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今回、ご紹介するのは、
「COVID-19, ARDSと無細胞ヘモグロビン-アスコルビン酸の関係」という論文です
とても長い論文ですが、とても重要だと判断したので、全文翻訳してお届けします。
（医学分野の素人なので翻訳ミスはご容赦下さい。）
そして、最後の「結論部分が驚くべきもの」なので、
まず、この記事の冒頭に、この「長大論文の結論部分」をお示し、
皆様に見て頂きます。
「アスコルビン酸」とは、いわゆる「ビタミンC」のことで、
市販の経口用のものでも、普通にOK、大丈夫だとのことです。
（当総研の注・・この点が、March 13, 2020発見の論文に基づく最新知見で、
僅か１カ月前に示されたデータによる発見です！！）
＜この長大論文の結論部分＞
十分なアスコルビン酸がないと、ヘムは急速に酸化して「無細胞ヘモグロビン」となる。
このことが、健康で基礎疾患のない若年成人であっても、
COVID-19感染時に「急性呼吸窮迫症候群（ARDS）」を迅速に発症しうる理由である[50, 57]。
（↑論文の途中部分から抜粋しました。）
（なので）
結論としては、
社会的な距離を置くこと、適切な栄養、睡眠、運動、
「アスコルビン酸とメラトニンの補給」に注意を払えば、
COVID-19は実際には「ただのインフルエンザ」になるかもしれません。
祝福と安全を。
（当総研の注・・・COVID-19感染時、自宅待機中に、ビタミンCを経口で摂取して、対策にしようと、お考えの方は、その分量とタイミングについては、論文の最後に書かれているので、参考にして下さい。）
・・・・・・
それでは、一つだけ用語解説をしたあと、この長大論文の翻訳です。
＜用語解説＞
「急性呼吸窮迫症候群(ARDS)」は、肺炎や敗血症などがきっかけとなって、重症の呼吸不全をきたす病気です。 さまざまな原因によって肺の血管透過性(血液中の成分が血管を通り抜けること)が進行した結果、血液中の成分が肺胞腔内に移動して肺水腫を起こします。
◆◆「COVID-19, ARDS（急性呼吸窮迫症候群）、無細胞ヘモグロビン」とアスコルビン酸との関係性について◆◆
2020年3月24日午前1時00分（GMT）時点で、世界195カ国の全世界でCOVID-19の確定症例が報告されている。 379,000人の感染が確認され、そのうち16,500人は生存しなかった[54]。
世界がSARS-CoV-2コロナウイルスによって引き起こされたCOVID-19の予期せぬ、指数関数的で悲惨な広がりの人質になっているので、世界中の政府や中央銀行は、自国の経済的、金融的な大出血を食い止めるために、ほとんど無益ではあるが必死の試みをしている。GDPの16％（ドイツ）と報告されている経済刺激策は、COVID-19に罹患した国々によって、前例のない封じ込め対策のために、あらゆる産業やセクターの人々や企業の生活の大規模な混乱に対処するために実施されています[1, 2, 3]。
COVID-19が拡散するにつれ、世界がCOVID-19のパンデミックに対して全く準備ができていなかったことが明らかになってきている。
イタリアやフランスなどの国々は、防護服、医療機器、病院のスペース、人員などの資源が減少している中で、感染者を治療するための需要が爆発的に高まっていることに対応するのに苦労している[55]。
COVID-19がインフルエンザなどの他のウイルスとは異なる特徴を持っているのは、
年齢や併存疾患に関係なく、最大41.8％の感染者に比較的短期間で急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を引き起こす能力を持っていることです。
COVID-19の発症後、患者は呼吸困難（息切れ）を経験し始めるが、これは急性呼吸窮迫症候群（ARDS）および末梢臓器不全に急速に移行する可能性がある [50, 56, 57]。
COVID-19を封じ込めようとする各国の対応の中には、ある地域の全人口を対象とした包括的な検査[4]から、検査の厳格な制限[5]まで、様々なものがある。 世界保健機関（WHO）は、COVID-19が "GLOBAL HEALTH CRISIS of our time" [6]であることが判明していると信じているため、すべての国が疑われるすべての症例を検査することを強く求めています。
◆透過性（拡散伝播性）と封じ込め（封鎖）
WHOが検査を強調しているのも、イギリスのような国が反対の方針をとっているのも、「COVID-19の感染率が非常に高い」という基本的な理解に由来しています。
封じ込め対策を遅らせた国では、確定症例が指数関数的に増加します。
中国政府が実施した、人口の半分近くの移動を制限するという強硬な措置は、湖北や中国の他の地域でのウイルスの拡散を効果的に食い止めました[9]。
グラフ
出典： Macintyre CR. COVID-19パンデミックのナイフの端で：封じ込めはまだ可能か？Public Health Res Pract. 2020;30(1):3012000.]
世界中の医療システム、特にタイムリーな封じ込め対策を実施できなかった国々が直面している当面の危機は、制御されていないアウトブレイク時の 急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の治療需要の高さによる、ICU（集中治療室）システムの完全な崩壊である。
イタリアのロンバルディア州では、ICU入院を必要とする患者が手に負えないほど急増していることが報告されている。
ロンバルディア州では、全陽性症例の12％、全入院患者の16％がICUでの治療を必要としていた[10]。報告された割合は、ICUへの入院を必要とした陽性患者のわずか5%であった中国の報告よりも有意に高い[11]。
米国のような国では、感染率曲線が平坦化されなければ、すでにICUケアが途方もないほど不足すると予測されています。
◆文書化（数値カウント）されていない（感染）伝播を制御するための封じ込め対策はどの程度効果的か？
アメリカでは、6ヶ月間に人口の40％が感染した場合、
9,880万人が感染し、2,050万人が入院を必要とする。440万人はICUへの入院が必要になります。現在のキャパシティでは、130万人の患者が病院のベッドを利用できず、29万5000人がICUのベッドを利用できない可能性があります。
感染率が半減して20％になれば、ベッド占有率を50％削減し、感染曲線を6ヶ月から12ヶ月に延長するという対策を並行して実施すれば、米国は危機時の患者の需要を満たすことができるかもしれません[12, 13]。
2020年3月21日から、米国でのロックダウン対策は、ニューヨーク、ロサンゼルス、シカゴ、サンディエゴ、サンフランシスコの各都市で7000万人の米国人に影響を与えました[14]。
封じ込めは、おそらく現時点では「感染曲線を平坦にするため」の唯一の効果的な対策であると思われますが、
それは、病気の拡散の原因となっているCOVID-19の患者数が非常に多いからです。
Ruiyun Liらは2020年3月13日、2020年1月23日に中国で渡航制限が実施される前は、すべての感染症の約86％が文書化されていなかったと報告した。
Liらは、文書化された症例の79％は文書化されていない感染が原因であると結論づけており、
SARS-CoV2の急速な地理的拡大のための信憑性のある説明を提供している[15]。
呼吸器系サンプルで陰性と判定された成人および小児において、
最初の症状発症後47日までの間、糞便サンプル中にSARS-CoV2ウイルスRNAが長期にわたって存在することが発見されたことは、
「経口糞便感染」の可能性を高め、COVID-19の感染拡大を制御するという課題をさらに複雑にしている[16, 17]。
過去の疫病やパンデミックでは、「無症候性の感染」が報告されたことはありません。 COVID-19のこの特徴はユニークで前例のないものです。
「高い感染性」と感染者に急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を引き起こす能力があることから、COVID-19は "GLOBAL HEALTH CRISIS of our time "と呼ばれています。
しかし、世界中の科学者がクロロキンと呼ばれる医薬品の使用に成功したと報告しています。
◆「COVID-19, クロロキンとヒドロキシクロロキン」と マラリアとの関係性
米国の連邦食品医薬品局（FDA）は2020年3月20日に声明を発表し、現在のところ「COVID-19を治療、治癒、予防するためのFDA承認の治療薬や薬剤は存在しない」との立場を明確にしたが、
同局は中国、日本、韓国、イタリア、米国のイノベーターと積極的に協力し、COVID-19の治療のための解決策を迅速化している[18]。
中国や韓国のような国では、いくつかの抗ウイルス薬が成功裏に使用されていますが、クロロキンが最も有望視されています。
中国の大病院では、COVID-19の治療薬としてのクロロキンの有効性に関する臨床試験が行われているが、フランスや韓国の医師も大きな成功を報告している[25, 19, 20, 21, 22, 23]。
クロロキンおよび「その毒性の低い誘導体」であるヒドロキシクロロキンは、
1940年代以降、マラリアの治療に使用されてきた [24]。
この化合物の潜在的な細胞毒性効果は、広範囲に実施する前に十分な検討が必要な要因である[20, 26, 27]。
この古い「抗マラリア薬」がCOVID-19の治療に有効であることが示されているのはなぜか？
◆「COVID-19, マラリア、ハプトグロビン」と無細胞ヘモグロビンとの関係性
マラリア寄生虫は、ヘモグロビンを消化し、生体膜にとって有毒な「酸化型のヘム」を放出することで宿主に感染します。
マラリア寄生虫は、自分自身を守るために、これらの「有毒な遊離ヘム」を隔離することができます。 抗マラリア薬のクロロキンは、毒性のある遊離ヘムに結合し、その毒性を増強する一方で、これらの「毒性のある遊離ヘム」を「隔離する寄生虫の能力」を妨害する。（当総研の注・・隔離できず防御できない寄生虫はその毒性で死滅する？）
このように、（マラリアに感染した場合）、「細胞毒性のある遊離ヘム」が、マラリア寄生虫に感染した赤血球（赤血球）において、致死レベルまで蓄積されてしまうのである [28, 29]。
重度のマラリアでは、無細胞ヘモグロビンは、一酸化窒素の急冷剤であるため、しばしば著しく上昇し、溶血を引き起こします。
一酸化窒素を急冷する無細胞ヘモグロビンの能力は、プロ炎症性サイトカインの産生、核因子κBの内皮活性化、サイトアドヒアランス、
およびそれに続く細胞損傷を増加させる。
無細胞ヘモグロビン（の量）はマラリアの重症度に比例して増加し、そのレベルはしばしば不良な臨床転帰と相関しています [30]。
◆「無細胞ヘモグロビン」～COVID-19の急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の原因
重症のCOVID-19患者はしばしば急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を発症し、肺胞フラッディング（浮腫）、間質性炎症、圧迫性無気力症、および肺組織の増加と肺ガス量の減少が観察されている [33,34,35]。
急性呼吸窮迫症候群（ARDS）患者は、肺毛細血管内皮細胞の透過性と肺実質への体液の漏出から始まる制御不能なカスケードイベントにより、
30～50％の死亡率を示し、急性炎症反応を特徴とするサイトカインの嵐が続く[48]。
急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を発症したCOVID-19患者では、低酸素呼吸不全の増加により急性びまん性肺胞損傷が生じるため、呼吸困難を補助するための挿管と侵襲的機械換気が必要となる[36]。
2020年3月18日に発表された論文では、
2019年12月25日から2020年1月26日までの間にCOVID-19が確認された201人のコホート患者の41.8％がARDSを発症し、半数強が死亡したと報告されている[37、56]。
2020年3月6日に発表された別の論文では、健康コントロールと比較してSARS-CoV-2患者の凝固機能の異常が詳細に報告されているが[38]
重症時には赤血球が溶血を引き起こすような「劇症的な変化」を起こすことは以前から知られていた。
遊離ヘムの放出が急性呼吸窮迫症候群（ARDS）における肺胞炎症および凝固にも関連している（と知られた）ことは最近のことである[39]。
2015年以来、急性肺損傷や急性呼吸窮迫症候群（ARDS）などの非溶血性疾患
における「無細胞ヘムの役割」が広範囲に文書化されてきた。
遊離ヘムは、赤血球に結合したヘムよりも最大で1,000倍の速さで一酸化窒素（NO）をスカベンジすることができる。
内皮の一酸化窒素（NO）のバイオアベイラビリティーの急速な損失は、
高血圧、凝固、および全身性炎症の発症につながる[40]。
2016年にShaverらによって発表された画期的な研究は、
空気空間における無細胞ヘモグロビン（CFH）の上昇が、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）のヒトおよび実験動物モデルにおける肺バリア透過性、炎症、上皮傷害を引き起こす
本質的なドライバーであることを結論的に示した。
その論文の中で最も重要な発見は、ARDSにおけるCFHの病態に「鉄イオン」が関与していることでした。
塩化物を中心に持つ遊離ヘムは、肺胞透過性を増加させることしかできなかった。
「鉄イオンを含むヘム」とは異なり、「遊離ヘムを含む塩化物」は、炎症性サイトカインの発現を誘導することも、上皮細胞の傷害を引き起こすこともできなかった[41]。
Habbegerら（2019）の最近の研究でも、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）患者の
気道中の「無細胞ヘモグロビン」が肺上皮傷害、気道炎症、肺胞透過性と確実に関連していることが実証されている[42]。
◆「無細胞ヘモグロビン」はなぜ危険なのか？
ヘムは非常に疎水性が高く、生理的なpH条件ではそれ自体では持続できない。
そのため、「遊離ヘム」という用語は、やや誤用の可能性があります。
「遊離ヘム」とは、実際にはヘモグロビンやミオグロビンなどの「ヘムタンパク質」内で安定化されていないヘムを指します。
「遊離ヘム」は、リポタンパク質やアルブミンなどの広い範囲のヘムアクセプター膜ベースのタンパク質や脂質に移行することができる「不安定なフェリック形態」である[31]。
問題は、「無細胞ヘモグロビン」がヘムアクセプターに付着すると、
リポタンパク質に付着した場合の「脂質過酸化」などのフリーラジカル連鎖反応のカスケードを開始することである。
「酸化したリポタンパク質」は細胞毒性があり、フリーヘムの細胞毒性や炎症作用の主な原因の一つである[31]。
「血管内の無細胞ヘモグロビン」は、これらの「遊離ヘム」の一酸化窒素「消去および／または酸化反応」を介して血管収縮および傷害をもたらす[32]。
「遊離ヘム」の毒性作用から（隔離して）身を守ることができるマラリア寄生虫と同じように、ヒトの体にも細胞毒性のある「無細胞ヘモグロビン」を隔離する効果的な「自然防衛システム」がある。
その一つが「ハプトグロビン」であり、遊離ヘモグロビンと結合して循環から除去する急性期タンパク質である[31]。
ハプトグロビンは、無細胞ヘモグロビンと結合することで、酸化過程を防ぎ、一酸化窒素の消去を抑制するため、無細胞ヘモグロビンの毒性を大幅に低減させることができる[43]。
◆COVID-19におけるハプトグロビンHp2/Hp2多型の優位性
ハプトグロビン（Hp）遺伝子には2つの優勢対立遺伝子があります。
Hp1とHp2には3つの遺伝子型があります。Hp1/Hp1、Hp1/Hp2およびHp2/Hp2である。興味深いことに、重症でないマラリア患者の74％がHp2/Hp2遺伝子型を持ち、この同じHp2/Hp2対立遺伝子の保因者の31％が重症のマラリア症状を呈しているという、マラリアの重症度との相関が観察されている[44]。
Hp2/Hp2対立遺伝子を持つマラリア患者は、彼らのハプトグロビンが無細胞ヘモグロビンとより効果的に結合するところで、明確な優位性を持っている可能性がある。
しかし、なぜ同じ遺伝子型を持つ患者の31％が依然として重度のマラリアを発症するのでしょうか？
この疑問は、Hp-1対立遺伝子と比較して、Hp-2-2遺伝子型では、
十分なビタミンCを補給しなかった場合、血清アスコルビン値が低かったことを示した別の研究で答えが得られるかもしれません[44]。
アスコルビン酸はハプトグロビンと何の関係があるのでしょうか？
「ハプトグロビン」は無細胞ヘモグロビンを結合することができるにもかかわらず、
これらのヘムを安定した形で維持するために、ハプトグロビンは血漿中のアスコルビン酸のような還元剤（抗酸化剤）に依存して、還元された安定した非反応性の第一鉄（Fe2+）酸化還元状態で遊離ヘムを維持しなければならない[31, 45]。
Hp2/Hp2遺伝子型を有するCOVID-19患者は、ハプトグロビンに還元剤（抗酸化剤）を供給するのに十分な抗酸化物質を有する限り、実際には、彼らのハプトグロビンがHp1キャリアよりも無細胞ヘモグロビンを結合するのに有効であるという明確な利点を有しているかもしれない。
これらの患者はまた、軽度の症状だけを開発することができ、彼らの体内に十分な抗酸化物質を持っていることを提供して、COVID-19感染症の間に入院/集中的なケアを必要としないでしょう。
しかしながら、誰もがＨｐ２-２キャリアであるわけではなく、急性期のハプトグロビンが動員される頃には、患者はすでに無細胞ヘモグロビンの増加による広範な炎症および肺損傷に直面している可能性がある。
したがって、最も魅力的な解決策は、患者が感染を認識するとすぐに無細胞ヘモグロビン産生を防止または減少させる能力（を支援すること）である。
2016年にShaverらによって実証されたように、鉄イオンセンターのない遊離ヘムは、それほど大きなダメージを与えない[41]。
非反応性の鉄（Fe2+）の酸化還元状態に維持されているときのヘム鉄は安定なままである。
したがって、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の過程での「無細胞ヘム」の異常な産生を制御する鍵は、
ヘムの第二鉄（Fe3+）酸化還元状態への酸化を防ぐことである。
遊離ヘムを隔離するハプトグロビンでさえ、ヘムを第一鉄状態に保つために還元剤（抗酸化剤）を必要とする。
このプロセスで最も興味深いのは、ハプトグロビンが特に還元剤（抗酸化剤）としてアスコルビン酸を必要としないことです。
ハプトグロビン還元剤の非特異性が、おそらく、ＣＯＶＩＤ-１９の治療におけるビタミンＣの静脈内投与の使用が、ＣＯＶＩＤ-１０の重症患者の回復を早めることおよび死亡率を減少させることにこのような顕著な成功を示している主な理由である。
◆アスコルビン酸とアスコルビン酸ナトリウムの分子構造 - REDOXコネクション
上海市医師会と上海市政府は現在、COVID-19感染症の治療にビタミンCを使用することを公式に支持している。
中国・上海の名門瑞慶病院からの報告では、中等度から重度のCOVID-19症例50例の治療に高用量のビタミンC（IVC）を静脈内投与したことが報告されている。
中等度の症例には1日10gのIVCを投与し、重度の症例には20gのIVCを7～10日間投与した。
IVC患者で死亡した患者は一人もおらず、ほとんどのIVC患者で入院期間が3～5日短縮された[46]。
COVID-19患者の治療にビタミンCを静脈内投与したことで否定できない成功を収めたことから、当然ながら次の論理的な疑問が生まれてくる。
ビタミンCは、感染した患者の全身性炎症と肺損傷の延長を有意に減少させることを意味する無細胞ヘモグロビンの形成を予防または減少させることができるのだろうか？
答えは、使用しているビタミンCがアスコルビン酸かアスコルビン酸ナトリウムの形をしているかによって異なります。
ヘムの安定性の鍵は、鉄（Fe2+）の酸化還元状態での鉄イオンの維持です。
第一鉄の形態では、ヘモグロビンは鉄の形態よりも実質的に高い速度で遊離ヘムを形成するためにヘムを失うことが見られている[47]。
（続く）
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