心原性脳梗塞
Circ Res 2017; 120: 514-526
脳梗塞に占める心原性脳梗塞の割合は増加しており、今後数十年で数倍に増加する可能性がある。しかし、心原性脳梗塞の増加を食い止めるための有望な戦略のいくつかが研究によって明らかになってきている。
第一に、脳卒中の 3 分の 1 は原因不明であるが、このような原因不明の (cryptogenic) 脳卒中の多くは、その場での脳血管障害ではなく、遠隔塞栓症に起因していることが次第に認められつつあり、最近、「塞栓源不明の脳塞栓症」（embolic stroke of undetermined sourse: ESUS）という明確な調査対象が設定された。
第二に、最近の臨床試験から、ESUS はしばしば潜在的な心房細動（atrial fibrillation: AF）に起因することが示唆されている。
第三に、心房細動がない場合でも、心房血栓が血栓塞栓症を引き起こす可能性があることを示す証拠が出現している。このような心房性心疾患は ESUS の多くの症例を説明することができ、経口抗凝固薬は心房細動との類似性から、心房性心疾患による脳卒中リスクを減少させることが証明されるかもしれない。
非ビタミン K 拮抗経口抗凝固薬（non-vitamin K antagonist oral anticoaglant: NOAC）は最近、心原性脳梗塞予防のための治療選択肢を拡大し、特に心房性心疾患を含む ESUS 患者の脳卒中予防のために現在試験中である。
第四に、心原性と非心原性脳卒中でリスク因子が共通していることが理解されるようになり、抗凝固療法に加えて血管危険因子の管理が有益であることが示唆されている。
最後に、心室血栓の画像診断の向上と NOAC が使えるようになったことは、急性心筋梗塞や心不全に続発する脳卒中の予防につながる可能性がある。
1. はじめに
脳卒中の 3 分の 1 は脳出血またはくも膜下出血であり、3 分の 2 は脳梗塞である。脳梗塞は、脳循環の動脈硬化、脳細小血管の閉塞、心原性塞栓症など様々な原因により発症する。
第一に、心原性脳梗塞は他の脳梗塞のサブタイプよりも重症の脳梗塞を引き起こす。第二に、高血圧や脂質異常症の治療が改善するにつれて、カナダなどの高所得国では心原性脳梗塞が脳梗塞に占める割合が増加している。脳卒中全体の発症率は減少しているにもかかわらず、心原性脳梗塞は過去数十年の間に 3 倍に増加しており、イギリスの予測によれば 2050 年までにさらに 3 倍に増加する可能性がある。
逆に、経口抗凝固薬治療により、最も一般的な心原性脳梗塞の危険因子である心房細動（atrial fibrillation: AF）を有する患者の脳卒中を最大 70％予防することが可能である。このことから、他の形態の心原性脳梗塞に対する治療法の無作為化試験やトランスレーショナルリサーチにより、世界の脳卒中発症率を大幅に減少させることが期待される。
2. 心原性脳梗塞の危険因子
2-1. 心房細動
心房細動は、世界中で 3,300 万人が罹患している心臓のリズムの障害である。心房細動は、脳卒中のリスクを 3-5 倍増加させる。心房細動の有病率は、55 歳未満の成人の 0.1％から、80 歳以上のほぼ 10％へと急激に増加する。
2-2. 心不全
心不全は、 世界中で約 2,600 万人の患者に影響を及ぼしている。高所得国では心不全による入院は減少しているが 、 この疾患は退院時の初期診断のほぼ 2%を占めており、 入院の最も一般的な理由となっている。
2-3. 最近の心筋梗塞
急性心筋梗塞は脳梗塞の危険因子として古くから知られている。1980 年代からの症例集積研究では，急性心筋梗塞後 4 週間以内に 2.5％の患者が脳卒中を発症しており、これは当時の背景的発症率を大きく上回っている。さらに，急性心筋梗塞に対する経皮的冠動脈インターベンション（percutaneous coronary intervention: PCI）にも脳卒中のリスクがあり，最新の症例集積研究では約 0.1％である。急性心筋梗塞後の脳卒中発症率は、おそらく急性再灌流療法、抗血栓薬の普及、長期的な二次予防療法の改善などにより、時間の経過とともに減少している。
2-4. 卵円孔開存症
卵円孔開存症（patent foramen ovale:PFO）は、一般人口の約25％が罹患しており、静脈循環から動脈循環への奇異性塞栓症 (paradoxical embolism) の通路として機能している可能性がある。原因不明の脳梗塞患者では、脳卒中の原因が判明している患者よりも PFO を有することが多い。しかし、最近の脳卒中患者を対象とした大規模研究では、PFO の存在は脳卒中の再発リスクの高さとは関連していなかった。脳卒中を発症していない人を対象とした集団ベースの研究では、PFO の存在は、臨床的に明らかな脳卒中や磁気共鳴画像（magnetic resonance imaging: MRI）上の不顕性脳梗塞とは有意に関連していなかった。
2-5. 大動脈弓部アテローム
大動脈アテロームと脳卒中発症との関係を評価した集団ベースの研究はほとんどなく、それらの研究は関連性を検出するにはパワー不足であった可能性がある。
臨床現場では、大動脈アテロームは脳卒中の原因として十分に認識されていない可能性がある。なぜなら、経食道心エコー検査などの大動脈アテロームを検出するのに必要な画像診断が脳卒中患者にルーチンに行われていないからである。
初期の報告では、大動脈弓部アテロームがある患者では脳卒中の再発率が非常に高い（年間 12％）ことが示唆されていたが、より最近の臨床試験では、再発率ははるかに低い（年間 3％未満）ことが示されている。このことは、動脈硬化性危険因子の治療における最近の傾向から、脳卒中の負担に対する大動脈アテローム性動脈硬化症の寄与が減少している可能性を示唆している。
2-6. 人工心臓弁
中等度から重度の心臓弁膜症の有病率は、一般集団で約 2.5％、75 歳以上で 12％である。これらの弁膜症の多くに対する標準的な治療は、外科的または血管内弁置換術である。
1985 年から 1992 年の間に発表された研究のメタ分析によると、機械弁の患者は年間 4.0％の脳卒中リスクに直面していたが、経口抗凝固療法を使用することにより、大動脈弁では 0.8％、僧帽弁では 1.3％に減少した。脳卒中リスクは時代とともに減少しているが、血栓塞栓性合併症は依然として死亡率の重大な原因である。
2-7. 感染性心内膜炎
感染性心内膜炎は比較的まれな脳卒中危険因子であるが、感染性心内膜炎と脳卒中との関連は一般的な脳卒中危険因子を大きく上回る。心内膜炎患者の約 5 人に 1 人が脳卒中を合併しており 、菌血症または感染性心内膜炎と診断された翌月の脳卒中リスクは相対的に 20 倍以上増加することが複数の研究で報告されている 。
2-8. その他の原因
乳頭状線維弾性腫 (papillary fibroelastoma)、粘液腫 (myxoma)、僧帽弁石灰化など、塞栓症のまれな原因がいくつかある。いずれも心塞栓性脳卒中の 1％未満である。
乳頭状線維弾性腫と心臓粘液腫
3. 心原性脳卒中の診断基準
上記の要因により心原性脳梗塞のリスクは高まるが、これらの患者は危険因子を共有しているため、他のタイプの脳梗塞も経験する。どのようにして心原性脳梗塞と他の脳梗塞を区別できるのだろうか？
3-1. 臨床症状
古典的には、心原性脳梗塞は突然発症し、発症時に最大となる神経学的障害を呈するが、小血管閉塞（ラクナ梗塞とも呼ばれる）や大動脈のアテローム性動脈硬化症による脳梗塞は、より緩徐な経過をたどることがある。心原性血栓はしばしば大脳皮質を支配する遠位動脈に留まるが、小血管閉塞は皮質下組織に影響を及ぼす。したがって、心原性脳梗塞は、失語症や視野欠損などの皮質徴候によってラクナ脳卒中と区別することができる。しかし、臨床的特徴だけでは脳梗塞の根本原因を確実に分類することはできない。したがって、正確な分類には、神経画像、心臓、血管の評価を統合することも必要である。
3-2. 神経画像所見
心原性脳梗塞の神経画像所見は、高リスクの心疾患を有し、他に明らかな脳卒中の原因がない患者の脳梗塞のパターンを研究することによって確立された。心原性脳梗塞の大部分は皮質領域に病変を認める。対照的に、ラクナ梗塞は定義上皮質下に限定される。このことは、心原性塞栓症と脳循環の大動脈アテローム性動脈硬化症による動脈間塞栓症との区別に役立つ。急性期には、コンピュータ断層撮影 (computed tomography: CT) や MRI などの頭蓋内循環の血管画像では、しばしばアテローム性動脈硬化による有意な狭窄を伴わない突然の血管閉塞が認められる。
3-3. 血管と心臓の評価
脳梗塞は、大動脈プラークを除外するための血管評価と、高リスクの心疾患を特定するための心臓評価を行わなければ、サブタイプを割り出すことはできない（表 1）。
表 1. 心原性脳梗塞の危険因子
·機械弁
·心房細動または心房粗動
·左房または左室の血栓
·最近の心筋梗塞 (4 週以内)
·拡張型心筋症
·感染性心内膜炎
·局所性左室壁運動低下
·左房粘液腫
·リウマチ性心疾患
·右心房内血栓＋卵円孔開存
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5312810/table/T1/
脳卒中の原因を特定するために、世界中のほぼすべての脳卒中専門医が、頸動脈狭窄を除外するために頭蓋外（頸部）頸動脈の血管撮影を行い、心房細動や最近の心筋梗塞を除外するために 12 誘導心電図（electrocardiogram: ECG）を行っている。約 70％の症例では、頭蓋内プラークを除外するために頭蓋内脳循環の血管撮影を行い、心血栓の高リスク源を除外するために経胸壁心エコー検査が行われている。
経食道心エコーを実施されている症例はわずか 20％、心房細動を除外するために入院患者の心臓テレメトリー (cardiac telemetry) または 24 時間ホルター心電図を実施されているのは約 50％、長時間（24 時間以上）の心拍モニタリングを実施されているのはわずか約 20％である。
脳梗塞の根本的な原因を確定するために必要な最低限の心臓および血管の評価については、まだ議論の余地があるが、典型的な臨床像と神経画像所見の存在、高リスクの心原性塞栓源を示す証拠、および大動脈プラークの除外は、心原性脳梗塞の診断を確定するのに十分である。
4. 脳卒中サブタイプ分類システム
心原性脳梗塞の定義は、脳梗塞のサブタイプを決定するためのいくつかの分類体系に明記されている。TOAST 分類では、心原性脳梗塞、ラクナ梗塞、アテローム血栓性脳梗塞について重複しない定義が示されている。
さらに最近の 2 つの分類システム、脳卒中の原因分類（Causative Classification of Stroke: CCS）スキームと、アテローム血栓性脳梗塞、ラクナ梗塞、心原性脳梗塞、その他の原因、または解離（Atherosclerosis, Small-vessel disease, Cardiac pathology, Other causes, or Dissection: ASCOD）スキームでは、複数の潜在的危険因子が共存する可能性があり、脳卒中の根本的原因を1つに特定することが困難であることを認めている。そのため、これらのスコアではすべての潜在的機序に確率の程度を割り当てている。これにより、潜在的な根本原因についてより微妙な評価が可能となり、患者のグローバルな血管危険因子の管理に役立つ可能性がある。
逆に、TOAST システムでは、脳卒中の根本原因に関してより明確な定式化が強制されるため、研究分類や臨床的意思決定（例えば、頸動脈内膜剥離術や抗凝固療法に関する意思決定）に役立つ可能性がある。
3 つの分類システムは、塞栓症のリスクが高い心疾患のリストでほぼ一致している（表 1）。
5. 心原性脳梗塞、潜因性脳卒中、塞栓源不明の脳塞栓症
脳梗塞の約 3 分の 1 は、上記で概説した標準的な評価を行っても、原因不明のままである。原因不明脳卒中の臨床的および神経画像的特徴から、脳小血管のその場での閉塞よりも、むしろ遠隔の塞栓源が示唆されることが多いため、最近では「塞栓源不明の脳塞栓症」（embolic stroke of undetermined source: ESUS）と呼ばれる病態が形成されている。
ESUS に指定されるには、経胸壁心エコー、24 時間の連続心拍モニタリング、頸動脈および頭蓋内動脈の血管画像診断、血管炎や動脈解離のようなよく定義されているがまれな他の原因の除外が必要である。
ESUS と潜因性脳卒中 (cryptogenic stroke) の比較は、潜因性脳卒中の定義が異なるために妨げられる。ASCOD 分類では、すべての患者にアテローム血栓性、ラクナ梗塞、心原性の重症度を表すスコアの組み合わせが割り当てられるため、潜因性脳卒中を認めていない。典型的な ESUS 患者は、ラクナ梗塞の ASCOD スコアが低く、アテローム血栓性または心原性のスコアが中程度である。
TOAST 分類では、基本的な評価を欠いた患者（脳卒中後の早期死亡など）は、潜因性脳卒中と診断される。基本的な評価でも、頸動脈狭窄や心房細動などの明らかな原因が同定されるため、このような症例の多くは ESUS には該当しなかったと考えられる。提案されている ESUS の定義は、CCS 分類の潜因性脳卒中の定義に最も近い。
ESUS にはいくつかの塞栓症の原因が考えられる。脳循環の大動脈のアテローム性動脈硬化性プラークによる動脈間塞栓症であっても、動脈内腔の著明な狭窄を引き起こさないために認識されない症例もある。しかし、最近のエビデンスによると、脆弱なアテローム性動脈硬化性プラークは、必ずしも内腔の狭窄を引き起こさなくても、破裂して下流の動脈の塞栓症を引き起こす可能性がある。ESUS の根底にあると考えられるもう 1 つの原因は心臓である。脳卒中発症時の間接的な証拠から、多くの潜因性脳卒中が心臓血栓に起因することが示唆されており 、心拍モニタリングによる心原性脳卒中患者の長期経過観察では、脳卒中発症時には明らかでなかった発作性心房細動がしばしば発見される。
これらのことから、潜因性脳梗塞、ESUS、心塞栓性脳梗塞は、不完全ではあるが重複していることが示唆される（図 1）。
図 1. 心原性脳梗塞、塞栓源不明の脳塞栓症、潜因性脳梗塞のオーバーラップ
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5312810/figure/F1/
潜因性梗塞は評価が不完全な脳梗塞を指す。しかし、潜因性脳梗塞を厳密に定義すれば、本質的には ESUS と同じである。本稿では、ESUS と同義である潜因性脳梗塞について述べる。潜因性脳梗塞と心原性脳梗塞は同義ではないが、潜因性脳梗塞の多くは診断されていない発作性心房細動を反映している可能性が高いため、潜因性脳梗塞と心原性脳梗塞のオーバーラップは大きい。
6. 心房細動、その他の心房性不整脈、心房内血栓
6-1. 潜在性心房細動
臨床的に明らかな心房細動は、脳梗塞のリスクが 3-5 倍高いことと関連している。これらの所見は、日常的な外来 12 誘導心電図で検出される心房細動を反映したものであるため、心房細動における抗血栓療法のほとんどの試験では、少なくとも 1 回は 12 誘導心電図で記録された 2 回以上の心房細動エピソードが必要であった。しかし、ペースメーカーや除細動器などの植え込み可能な心臓デバイスによって、無症候性心房細動の短時間の孤立したエピソードが検出されるようになってきている。このような不整脈の重要性を確認するために、ASSERT 試験では、最近ペースメーカーまたは除細動器が植え込まれ、少なくとも 1 つの脳卒中危険因子を有し、心房細動の既往のない 2,580 人の患者が登録された。デバイス植え込み後 3 ヵ月間に 6 分以上の心房細動のエピソードが1回あった患者では、平均 2.5 年の追跡期間中に脳卒中のハザードが 2.5 倍高くなった。
6-2. 続発性心房細動
特定の内科的疾患や外科的疾患中に新たに発症する心房細動は、長い間、二次性心房細動と分類され、脳卒中リスクに長期的な影響を与えない一時的な疾患と考えられてきた。例えば、ガイドラインでは従来、 周術期に新たに発症した心房細動や、甲状腺機能亢進症や肺塞栓症 などの急性内科的疾患の際に発症した心房細動の長期的なモニタリングや治療については推奨されてこなかった 。最新のガイドラインでは、 「これらの『可逆的』である可能性のある病態にある心房細動患者は、 効果的な治療または病態の除去により、 実際には心房細動が治癒しているという考えを支持する データはほとんどない」と注意を促している。実際、 敗血症による入院中に新たに発症した心房細動は、 退院まで生存した患者における長期的な脳卒中リスクと 関連している。同様に、 周術期に新たに発症した心房細動は、 特に心臓以外の手術を受けた患者において、 長期的な脳卒中リスクの上昇と関連している 。
6-3. 心房細動と脳卒中の時間的関係
心房細動と脳卒中との関連については、左心房の細動が血液のうっ滞を引き起こし、それが血栓の形成を促し、それが脳へ塞栓するというのが一般的なメカニズム説明である。しかし、6 分間のデバイス検出心房細動、 20 拍の心房頻拍 、 あるいは敗血症や術後の一過性の心房細動が脳卒中と 関連すると報告されていることを、上記の病態生理に基づいて説明することは困難である。この研究では、心房細動と脳梗塞を併発した患者のうち、 31%は脳梗塞発症前の 8 ヶ月間の連続心拍モニタリング期間中に心房細動を認めず、 脳梗塞発症後に初めて心房細動を認めた。
6-4. 心房細動の前駆症状と脳卒中リスク
脳卒中が心房細動に先行する場合があるとすれば、 脳卒中と、 心房細動とは認められないが心房細動の前駆症状と してしばしばみられる上室性リズム障害との間には、 どのような関係があるのだろうか。例えば、 上室性期外収縮の頻度は、 その後の心房細動の発症を予測する。2 件前向きな地域住民ベースのコホート研究では、 臨床的に明らかな心房細動を発症した人を除外した後でも、 過剰な上室性期外収縮と脳梗塞リスクとの関連が報告されている。同様に、発作性上室性頻拍は、65 歳以上の心房細動のない患者において、虚血性脳卒中のリスクが 2 倍高くなることと関連しており、このような患者では、この頻脈性不整脈は、加齢や合併する血管疾患による房室結節や心房心筋の傷害を反映していることが多い。
6-5. 心房細動、心房の器質的異常、および全身性危険因子と脳卒中との関係
年齢、 男性性、 高血圧、 糖尿病、 心臓弁膜症、 うっ血性心不全、 冠動脈心疾患、 慢性腎臓病、 炎症性疾患、 睡眠時無呼吸症候群、 喫煙はすべて、 心房細動と脳卒中の危険因子として確立されている。さらに、心房細動患者はしばしば大動脈弓部にアテロームを有しており、このことはこの集団における脳卒中リスクの上昇と関連している。脳卒中後、経食道心エコー検査によってこれらのアテロームがルーチンに除外されることはないため 、特に心房細動のような別の原因が明らかな場合には、心房細動と脳卒中との関連は、部分的には未検出の大動脈弓部病変からの塞栓症を反映している可能性がある。心房細動と脳卒中との間には直接的な関連があることが知られているが、心房細動と心原性脳梗塞との間には間接的な関連もある。心房細動と脳卒中との関連の一部は、共有された全身性危険因子によるものかもしれない。ただし、これらの危険因子で心房細動と脳卒中との関連を完全に説明することはできない。
心房細動以外の心房因子が血栓塞栓症の原因となる可能性もあり、心房細動が他の血栓性心房異常の遅発性マーカーとなる場合もある。心房細動は多くの場合、内皮機能障害、線維化、筋細胞機能障害、心房拡張、左房内付属器の機械的機能障害などの心房異常のもとで起こる。12 誘導心電図の V1 誘導における二相性 P 波 (線維化、充満圧の上昇、拡張などの左房異常のマーカーとして知られている) は、いくつかの縦断的コホート研究において、心房細動とは無関係に脳卒中発症と関連している。さらに、心電図で定義された左房の異常は、脳内における (cerebral in-situ) 動脈閉塞ではなく、脳梗塞のサブタイプである潜因性脳卒中や心原性脳梗塞と特異的に関連していることから、これらの心房基質異常のマーカーは、一般的な血管リスクではなく、心房血栓塞栓症の特異的なリスクを示唆しているようである。
6-6. 心房の器質的異常
以上の所見から、心房細動と脳卒中との関係は、現在考えられているよりも複雑である可能性が高い。入手可能な証拠からは、心房細動が脳卒中の必要かつ十分な原因であるとは結論できない。加齢と全身性の血管危険因子は、心房の器質的異常、 すなわち心房心筋症につながり、 それ自体が心房細動や血栓塞栓症の原因となる。ひとたび心房細動が発症すると、心房収縮機能は直接的に悪化し、二次的には構造的なリモデリングによって心房性心疾患を悪化させる。このことは、心房細動発症後すぐに脳卒中リスクが増加する理由や、心房細動の負荷に比例して脳卒中リスクが増加する理由を説明するであろう。同時に、心房性心疾患や心房細動を引き起こす全身性血管危険因子は、大動脈アテローム性動脈硬化症、収縮期心不全、脳小血管疾患などの心房以外の機序によっても脳卒中リスクを増加させる（図2）。
図 2. 全身性血管危険因子、心房の器質的異常、心房細動および脳梗塞との関係
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5312810/figure/F2/
心房細動、血栓性心房基質、全身血管基質間のこのような相互作用は、心房細動と脳卒中との間に時間的同期性がないことを説明するであろう。血管危険因子が心房細動と脳卒中との関連を強く修飾する理由も説明できるであろう。一方、若く健康な患者の心房細動は、脳卒中リスクを有意に増加させないようである。最後に、心房の器質的異常があれば、現在心原性と考えられている多くの脳卒中を説明できるであろう。多くの心原性脳卒中患者は、脳卒中後数ヵ月から数年経過するまで心房細動を認めず、3 年間心拍モニタリングを継続しても 70％は心房細動を認めない。
7. 心塞栓性脳卒中の予防治療
上述した危険因子と診断基準は、心原性脳梗塞を予防するための治療戦略を立てる上で極めて重要である。
7-1. 心房細動
7-1-1. ビタミン K 拮抗薬と抗血小板薬の比較
心塞栓性脳卒中の予防治療の中心は抗凝固療法である。心房細動は心塞栓性脳卒中の最も一般的な危険因子であり、慢性非弁膜症性心房細動で脳卒中の既往のない約10,000人の患者を対象とした 8 つの臨床試験では、調整用量ワルファリン療法はアスピリン療法と比較して虚血性脳卒中のリスクを有意に減少させた（オッズ比[OR]、0. 53; 95%信頼区間[CI]、0.41-0.68）。ワルファリン療法は、頭蓋内出血のリスクを有意に増加させたが（OR、1.98; 95%CI、1.20-3.28）、虚血性脳卒中または出血性脳卒中のより臨床的に重要な複合エンドポイントを有意に減少させた（OR、0.68; 95%CI、0.54-0.85）。
7-1-2. 非ビタミン K 拮抗薬
2008 年以降、ビタミン K 拮抗薬以外の経口抗凝固薬が使用可能になった。非ビタミン K 拮抗経口抗凝固薬（Non-Vitamin K Anticoagulant: NOAC）は、直接トロンビン阻害薬（dabigatran, ダビガトラン）または第 Xa 因子阻害薬（rivaroxaban, リバーロキサバン、apixaban, アピキサバン、edoxaban, エドキサバン）として作用する。心房細動患者を対象とした無作為化試験では、これらの薬剤は虚血性脳卒中リスク（RR: 0.92; 95％CI: 0.83-1.02）に関してはワルファリンと同様の成績を示す一方、出血性脳卒中リスク（RR: 0.49; 95％CI: 0.38-0.64）を有意に減少させ、その結果、全脳卒中リスク（RR: 0.81; 95％CI: 0.73-0.91）および死亡率（RR: 0.81; 95％CI: 0.73-0.91）を正味減少させた。 ビタミン K 拮抗薬が適さないと考えられる心房細動患者において、アピキサバンは、アスピリンと比較して、出血性脳卒中（HR: 0.67；95％CI: 0.24-1.88）を有意に増加させることなく、虚血性脳卒中（HR: 0.37；95％CI: 0.25-0.55）のリスクを有意に減少させた。
ワルファリンと比較して、これらの新規抗凝固薬は、治療効果を頻繁に検査室でモニタリングする必要がなく、固定用量であるという利点がある。これらの薬剤は当初、大出血を起こした場合に抗凝固作用を逆転させる治療法がなかったが、最近、ダビガトランに対する逆転剤（idarucizumab, イダルシズマブ）が承認され、第 Xa 因子阻害薬に対する逆転剤（andexanet, アンデキサネット）の承認も近いと思われる。NOAC はワルファリンのようなビタミン K 拮抗薬よりもコストが高いが、検査モニタリングのコストや脳卒中や出血によるコストを考慮した分析によると、これらの新しい薬剤は脳卒中の一次予防と二次予防の両方において合理的な費用対効果があることが示されている。
7-1-3. 抗血栓療法に関する知識のギャップ
いくつかのエビデンスのギャップが、上記のガイドラインの日常臨床への適用を複雑にしている。
第一に、脳卒中に関して何をもって低リスクとするかである。併存する危険因子がほとんどない、 あるいは全くない心房細動患者における脳卒中の相対的・絶対的リスクについては、 まだかなりの論争がある。
第二に、何をもって心房細動とするかである。上述したランダム化試験では、 臨床的に明らかな心房細動患者 (少なくとも 2 回の心房細動エピソードがあり、 ルーチンの 12 誘導心電図で把握できる程度の心房細動負荷がある患者) が登録された。不顕性心房細動患者にも同様に脳卒中予防のための抗凝固療法が有効かどうかは不明である。この疑問を解決するために、ARTESiA 試験（NCT01938248）と NOHA 試験（NCT02618577）では、明らかな心房細動はないが、6 分以上持続する心房細動のエピソードがデバイスにより検出された患者を登録している。これらの NOAC 対アスピリン療法の試験は 2019 年に完了する予定である。
第三に、心房細動のエビデンスはないが心房基質に異常がある患者において、抗凝固療法が脳卒中リスクを低下させる可能性はあるのだろうか？少なくとも 1 つのランダム化試験の post hoc 解析でこの仮説が支持されている。
今後、心原性脳梗塞患者を登録したいくつかのランダム化試験からさらに多くの情報が得られるであろう。NAVIGATE-ESUS 試験（NCT02313909）および RESPECT-ESUS 試験（NCT02239120） は、原因不明の脳梗塞患者を NOAC またはアスピリンによる治療に無作為に割り付けている。これらの試験では、潜在的な心塞栓源のマーカーに基づいて患者を選択的に登録することはなく、脳卒中後の心拍モニタリングで 1 日 6 分までの心房細動が認められた患者を組み入れることができる。したがって、仮にポジティブな結果が得られたとしても、潜在性心房細動、心房細動を認めない心房性心疾患、心房細動を認めない大動脈アテローム性動脈硬化症、心房細動を認めない大動脈アテローム性動脈硬化症など、原因不明の脳梗塞の原因となるさまざまな脳卒中発症機序に関して、抗凝固療法の相対的な有益性については不明のままである。
ATTICUS 試験（NCT02427126）では、アピキサバンまたはアスピリンを用いて、心原性脳梗塞を発症し、少なくとも 1 つの心塞栓を示唆するマーカーを有する患者を登録する。臨床的に明らかな脳梗塞という従来のエンドポイントではなく、フォローアップ MRI における新たな梗塞がアウトカムとなる。ARCADIA 試験（clinicaltrials.gov 登録申請中）では、心原性脳梗塞と少なくとも 1 つの心房性心疾患のマーカーを有する患者を登録し、アピキサバン群とアスピリン群に無作為に割り付け、主要評価項目である再発脳梗塞を評価する。
7-1-3. その他の予防的治療
抗凝固療法以外にも、心房細動患者における心原性塞栓症のリスク低減に有望な戦略がある。
第一に、心房細動に関連した塞栓のほとんどが左心耳 (left atrial appendage) に由来するというエビデンスにより、脳卒中のリスクを減少させるために、左心耳を塞栓する外科的および経カテーテル的治療が行われるようになった。
PROTECT AF 無作為化試験では、標準的なワルファリン療法とウォッチマン左心耳閉鎖デバイスの植え込みによる脳卒中リスクが比較された。最初の解析で非劣性マージンが満たされ、4 年間の追跡調査の結果、このデバイスはワルファリンよりも有効であることが証明された。しかし、不確実性も残っている。左心耳閉鎖デバイスはあらゆる脳卒中のリスクを有意に減少させたが（RR: 0.68; 95％CI: 0.72-3.68）、これはすべて脳出血（RR: 0.15; 95％CI: 0.03-0.49）の顕著な減少によるものであり、脳梗塞（RR: 1.26; 95％CI: 0.72-3.28）の明らかな減少はみられなかった。
経皮的左心耳閉鎖デバイス Watchman
https://www.mitsuihosp.or.jp/watchman/
ワルファリンよりも脳出血のリスクが有意に低い NOAC に対して、左心耳閉鎖術が有利かどうかは不明である。このような不確実性を考慮し、現在のガイドラインでは、脳梗塞のリスクが高く、抗凝固療法が絶対的禁忌である患者においてのみ、これらのデバイスの使用を慎重に推奨している。ただし、PROTECT AF には長期抗凝固療法が禁忌の患者は含まれていなかった。
薬物療法で動悸、呼吸困難、ふらつきなどの心房細動の症状を防ぐことができない場合、カテーテルアブレーション療法を行うことで、心房細動の発生を抑え、正常な洞調律を維持することができる。
無作為化臨床試験において、抗不整脈薬は洞調律の割合を大幅に増やしたにもかかわらず、脳卒中リスクを低下させなかった。これらの試験における脳卒中のほとんどは抗凝固療法を中止した後に発症しており、抗凝固療法は不整脈が見かけ上消失した後も血栓塞栓症に対して保護し続けていることを示唆している。このことは、抗不整脈薬によって不整脈が完全に消失することはまれであること、あるいは心房細動を止めることに成功しても、その根底にある血栓を形成させる心房の異常が除去されるわけではないことを示唆している。
今のところ、ガイドラインでは、カテーテル心房細動アブレーション後の抗凝固療法の中止を推奨している。カテーテルアブレーションは抗不整脈薬よりも効果的に心房細動を止めることができる。しかし、心房細動による脳卒中リスクを減少させるために、カテーテルアブレーションが抗凝固療法の有用な補助となりうるかどうかは、まだ不明である。
最近の解析で、心房細動のカテーテルアブレーション後に集中的な血管危険因子の管理を行った患者では、通常の治療を受けた患者と比較して、左房の大きさと心房細動の再発が有意に減少したことが示された。したがって、心房の異常を治療することが脳卒中のリスクを減少させるかどうかを評価するために、将来的な臨床試験が必要であろう。さらに、もし心房細動が血管危険因子の下流のマーカーであり、頸動脈アテローム性動脈硬化症や脳小血管障害など、心房細動以外の脳卒中機序を引き起こす可能性があるのであれば、心房細動患者における脳卒中予防のための包括的なアプローチは、抗凝固療法に関する推奨だけに焦点を当てるのではなく、すべての血管危険因子の集中的な管理の意義について検討すべきである。現在のところ、心房細動の脳卒中リスクに対する血管危険因子の集中的管理の効果に関するデータはほとんどなく、現在のコンセンサスガイドラインでは、グローバルな血管危険因子の管理は重要な検討事項として強調されていない。
7-2. 心不全
駆出率が低下した患者におけるワルファリン療法と抗血小板療法の比較は、いくつかの無作為臨床試験で行われている。しかし、抗凝固療法は、絶対リスクが低いこと、抗凝固療法に伴う出血リスクが増加することを考慮すると、一次的な脳卒中予防には推奨されない。
7-3. 卵円孔開存症
PFO を有し、脳卒中または一過性脳虚血発作の既往がない患者における抗血栓療法または PFO 閉鎖術の有益性を支持するエビデンスはない。PFO を有する患者における脳卒中再発予防の治療法については、本要約の別のセクションで論じる（「原因不明の脳卒中」のセクションを参照）。
7-4. 大動脈弓部アテローム
同様に、大動脈弓部アテローム患者における脳卒中の特異的な一次予防策を導くエビデンスは存在しない。しかし、動脈硬化が明らかであることから、これらの患者は脳卒中の一次予防に関する一般的な推奨の恩恵に浴することができる。大動脈アテローム性動脈硬化症の患者における脳卒中の再発を予防する治療法に関するデータについては、本要約の別のセクション（「原因不明の脳卒中」のセクションを参照）で述べる。
7-5. 人工心臓弁
人工心臓弁を有する患者における脳卒中予防治療の指針となる無作為化臨床試験のデータはほとんど存在しない。そのため、観察データに基づいて、ガイドラインは人工弁の種類と位置に応じて、ビタミン K 拮抗薬治療に関する詳細な推奨事項を示している。RE-ALIGN 試験は、心房細動を有し、機械的大動脈弁または僧帽弁が最近植え込まれた患者におけるダビガトランとワルファリンの第 2 相ランダム化試験であるが、ダビガトランによる脳卒中と出血の発生率が高かったため、早期に中止された。
7-5. 最近の心筋梗塞
数十年前に行われた複数のランダム化臨床試験では，抗凝固療法が抗血小板療法と比較して急性心筋梗塞後の脳梗塞リスクを低下させることが明らかにされている。これらの臨床試験は冠動脈ステントや抗血小板薬 2 剤併用療法 (dual anti-platelet therapy: DAPT) が普及する以前に行われたものであり，抗凝固薬 1 種類と抗血小板薬 2 種類の 3 剤併用による抗血栓療法は極めて高い出血率をもたらすことが明らかになりつつある。
したがって、現在の専門的なガイドラインでは、左室壁血栓のエビデンスがある ST 上昇型心筋梗塞患者に対しては抗凝固療法が妥当であるとされているが、前尖部の無収縮 (akinesis) や奇異収縮 (dyskinesis) はあるが血栓のエビデンスがない患者に対しては抗凝固療法を弱く推奨するにとどまっている。さらに，ワルファリン，アスピリン，クロピドグレルによる 3 剤併用療法以外の治療法，例えば低用量の NOAC と単一の抗血小板薬の併用療法は，ST上昇型 MI と壁在血栓を有する患者において厳密に評価されていない。
したがって，MI 後の壁在血栓を検出するためのアルゴリズムの改善や新しい治療戦略によって，急性心筋梗塞後の脳卒中リスクを減少させることができるかどうかは依然として不明である。
7-6. 感染性心内膜炎
抗血栓療法は脳卒中予防の柱であるが、感染性心内膜炎患者は出血性脳卒中のリスクが高い。このような集団における抗血栓療法の開始または継続については、高レベルのエビデンスが乏しいため、かなりの論争がある。
8. 心塞栓性脳卒中の急性期治療
上述の予防的治療を行っても、心疾患患者の多くは脳梗塞を発症する。そこで、脳梗塞急性期の治療法について以下に述べる。
脳梗塞後に静脈内血栓溶解療法を受けた患者の長期神経学的転帰については、少なくとも 9 件のランダム化臨床試験が評価されている。これらの試験の患者レベルのメタアナリシスによると、脳卒中発症後 3 時間以内に血栓溶解療法を行った場合、神経学的転帰が良好（後遺障害が残らないと定義）である割合が絶対値で 10％増加した。発症後 3-4.5 時間以内の血栓溶解療法は、絶対値で 5％という統計的に有意な効果を示した。しかし、心塞栓性脳卒中は、静脈内血栓溶解療法を使用できない、あるいは複雑な環境下で発症することが多い。
心疾患を有する患者は、治療レベルの抗凝固療法にもかかわらず脳卒中を呈することがある。PT-INR が 1.7 未満であれば、ビタミン K 拮抗薬を使用していても血栓溶解療法を行うことを長年推奨してきたことは、観察データからも支持されている。専門家の意見では、患者が少なくとも 48 時間 NOAC を服用しておらず、腎機能が正常で凝固パラメータが正常であるという検査所見が確実に証明されない限り、血栓溶解療法を避けることを推奨している。
心塞栓性脳卒中は、最近の弁膜症手術や経皮的冠動脈インターベンションに至った急性心筋梗塞の患者のように、最近の手術や侵襲的手技の状況でも起こりうる。少数の症例シリーズによると、このような状況での静脈内血栓溶解療法は手術部位出血を引き起こす可能性があるが、その場合も長期転帰に強い影響を及ぼさないようである。一方、いくつかの大規模な研究で出血および梗塞の悪化との関連性が認められているので、術後患者に対して静脈内血栓溶解療法の使用を決定する際には注意が必要である。
脳卒中後の患者の多くは、静脈内血栓溶解療法を行ってもなお、後遺症が残る。このため、過去数十年にわたって、静脈内血栓溶解療法にもかかわらず閉塞したままの頭蓋内動脈を再疎通するためのカテーテルを用いた手技の開発に拍車がかかってきた。
ここ数年のいくつかのランダム化臨床試験により、回収可能なステントを展開する最新世代のカテーテルを用いた動脈内機械的血栓除去術が、長期的な神経学的転帰を改善することが立証されている。これらの結果に基づき、米国心臓協会は、以下の基準をすべて満たす患者における機械的血栓除去術をクラス I、エビデンスレベル A で推奨している：
·脳卒中前障害のない成人（modified Rankin Scaleスコア 1 以下）
·頭蓋内内頸動脈または中大脳動脈第 1 分節の閉塞による急性虚血性脳卒中
·NIH Stroke Scale スコア ≧6
·ASPECTS CT 画像スコア ≧6
·脳卒中発症後 4.5 時間以内に血栓溶解療法を静脈内投与を行う
·脳卒中発症後 6 時間以内に鼠径部穿刺を行う
抗凝固療法中あるいは最近侵襲的手技を受けた心塞栓性脳梗塞患者に関連することとして、ガイドラインでは「r-tPA 静注に禁忌のある前方循環の閉塞患者では、慎重に検討した上で脳梗塞発症後 6 時間以内にステントリトリーバーを用いた血管内治療を行うことは妥当である（クラス IIa；エビデンスレベル C）」と述べている。
心原性脳梗塞後の脳卒中再発予防に抗凝固療法が適応となる場合、抗凝固療法を開始または再開するタイミングは不明である。1 件のメタアナリシスでは、脳卒中発症 2 週間以内の抗凝固療法開始については全体として有効性は認められず、サブグループでも有効性は認められなかった。比較的公平に見れば、臨床医の中には、塞栓の再発を最小限に抑えるために最初の 1 週間以内に抗凝固療法を開始する者もいれば、脳梗塞の出血性転化のリスクを最小限に抑えるために数週間待つ者もおり、その実践は大きく異なっていると言える。
9. 今後の方向性
人口統計学的予測や血管危険因子の経年的傾向を考慮すると、心臓塞栓症は脳卒中の原因としてますます一般的になっていくであろう。したがって、脳卒中の負担を軽減するための今後の取り組みには、心危険因子の予防、発見、治療を改善することが必要である。
特に重要な知識のギャップは以下の通りである。
1）心房細動，血栓形成の原因となる心房性心疾患と脳卒中との間の関係の解明
2）潜在性心房細動の集団レベルでのスクリーニングと治療のための最適な戦略
3）心不全や急性心筋梗塞のセッティングにおける心塞栓症を予防するための最適な抗血栓戦略
これらの分野のさらなる進歩は、過去数十年にわたって高所得国で見られた脳卒中発症率の着実な減少を継続させ、中低所得国での脳卒中発症率を減少させるプロセスを開始するのに役立つであろう。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5312810/
