グラム陰性桿菌菌血症の総説

論文名: Pathogenesis of Gram-Negative Bacteremia

雑誌: Clin Microbiol Rev 34:e00234-20. https://doi.org/10.1128/CMR .00234-20.

著者名: Caitlyn L. Holmes et al.

要旨

INTRODUCTION

• GNR菌血症には、原因不明の一次性のものと、肺炎などの感染症に起因する二次性のものがある
• 一次性菌血症のうち、かなりの部分は腸管のコロニー形成に起因すると考えられている。
• 菌血症を発症するためには、病原体は（i）初期感染部位やコロニー形成部位に侵入し、（ii）血流に播種し、（iii）血流中で生存しなければならない。

BACTEREMIA OVERVIEW

• 血流感染症は27％という高い死亡率を示す
• 原因が明らかでない菌血症は一次性菌血症、二次性菌血症は、肺炎や尿路感染症(UTI)などの感染症からの浸潤、あるいは装着された医療機器からの浸潤によって生じる。
• 一過性の菌血症は、歯のクリーニングなどの軽微な処置によって発生することがあるが、通常、菌血症になった直後に血液から排出されるため、臨床的意義は定まっていない。
• 一般的に、菌血症は発熱を伴うが、無症状の場合もある。
• 菌血症による入院は、他の疾患による入院に比べて20日ほど長くなり、原因となる病原菌が抗菌薬耐性である場合にはさらに長くなる可能性がある
• グラム陰性菌による菌血症は、有病率や抗生物質耐性が増加しているにもかかわらず、その研究はほとんど行われていない。

GRAM-NEGATIVE BACTEREMIA

• 1997年から2013年にかけて、グラム陰性菌による菌血症の症例数は33％から43％へと大幅に増加した
• グラム陰性菌血症の増加に伴い、これらの菌種の間で抗菌薬耐性が出現し、しばしば治療を複雑にし、死亡率を高めることが繰り返し報告されている
• 多剤耐性Enterobacteralesによる菌血症の割合は、1997年から2016年の間に、6.3％から15.8％へと2倍以上に増加した
• 1997年から2016年にかけて、臨床的な菌血症から分離された上位10種には、Staphylococcus aureus、Escherichia coli、Klebsiella pneumoniae、Pseudomonas aeruginosa、Enterococcus faecalis、Staphylococcus epidermidis、Enterobacter cloacae、Streptococcus pneumoniae、Enterococcus faecium、Acinetobacter baumannii
• 菌血症患者の6～27％をE. coliが占め、K. pneumoniaeが5～13％、P. aeruginosaが4～9％、A. baumanniiが1～13％
• A. baumanniiは、グラム陰性菌血症の病原体としては5番目に多いが、その臨床的意義は、71％近くに達する驚異的に高い多剤耐性率にある
• グラム陰性菌血症の病原体のリザーバーは、環境や腸管への定着
• これらの病原体は、いずれもヒトの固有の病原体ではないので、環境中に何らかのリザーバーがあると考えられる。
• 定着は汚染された医療機器、水、動物などの環境中のリザーバーにさらされた後に起こりうる
• 特に、廃水処理場や病院の排水溝などの高度に汚染された環境は、病原体蓄積の拠点となり、遺伝的要素、特に抗菌剤耐性遺伝子の交換や獲得の場となる可能性がある
• 腸内細菌、特にE. coliやK. pneumoniaeについては、腸管内でのコロニー形成が持続し、他の人への感染やコロニー形成、環境への再導入のためのリザーバーとなる可能性がある。
• また、定着は、環境中のリザーバーにさらされてから感染するまでの中間段階でもある。P. aeruginosa、A. baumannii、Serratia marcescens などの非Enterobacteralesの場合、定着は通常一過性であり、環境への暴露はその後の感染の直接的なリスク→血流感染に進行し、臨床的には一次菌血症として現れる or 肺炎や尿路感染症から二次的な菌血症を引き起こす
• グラム陰性菌血症では血中に断続的に細菌が存在し、多くの場合、最初の感染源から血流に播種された二次感染として発生する
• 大腸菌は、市中発症の菌血症から最も多く分離される菌種であり、症例の26.6％を占め、病院発症では2番目に多く、症例の21.3％を占めている。
• K. pneumoniaeは、市中発症の菌血症と病院発症の菌血症の両方で3番目に多い菌種で、それぞれ7.2％と8.8％を占めている
• P. aeruginosaは、病院発症の菌血症から分離される菌種としては4番目に多く（症例の7.4％）、市中発症の菌血症を引き起こす菌種としては5番目に多い（症例の7.3％）。
• A. baumanniiは病院発症の菌血症の原因となることが多く、症例の3.2％を占めているが、市中発症の菌血症ではあまり見られない(18)。
• グラム陰性菌血症のほとんどは単菌性であり、前段階の感染症に起因する。
• 原発性菌血症は消化管に起因することがあり、ICU関連のグラム陰性菌血症症例の約7～22％を占めている。
• 大腸菌は、特に免疫力の低下した患者では、腸管の壁を越えて菌血症を引き起こす可能性がある。
• K. pneumoniaeについては、腸管内のコロニー形成者と菌血症患者の間で一致していることがよく知られている。
• 肺炎は、二次的な菌血症を引き起こす最も一般的な初期感染症である。グラム陰性菌では、K. pneumoniaeとP. aeruginosaが肺炎に続いて菌血症を起こした症例からよく分離される。
• 泌尿器系もよく見られる初期感染部位である。尿路感染症の原因は主に大腸菌であるが、17年間の調査では、K. pneumoniaeとA. baumanniiによるICU関連尿路感染症の発生率が有意に増加していることがわかった
• また、A. baumanniiやP. aeruginosaが特に問題となる汚染された医療機器や軟部組織の創傷など、血液に直接アクセスできる原因からも菌血症が発生する可能性がある（図1）

 

• 侵入に必要な病原性因子は、多くのグラム陰性菌で研究されている。しかし、播種や血流中での生存を媒介する因子については、ほとんど報告されていないか、あるいはごく最近報告されたばかりである。
• 臨床研究や動物モデルでは、グラム陰性菌血症に必要な病原因子はほとんど明らかにされていないが、これはこれらの感染症があまり研究されていないためである。
• 問題のある種の菌血症の各段階を支配するメカニズムを明らかにすることが重要である
• これまでに定義されている微生物因子は、主にcapsule production、adherence、metabolic diversityに分類される。
• capsule productionは、初期感染時や血流中での生存時の免疫回避に特に重要であると考えられる。fimbriaeやその他のadhesinを介した接着は、病原体が初期感染部位で特定の受容体に結合し、血液中に拡散する菌血症の初期段階で最も重要であると考えられる。
• 代謝の多様性を制御する遺伝子は、菌血症のすべての段階で重要であると考えられるが、細菌が初感染から血流中での生存への移行を生き延びなければならない後期段階で最も重要であると考えられる。

菌血症のモデル化

• 診断検査のための血液培養の収量に関する研究によると、菌血症では検体中の微生物の量が少ない
• 例えば、ヒトのグラム陰性菌血症は、最初の感染源から断続的に排出されることが多い。その結果、血液中のCFUは経時的に変動し、血流中の存在量はしばしば10CFU/ml程度にまで低下する
• 菌血症に必要な病原因子を同定するために、いくつかの動物モデルが採用されているが、ヒトの疾患を完全には模倣していない（表2）。いくつかのモデルでは、2×10^7 CFU/mlという高濃度の血液を1回だけ直接接種している。実験感染の再現性を確保するためには高濃度の接種が必要であると考えられるが、モデルとヒト疾患との間のこのような細菌の血中濃度の違いは、代謝や宿主の免疫反応への影響を考慮しなければならない。
• 肺炎による菌血症をモデル化するには、後咽頭と気管内に感染させ、その後、肝臓と脾臓を採取してCFUの拡散を計数する方法がある。肺炎は、K. pneumoniaeやP. aeruginosaを含む多くの種にとって、二次的な菌血症の主要な原因であるため、これらのモデルは、拡散のための宿主と病原体の相互作用を明らかにすることができる。
• また、尿路結石モデルによる菌血症では、カテーテル関連尿路結石や血流感染に関連する多くの遺伝子が発見されている。しかし、肺炎モデルもUTIモデルも、その後の菌血症に影響を与えるボトルネックによって制限されている。
• 肺の播種モデルでは、宿主の炎症反応を回避しながら上皮の障壁を越えることがボトルネックになっていると考えられる。尿路感染モデルでは、血中に入るために尿路を上昇し、腎尿細管を通過しなければならないというボトルネックがある。
• 倫理的配慮や実験のばらつきのために、マウスでの留置物に関連した菌血症のモデル化は複雑であり、直接血液を接種することで留置物に関連した感染症を適切にモデル化することができる。マウスの血管内接種には尾静脈注射（TVI）が用いられ、菌血症のモデルとして広く利用されている（表2）。大腸菌を用いたTVIは、菌血症モデルシステムとして検証されている。TVIの直後に、脾臓、肝臓、心臓などの複数の臓器で大腸菌が検出され、血行性に広がっていることがわかった。TVIの24時間後には、非病原性株ではなく、Uropathogenic E. coli（UPEC）が脾臓や肝臓から回収されたことから、マウスの免疫反応によって非病原性株が除去されたことが示された
• 興味深いことに、TVIモデルでは初期投与量が多いにもかかわらず、その後、マウスの血液中で循環する細菌はほとんど見られない
• 腹腔内（i.p.）注射も菌血症モデルに用いられる
• P. aeruginosaを鼻腔内に接種すると、重篤な肺炎を引き起こし、肝臓や脾臓にまで拡散する。一方、同じ株を直接血管内に注射した場合、肺や脾臓へのCFUの侵入は最小限に抑えられる。このような病原性の違いについては明らかにされていないが、おそらく細菌は肺での生理的適応により感染の準備をしているか、あるいは初期感染により血流感染を除去できる宿主の反応が過剰になっているのではないかと考えられる。いずれのモデルにおいても、P. aeruginosa株が血液中に検出されることはほとんどなく、生存に必要な微小環境が乏しいことを示している
• 菌血症因子の同定には、動物モデルのほかに、in vitroシステムを用いることができる（表2）。serum killing assayは、補体や膜攻撃複合体に対する細菌の耐性を評価するために用いられてきた。例えば、このアッセイでは、血流感染における莢膜の重要性を明らかにし、莢膜を持つK. pneumoniaeが補体を介した殺傷に対してより感受性が高いことを示した
• もう一つのin vitroのアプローチであるserum growth assayは、血流感染に必要な因子を特定することができ、血液中の多様な細菌の代謝戦略を明らかにした

ECHERICHIA COLI BACTEREMIA 

Introduction and Epidemiology

• 大腸菌は、グラム陰性菌の中では常に最も多く見られる菌であり、2005年以降は菌血症全体で最も多い菌として報告されている
• 腸管外病原性大腸菌(ExPEC)には、尿路性病原性大腸菌(UPEC)と敗血症関連大腸菌(SEPEC)があり、いずれも大腸菌による菌血症を引き起こす可能性がある。
• 大腸菌は、すべてのHAIの中で、第4位の感染原因
• 他のグラム陰性病原体と同様に、大腸菌による菌血症の危険因子には、免疫抑制や基礎疾患が含まれる
• 消化管は、E. coli菌血症の主要なリザーバーとなっている
• 環境では、娯楽用の水、汚染された雨水、廃水などからExPECが分離されている
• 野生動物や農場も、汚染された食品を摂取した際に腸管がコロニー化するためのリザーバーとなっている可能性がある
• 大腸菌血症の年間人口発生率は10万人あたり約30.3人である
• 大腸菌血症の死亡率の推定値は、5～30％と非常に幅広い←研究ごとの菌株・患者背景の不均一性

Subtypes

• 大腸菌のphylogroupはA、B1、B2、Dに分かれる
• 主に、A群は常在菌、B2は病原菌（特にExPEC）に関連している
• しかし、E. coli菌血症の臨床例では、すべての系統群が認められるが大腸菌血症にはB2が深く関わっており、B2群とD群は、毒素、adhesin、siderphoresなどの病原因子を多く発現しており、初期部位への侵入、拡散、血流中での生存を助けている。
• 大腸菌は、β-ラクタマーゼ（bla）、拡張スペクトルβ-ラクタマーゼ（ESBL）、およびカルバペネマーゼをコードする抗菌薬耐性プラスミドを保有できる
• 西ヨーロッパや韓国では、大腸菌血症の分離株は、blaCTX-Mなどのプラスミドベースの耐性遺伝子を持つST131など、抗菌薬耐性に関連する配列型（ST）に属することが多い
• 今後の研究では、ST131の特徴を明らかにすることで、世界的な拡散の持続性や菌血症の病原性を解明する必要がある。

Sites of Origin

• 大腸菌による菌血症は、主に尿路感染症（UTI）や腸管に起因する
• 菌は尿管を上行して腎実質に達し、腎尿細管上皮や毛細血管内皮を通過して血流に入るため、UPEC株とSEPEC株はしばしばpathotypeが重複する。
• UTIに由来する大腸菌血症の死亡率は、他の感染源に由来する大腸菌血症の死亡率よりも約17%低い←UPECは泌尿器系の感染に適応しているので、おそらくこれらの菌株は膀胱から有利に拡散すると思われるが、血中に入ると必ずしも適応しないかもしれない。
• 系統群AまたはB1から分離された大腸菌血症菌は、しばしば腸管から播種されたことが予測される
• 血液腫瘍の患者は、腸管粘膜の透過性が高まり、大腸菌が播種されることで、特に大腸菌血症になりやすい
• 臓器移植、癌、クローン病などの免疫異常を伴う病態は、大腸菌血症の発症と強い相関関係がある

Bacteremia Factors

• 大腸菌血症の発症には、接着剤が明らかに関与している。菌血症のUTI伝播に重要な尿路上皮の癒着は、IV型ピリン遺伝子によって媒介される
• マウスでは、I型とP型のフィンブリアを欠損した変異体が野生型株に負けることから、フィンブリアの付着がTVIによる全身性の菌血症に寄与している。
• ヒトでは、UPECが発現するPフィンブリアが赤血球上のP血液型抗原と結合することから、全身への感染拡大に赤血球の相互作用が関与している可能性が示唆されている
• 大腸菌血症に移行した大腸菌と移行しなかった大腸菌を腸内にコロニー化させた株を比較したところ、血液を排出した株で有意に多く発現した病原因子遺伝子は、AfaおよびDrアドヘシンをコードするafa/drのみであった
• ポリ-N-アセチルグルコサミンは、バイオフィルムの形成や細胞外マトリックスの結合を助ける大腸菌の細胞外多糖であり、大腸菌の血中生存にも必要である
• 大腸菌は、赤血球外膜の構成成分であるシアル酸を炭素源として代謝するという証拠があり、シアル酸を代謝できないnanA変異体は、TVI菌血症では著しく不利である
• 臨床分離株では、シデロフォアの発現はB2菌血症の病態型と関連している（59）。シデロフォアとは、血液中のように鉄分が非常に限られた環境下で、細菌が鉄分を回収することを可能にするキレート分子である
• P fimbrial遺伝子の必要性については、相反する報告がある。大腸菌血症の分離株では、P fimbrial遺伝子の発現と患者の生存率との間に保護的な相関関係が見られる。しかし、マウスモデルでは、菌血症(49)やUTI(70)の確立にP fimbriaeが必要であることが示されている。おそらく、P fimbrial遺伝子は、初期の部位から出て感染を確立するだけでなく、病原体の除去のために宿主の免疫反応を引き起こすのに必要である。

KLEBSIELLA PNEUMONIAE

Introduction and Epidemiology

• K. pneumoniaeは、グラム陰性菌血症の主要な病原体であり、HAI全体の原因としては3番目に多い
• K. pneumoniae菌血症の世界的な疫学を扱った数少ない研究によると、年間の人口発生率は10万人あたり7.1人と推定されており、大腸菌血症と同様に過小評価されている可能性が高い
• カナダでは、症例の約70％が医療関連感染で、30％が市中感染であった
• 韓国では、医療関連感染と市中感染がそれぞれ約半分を占めていた
• 消化管は、K. pneumoniae菌血症の主要なリザーバーとなっている
• どのようにして最初の腸管コロニー化が起こるのかは不明であるが、K. pneumoniaeは水や家畜を含む多くの場所から分離されており、これらのリザーバーから腸管に定着する可能性がある。
• K. pneumoniaeは、β-ラクタマーゼ（bla）を介してアンピシリンに対して本質的に耐性である
• K. pneumoniaeのカルバペネマーゼ（KPC）には、プラスミドベースのKPC-2とKPC-3の2種類が広く知られている
• ニューヨーク市では、CRのK. pneumoniae菌血症の分離株におけるKPC組成は、blaKPC-2が70％、blaKPC-3が30％。イタリアでは、blaKPC-2が10％、blaKPC-3が90％
• 重要なのは、死亡率がKPCのサブタイプ間で類似していることである
• 南アジアと東南アジアでは、CR K. pneumoniae菌血症の95％がblaOXA-232とblaNDM-1であり、blaKPCは検出されなかった
• ニューヨーク市では，抗菌薬に感受性のあるK. pneumoniaeの菌血症は非常に多様で，194株中127種類のSTが存在し，最も一般的なST（ST20，ST37，ST45）は菌血症の13％しか占めていなかった。
• CR K. pneumoniae菌血症は、ST258だけで63％を占め、ST17とST392とともに分離株の86％を占めている
• 南アジアや東南アジアでは、ST15、ST23、ST14、ST231がそれぞれK. pneumoniae菌血症の0.6％を占め、ST15がCR症例の大部分を占めている

Subtypes

• 莢膜多糖の産生はK. pneumoniaeの病原因子として確立されており、宿主の免疫防御から身を守っている
• 欧米諸国で最も一般的な亜型である古典的K. pneumoniaeは、過剰な莢膜を持たないことが特徴であるが、病原性があり、抗菌薬耐性プラスミドを保有している可能性がある。
• Hypervirulent (HV) K. pneumoniaeは、1980年から1990年に東南アジアで初めて報告され、健康な人でもCAIや肝膿瘍の形成に関係している。過剰な莢膜生産がHV K. pneumoniaeの特徴である
• HV K. pneumoniaeの侵襲性は、高粘度と一部関連←過剰なexopolysaccharideコーティングにより細菌表面への補体の沈着を部分的に阻止する
• もう一つの特徴は、宿主から鉄を回収する複数のシデロフォアを産生することである。
• 抗菌薬に感受性のあるK. pneumoniae菌血症の死亡率は約26％←リスクは抗菌薬耐性になるほど高い
• ESBL産生K. pneumoniaeによる菌血症の頻度は地理的に異なり、北イタリア 23％、米国36％、南アフリカ37％、アルゼンチン59％、インド60％
• CR K.pneumoniae菌血症の発生率 ベトナム 5％、北イタリア 7％、ニューヨーク 13％、中国東部 28～33％、インド 50％であった
• CR K. pneumoniaeとHV K. pneumoniaeは、CR-HV K. pneumoniaeとなることがあり、これは高い抗菌性と病原性を持っていることが問題となっている

Sites of Origin

• 肺炎、尿路結石、腸管結石がK. pneumoniae菌の主要な感染源である
• 院内K.pneumoniae菌血症の約半数は、一次菌血症 ←腸管由来と考えられる
• 医療関連のK.pneumoniae菌血症は、76％の症例でUTI、原発性、または胆道感染に起因する
• 市中感染のK.pneumoniae菌血症は、66%の症例でUTIまたは胆道感染に関連している。
• 肺炎は、院内感染の11％、HAIの10％、CAIの5％を占める
• カテーテル由来のK.pneumoniae菌血症は、他の感染源からの二次的な菌血症よりも高い生存率と関連している←他の二次的な菌血症の分離株と比較して、カテーテル由来のK. pneumoniae菌血症の分離株は、高粘液性ではなく、オプソニン化に対する感受性が高いかもしれない
• K. pneumoniaeは、院内肺炎の12％の原因となっている（25）。どの程度の割合の菌が菌血症に移行するかは不明であるが、K.pneumoniae-bacteremic pneumoniaは37%の死亡リスクがある
• 尿路結石からの二次的なK.pneumoniae菌血症は、死亡率12％
• 腸管に定着したK.pneumoniaeと、肺炎、UTI、血液から分離されたK.pneumoniaeとの間の高い一致率は、二次感染や菌血症への進行には、最初の腸管定着が重要な役割を果たすことを示している
• 東南アジアでは腸管に定着したHV K. pneumoniaeに関連した肝膿瘍がよく見られる

Bacteremia Factors

• マウス肺炎モデルを用いて二次的な菌血症を調べることにより、肺から脾臓への播種に必要なK. pneumoniaeの因子がいくつか明らかになった。
• シデロフォアは、正確なメカニズムは不明であるが、宿主の肺上皮のHIF-1aとの相互作用を介して血中への拡散に必要である
• LPSの産生を抑制したwecA変異体では、肺感染後の脾臓への播種が有意に少なかった
• K. pneumoniaeの肺感染と菌血症の初期封じ込めには、好中球と肺胞マクロファージが必要である。自然免疫系タンパク質であるLipocalin 2（Lcn2）は、肺から脾臓への播種を防ぐことができ、Lcn2を欠損したマウスはK. pneumoniae肺感染後の死亡率が高くなる。宿主の細胞外マトリックスタンパク質であるthrombo- spondin-1 （TSP-1）は、K. pneumoniaeの肺への適応と脾臓への移動に必要である
• TSP-1ペプチドは、病原体を分解するためのセリンプロテアーゼである好中球エラスターゼを不活性化することができ、血流感染前の肺の炎症時にK. pneumoniaeが生き残るために有利であると考えられる。
• K. pneumoniaeは、宿主のInterleukin 10（IL-10）の発現量増加を介して自然免疫細胞の殺傷を生き延びることができる。正確なメカニズムは不明であるが、IL-10の発現量を増加させる株は、肺や脾臓のK. pneumoniae密度が高い。
• K. pneumoniaeのシデロフォアのような因子は、炎症性サイトカインを増加させ、血管新生と上皮透過性を増大させ、細菌細胞が初期の肺感染から血流へと逃れやすくする
• K. pneumoniaeには大腸菌が利用する可能性のあるヘモリジンや細胞毒性のある壊死因子のような明確な毒素がない

PSEUDOMONAS AERUGINOSA

Introduction and Epidemiolog

• P. aeruginosaは、臨床的な菌血症から分離されるグラム陰性菌の第3位であり、推定死亡率は21～62％と大きな範囲にわたっている
• 死亡率の算出には、嚢胞性線維症患者や重症患者における緑膿菌感染症の高い発生率が影響しており、また、抗菌薬耐性や外毒素プロファイルなどの感染株の特性にも依存しているため、緑膿菌による菌血症の世界的な影響を包括的に推定することは困難である
• P. aeruginosaの主なリザーバーは、ヒトではなく、湖、プール、蛇口、流し台などの湿った環境である。

Subtypes

• 多剤耐性P. aeruginosaは、CDCでは深刻な脅威とされ、WHOでは重大な懸念種とされている。しかし、予防的な取り組みにより、2013年以降、緑膿菌の感染率は29％減少している
• MexAB-OprMのような排出システムは、緑膿菌に複数の抗菌薬に対する本質的な耐性を与え、染色体上のAmpCセファロスポリナーゼは、いくつかのβ-ラクタム薬に対して耐性を与える
• P. aeruginosaはblaKPCやblaVIMなどのカルバペネマーゼの遺伝子を持つプラスミドを獲得でき、致死率が増加する
• スペインでは、カルバペネム耐性P. aeruginosa菌血症の分離株はすべてST235またはST175に属していた
• 同じサンプルについて、菌血症の強力な病原因子であるExoUを分析したところ、ST235のP. aeruginosa菌血症株はすべてExoUを発現していたが、ST175の菌血症株はExoUを発現していなかった。さらに、ST235分離株による緑膿菌菌血症は、30日後の死亡率が有意に高かった→ST235株によるP. aeruginosa菌血症には，病原性に寄与する特徴がある

Sites of Origin

• 緑膿菌は他の菌より菌血症発症前の平均在院日数が約14日長い
• 抗菌薬耐性株による緑膿菌の菌血症は、非耐性株よりもHAIとの関連性が高
• 市中感染のP. aeruginosa菌血症はあまり一般的ではなく、初期感染部位は十分に記録されていない。
• 肺炎は、二次性緑膿菌血症の最も顕著な初期感染症であり、高い死亡率と抗菌薬耐性緑膿菌血症の両方と関連している
• P. aeruginosaは皮膚や軟部組織の病変を伴う感染症でも問題となり、菌血症を引き起こす直接的な経路となる。
• P. aeruginosa菌血症の特異な病態として、特に免疫不全患者において壊死性皮膚病変（ecthyma gangrenosum）が形成される。

Bacteremia Factors

• P. aeruginosaの肺感染と血液拡散を支配する要因が調査されている。ある研究では、P. aeruginosaの菌血症では、同じ患者の初期感染部位から分離された菌と比較して、病原性因子のタンパク質レベルが有意に上昇することが報告されている。上昇したタンパク質には、LecAとRpoNがあり、それぞれ接着因子とRNAポリメラーゼのシグマ因子であった。
• the type III secretion system （T3SS）は、ヒトの感染症や動物モデルにおいて、死亡率の上昇につながることが確認されてい。P. aeruginosaのT3SS外毒素には、ExoU、ExoS、ExoTがある。ExoUとExoSは、肺の細菌量を増加させ、臨床結果を悪化させる要因となるが、同一の分離株で見つかることは稀である。ExoUは、宿主の膜を破壊するホスホリパーゼであり、肺から血流への拡散を最大化する。肺炎の分離株はExoUのレベルが高い傾向にある。蛇口、排水口、浴槽などの環境水は、exoS株と比較してexoU株と有意に関連している。P.aeruginosa菌血症におけるexoUの発現は、高い死亡率と相関しており、したがって、exoU+株のスクリーニングは、積極的な治療を開始するための指標として検討することができる。
• 緑膿菌の感染時には、自然免疫細胞が肺に集まってくる。ExoSとExoTは、アクチン細胞骨格を破壊することで、宿主免疫細胞の回避を直接助ける。 初期の緑膿菌肺炎では、ExoSは好中球に特異的に注入され、その後の感染では、I型肺胞細胞にExoSが注入⇨凝集体を形成⇨肺からの細菌の漏出・血液への拡散と相関
• 食細胞に注入されたExoTはI型肺細胞の凝集体を形成することはできない→ExoSとExoTの役割が異なる
• T3SS陰性のP. aeruginosaが分泌する毒素であるExlAは、上皮細胞や骨髄系細胞を強力に壊死させる因子である。マウスの肺炎モデルでは、肺への侵入と血液の拡散はExlAによって支配されており、T3SSが存在しない場合には肺血管バリアを破壊することができる
• P. aeruginosaは、ウイルス感染因子であるLasBを利用したthe type II secretion system（T2SS）を用いることもできる。このプロテアーゼは、細胞外マトリックスタンパク質を分解し、血管内皮カドヘリンとの相互作用によってアドヘンスジャンクションを切断し、血流へのアクセスを促進する。
• P. aeruginosa T3SSの病原性は肺炎にとどまらず、熱傷モデルでの病原性にも必要であり、P. aeruginosaの菌血症にT3SSが広く使われていることを示している。他の初期部位からのP. aeruginosa菌血症の成立については、部位特異的な因子を評価するために、さらに特性を調べる必要がある。さらに、P. aeruginosaが血流に適応するメカニズムについては、まだ検討されていない。K. pneumoniaeとは対照的に、P. aeruginosaは強力な外毒素のレパートリーを発現しており、これはE. coliのヘモリジンや細胞障害性壊死因子などのタンパク質に近いものである。

ACINETOBACTER BAUMANNII BACTEREMIA

Introduction and Epidemiology

• A. baumanniiは、特に医療現場において菌血症を引き起こし、その死亡率は20～39％と推定されている
• 死亡率が高いのは、ICUにおけるA. baumannii菌血症の流行や合併症との関連性によるものと考えられる
• A. baumannii感染症は病院環境と密接に関連しており、入院期間が長くなると菌血症のリスクが高くなる
• 病院環境は、A. baumanniiの豊富な貯留層となっており、携帯用医療機器、マットレス、洗面台などの表面から分離されている
• A. baumanniiは、皮膚、鼻腔、気管にも感染するが、患者から分離された菌は、入院中に採取された病院環境からの分離菌と同一であることが多い
• 病院環境からの定着が一過性のものであり、その後、市中のリザーバーに広がる可能性があるかどうかを判断することは困難である
• A. baumanniiの多様な生息環境は土壌や肥料にまで及んでいるが、市中感染にどの程度関連しているかは不明である。
• A. baumanniiが細菌性疾患全体に占める割合は比較的低いが、多剤耐性は世界的に問題となっている
• 薬剤耐性A. baumannii感染症は、2019年にCDCによって緊急の脅威に分類された
• 2017年、WHOはA. baumanniiの耐性を重要な優先事項に分類した
• 台湾では、A. baumanniiの臨床分離株の15％以上がカルバペネム耐性であり、世界的には71％以上が多剤耐性である（SENTRY）。米国では、人工呼吸患者の27％が多剤耐性のA. baumanniiに感染していた。A. baumannii菌血症の分離株のうち、多施設共同研究では1％が多剤耐性であり、これらの感染症に対する唯一の信頼できる抗菌薬はコリスチンであった。A. baumanniiは、染色体上のb-ラクタマーゼ、排出ポンプ、アミノグリコシド修飾酵素などの耐性戦略を利用している。ヒト血清アルブミンにさらされると、A. baumanniiはβ-ラクタマーゼの転写を上昇させることから、血清中に抗菌剤耐性メカニズムが潜在的に存在することが示されている。

Sites of Origin and Bacteremia Factors

• A. baumannii感染症の75％はHAIであり、抗微生物薬耐性株の約86％を占める。
• 肺炎は一般的な市中感染巣
• 尿路感染症では、A. baumannii 菌血症の発生率は、市中と医療機関ではほぼ同じである
• 侵襲的な器具もA. baumannii菌血症の原因となる←医療関連感染
• A. baumanniiは様々な表面で生存する能力があり、それがこの種が病院で特異的に不動の地位を占める理由の一つであると考えられている。入院患者は頻繁に定着し、抗生物質治療後に日和見感染症に移行する可能性がある。鼻腔内コロニー形成は、長期療養後に特に多く見られ、そのコロニー形成率は、台湾では70～92％、米国では63％と報告されている。感染予防戦略によってA. baumanniiの菌血症は減少しており、継続的な取り組みによって疾病負担を軽減できることが示されている。
• A. baumanniiの菌血症は、汚染された医療機器や手術部位の感染による二次感染として生じることが多い。堅牢なバイオフィルムの形成は、A. baumanniiの有利な生存メカニズムであり、留置物や汚染された機器に関連した感染症の流行の裏付けとなっている。カテーテルの内部感染を支配する因子は、バイオフィルムの形成と維持に必要な因子と大きく関連していると考えられるが、上述のモデル化の限界により、この点については十分に研究されていない。肺炎では、溶解性トランスグリコシラーゼをコードするmltBがマウスの気道のコロニー形成に必要である。mltBや肺炎に必要な因子が、細菌の拡散にどのように寄与するかは明らかではない。このモデルでは、マウスは感染前に好中球を減少させていたため、自然免疫反応とA. baumanniiの肺からの播種との間の相互作用を調査する必要がある。
• A. baumanniiの血中での生存については、一部で説明されている。免疫回避と接着を制御する遺伝子は、病原性に特に重要である。
• 血清への適合性は補体と大きく関係しており、強毒性のA. baumanniiは他の株よりも補体を介した殺傷に対して耐性がある。A. baumannii感染に対する初期免疫反応の中心は好中球であるが、マクロファージと補体の活動が加わることで、感染を相乗的に根絶することができる
• 宿主のパターン認識受容体であるToll-like receptor 4（TLR4）は、LPSを検出し、炎症を引き起こす。TLR4が免疫反応を開始するにもかかわらず、TLR42/2マウスはA. baumanniiの菌血症時に野生型マウスよりも死亡率が低い。これは、細菌量の違いによるものではなく、宿主の炎症や敗血症関連の炎症マーカーのレベルが低いことに起因する。LPSの検出を阻害すると、マクロファージの貪食作用により細菌の血中濃度が低下し、TLR4依存性の敗血症関連マーカーの放出も最小限に抑えられるため、マウスの生存率が向上する。このように、グラム陰性菌による菌血症では、LPSとTLR4を介した炎症の複雑な相互作用を広く考慮する必要がある。
• A. baumanniiの血流生存は、従来の病原因子よりも、血液中の細菌密度を維持するための生存メカニズ ムに大きく依存している可能性がある←in vivoのトランスクリプトーム解析では、A. baumanniiの菌血症時に上昇する遺伝子の大半が、カプセルの生合成や鉄の獲得に関連していることが明らかになった。P. aeruginosaとは異なり、A. baumanniiとK. pneumoniaeは、菌血症を永続させるために強力な毒素や病原因子を利用していないようである。

OTHER GRAM-NEGATIVE BACTEREMIA SPECIES

• Serratia marcescensは、Yersiniaceae科に属する細菌で、病原性のある人とない人の両方と関わりを持つが、他の環境にも広く分布している。S. marcescensは、水や土壌から一般的に分離され、植物、動物、昆虫に関連して発見されることがある
• 菌血症の原因菌として、S. marcescensは院内血流感染症の10大原因の一つであり、全症例の2～4％を占めている。局所的なS. marcescens菌血症の発生は、汚染された医療機器の事例からも多数報告されており、S. marcescensが多様な環境で増殖する能力を持つことが、医療表面や溶液の安定した定着に寄与していると考えられる。S. marcescensの菌血症は、セラチア菌以外の菌血症に比べて、入院期間が長く、ICUに入る可能性が高く、院内死亡率が高いなど、小児患者に深刻な悪影響を及ぼしているようである
• 歴史的に見ても、Serratia感染症は、特にコンタクトレンズを使用している場合に、角膜炎などの眼感染症と関連しており、血行性感染の可能性が指摘されている。
• S. marcescensは、染色体上にampC遺伝子を保有しており、これが高レベルで発現すると、セファロスポリンを含む複数のβ-ラクタム系抗生物質に対する耐性を獲得しやすくなる。また、S. marcescensには複数のカルバペネム耐性遺伝子型が報告されている。最後に、S. marcescensはポリミキシンに対して固有の耐性を有しており、一般的に使用されている抗菌薬に耐性を獲得した場合、利用可能な治療法の選択肢がさらに減ることになる。
• Citrobacter freundiiは、ヒトの消化管に生息し、水や土壌などの環境にも生息している。C. freundii菌血症の背景には、腹腔内癌や手術関連感染症が特に多いが、カテーテル関連感染症や泌尿器系感染症も報告されている。C. freundii菌血症は、ほとんどの場合、尿路または腸管からの感染が原因となっている。C. freundii菌血症の薬剤耐性は、まれなカルバペネム耐性に加えて、染色体にコードされたampC遺伝子によって促進されることもある。
• Proteus mirabilisは、高齢者のカテーテル挿入によるUTIを頻繁に引き起こし、二次的な菌血症に進行する。P. mirabilisの自然の貯蔵庫は、土壌、水、動物の腐敗物などであり、この生物はヒトの糞便サンプルからはまれにしか検出されない。P. mirabilisによる菌血症は、市中感染の血流感染症の約2％を占める。P. mirabilisの泌尿器感染による水腎症や尿路結石は、菌血症の原因となりやすい。Serratiaと同様、P. mirabilisもポリミキシンに対する感受性が非常に低い。
• Enterobacter cloacaeは、医療関連の菌血症に関連する近縁種の複合体であり、グラム陰性菌血症の2.9％を占めており、これらの感染症では4番目に多い病原体である。250例を対象としたある多施設研究では、Enterobacter菌血症の最も一般的な発生源は、血管カテーテル、腸管、尿路であった。E. cloacaeのESBL産生株は菌血症で報告されており、blaSHVやblaCTXを保有する菌株も含まれている。また、Enterobacter血流分離株における染色体ampC遺伝子の保有率は非常に高い。
• グラム陰性菌血症における抗菌薬耐性は、特に憂慮すべきものである。CDCは、2013年と2019年の報告書で、カルバペネム耐性腸内細菌科（CRE）を緊急の脅威と分類し、グラム陰性菌感染症を治療する抗生物質の選択肢が減少していることを強調した。腸内細菌科の多剤耐性感染症（3つ以上の抗菌薬カテゴリーのうち、1つの薬剤に対して非感受性を示す生物による感染症と定義される）は、1997年から2016年の間に10％増加しており、これらの種による菌血症をさらに調査する必要性が強調されている。A. baumanniiとP. aeruginosaは、カルバペネマーゼを保有し、移動性遺伝要素を介してこれらの酵素を他の種に移すことができる。さらに、S. marcescens、C. freundii、E. cloacaeなどの種にカルバペネマーゼが保有されていることから、抵抗性のメカニズムが広く浸透していると考えられ、早急に対処しなければならない。