、T2DM 患者における貧血の早期リスクと相関していることが示された。残念なことに、メトホルミンに関連したビタミン B12 の低値に関する、これまでに行われた質の高い臨床研究では、メトホルミンの使用が及ぼす血液学的な影響については検討されていない。しかし、多くの症例報告研究が、T2DM 患者におけるメトホルミンの長期使用と巨赤芽球性貧血を関連付けている。
9. メトホルミンによるビタミン B12 欠乏症の治療
先に述べたように、介入研究、観察研究、メタアナリシスを含むいくつかの研究は、メトホルミンの慢性的な使用がビタミン B12 欠乏症の原因である可能性があり、多くの合併症を伴う可能性があると結論づけている。
これらの合併症をすべて回避するためには、ビタミン B12 の補充が必要かもしれない。このような背景から新たに発表された 7 つの臨床試験を含むシステマティック・レビューでは、メトホルミン治療を受けた T2DM 患者に対するビタミン B12 補充は、ビタミン B12 欠乏症と神経障害の予防または治療に有用であり、T2DM 管理計画の中で考慮されるべきであることが示された。
同様に、最近行われた無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、メトホルミン治療を受けた糖尿病性ニューロパチー患者に 1 mg のメチルコバラミン経口剤を 12 ヵ月間投与したところ、血漿中のビタミン B12 濃度が改善し、すべての神経生理学的症状が改善したという結論が得られている。肝臓に貯蔵されているビタミン B12 の典型的な量は 2500 pg であるため、ほとんどの場合、これらの貯蔵量を枯渇させるには、少なくとも 5 年間のメトホルミン使用が必要であると考えられている。しかし、他の原因によって、特に高齢者では萎縮性胃炎やプロトンポンプ阻害薬使用者が多いため、肝蓄積量の減少が増加する可能性がある。
最近発表された研究では、メトホルミンの長期治療を受けている患者（4 年以上）、特にプロトンポンプ阻害薬と併用する場合にのみ、B12 値のモニタリングが重要かもしれないと報告している。
結論
メトホルミンは、回腸末端の腸管キュビリン受容体を介した IF 複合体の吸収を低下させることによりビタミン B12 欠乏症を引き起こし、末梢神経障害、心臓自律神経障害、精神神経症状、血液学的障害のいずれかを引き起こす可能性がある。メトホルミンによるビタミン B12 欠乏症の最も重篤な副作用は、心臓自律神経障害の発症または加速であり、これは心不整脈、心イベント、死亡率の増加と関連している。したがって、メトホルミンを服用している人は、ビタミン B12 欠乏症の検査を毎年受けることが推奨される。ビタミン B12 欠乏症の場合は、ビタミン B12 の肝蓄積を回復させるために、早期にビタミン B12 を筋肉内注射で補充することが推奨される。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10236989/
