今回、ご紹介しているのは、
「COVID-19, ARDSと無細胞ヘモグロビン-アスコルビン酸の関係」という論文です
https://www.evolutamente.it/covid-19-ards-cell-free-hemoglobin-the-ascorbic-acid-connection/
（論文の続き）
「COVID-19, ARDSと無細胞ヘモグロビン-アスコルビン酸の関係」という論文です
https://www.evolutamente.it/covid-19-ards-cell-free-hemoglobin-the-ascorbic-acid-connection/
（論文の続き）
◆「ARDS、無細胞ヘモグロビン、シトクロムb561」とアスコルビン酸の関係性
急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の重症患者は、肺の中が体液で満たされ、無細胞ヘモグロビン（CFH）が空域の大部分を占めているため、酸素を供給することが非常に困難である。
Shaverらの研究では、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）患者の滲出液に見られる赤色は、単に浮腫の良性の徴候ではなく、CFHと溶血の存在であることが示されている[41]。
米国の医師は現在、ARDS患者のCOVID-19からの分泌物がピンク色であることを報告している[50]。
敗血症、外傷、熱傷、または虚血/再灌流損傷の重症患者は、
血漿アスコルビン酸のレベルが極めて低いことを示している [100, 101, 102]。
「重症患者の血漿中のアスコルビン酸の急速な枯渇」は、
シトクロムb561（Cytb561）として知られる高度に保存された真核生物の「膜貫通酵素」に直接影響を与える。
Cytb561はアスコルビン酸依存性である。
つまり、この膜貫通酵素は、アスコルビン酸のリサイクルにおけるその役割のために、アスコルビン酸を排他的に使用することを意味します[73]。
Cytb561はまた、酸化された第二鉄状態から還元された第二鉄状態への鉄イオンの還元を担当するフェリレダクターゼ酵素でもあります[74]。
COVID-19 急性呼吸窮迫症候群（ARDS）患者は、赤血球が系統的に破壊され、鉄イオンが酸化された鉄状態としての「無細胞ヘム」が生じるため、酸素（との結合）化が困難である。通常の状態では、ヘム中の鉄イオンは、Cytb561によって還元されます。
では、なぜCOVID-19の患者は安定したヘムを維持できないのでしょうか？
◆COVID-19におけるアスコルビン酸レドックスカスケード
SARS-CoV-2 は宿主に感染すると、宿主細胞に侵入するために宿主細胞の膜透過性を変化させ、複製、放出、増殖を促進するユニークなビロポリンタンパク質（E タンパク質と ORF3a）を使用します。
これらのタンパク質は、イオンチャネルを形成して膜透過性の変化を誘導し、ウイルスの拡散を促進するためにインフルナソームを活性化することができる[58, 59, 60, 61]。
この段階でのアスコルビン酸（AA）の必要性は、アスコルビン酸は、ビロポリンによって開始された透過性からの膜の脱分極によるアポトーシスイベントに直面しているミトコンドリアを救済するために血漿膜の酸化還元酵素によって使用される可能性があります[62]。
SARS-CoV-2が炎症ソームを活性化してサイトカインの嵐を開始し、最終的に重度の肺損傷をもたらす一方で[63]、
アスコルビン酸はリンパ球、好中球、および免疫系の他の重要な調節因子[64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71]をサポートするために全身的に徴発されている。
この段階で、体内にメラトニンが十分に存在していないと、インフラナソームを制御することができなくなり[72]、「アスコルビン酸の枯渇率」は指数関数的に上昇することになる。
さらに、ビタミンCが赤血球Cytb561膜貫通酵素によってリサイクルされ、再生されない場合、ヘモグロビン中の鉄センターは、不安定な第二鉄酸化還元状態に酸化し始める可能性がある。
第一鉄の形態では、ヘモグロビンは、鉄の形態よりも実質的に高いレートで無細胞ヘモグロビンを形成するためにヘムを失うために開始されます[47]
これはまた、患者が呼吸困難、または呼吸困難を経験し始めるかもしれないポイントです。なぜか？
ヘモグロビンに含まれる鉄の形をした鉄イオンだけが
酸素と結合して（全身に酸素を）運ぶことができるからです。
◆「ARDS、赤血球とCytb561」と アスコルビン酸のレドックス接続（コネクション）
赤血球（赤血球）はヘモグロビンを含むため、全身に酸素を届けることができる[75、76]。脊椎動物では、ヘモグロビンには「4つのヘムタンパク質」が含まれている。
各ヘム基内には1つの鉄イオンが結合しており、各鉄イオンは1つの酸素分子を結合させることができる。
したがって、機能的なヘモグロビンは4つの鉄イオンと4つの酸素分子を運ぶことになります。
ヘムは、鉄と酸素の両方を運ぶタンパク質である[76]。
赤血球中のヘモグロビンは、ヘム中の鉄が鉄還元状態にあるときにのみ活性化される。 この状態では、ヘムは可逆的に酸素と結合することができる。ヘム中の鉄が第二鉄状態に酸化されると、ヘムは不活性化され、COVID-19では溶血やARDSの原因となる無細胞ヘモグロビンとなる[32]。
2006年、Dan Suらは、ヒト赤血球が細胞外アスコルビン酸をモノデヒドロアスコルビン酸の一電子酸化形態で還元および再利用するために使用する、これまで未同定であった血漿レドックス系が、確かにチトクロームb561（Cytb561）であることを明らかにした。
Suらは、Cytb561が、細胞内のNADHおよび/またはアスコルビン酸のBOTHを使用して、細胞外で酸化されたアスコルビン酸を再生できることを示した[77、78]。
8年後、Peilong Luら（2014）は、シトクロムb561の高分解能結晶構造を世界に公開し、シトクロムb561が細胞膜の片側でアスコルビン酸の一電子酸化代謝物に付着し、細胞内の膜細胞質の反対側からNADHやアスコルビン酸のような還元剤を使ってアスコルビン酸ラジカルを再生することを正確に詳細に示しました[73]。
シトクロムb561 血漿レドックス酵素 アスコルビン酸依存性鉄還元電子伝達経路
＜絵図＞
[Source: Lu P, Ma D, Yan C, Gong X, Du M, Shi Y. Structure and mechanism of a eukaryotic transmembrane ascorbate-dependent oxidoreductase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(5):1813–1818. doi:10.1073/pnas.1323931111]
Luらの研究は、
COVID-19における急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の主要な原因である「無細胞ヘモグロビン」の形成を抑止するために、
SARS-CoV2感染症の治療としてのアスコルビン酸を使用することを支持している。
赤血球は、ヘモグロビンを第一鉄酸化還元状態に維持するために、アスコルビン酸へのアクセスを有していなければならない。
十分なアスコルビン酸がないと、ヘムは急速に酸化して無細胞ヘモグロビンとなる。
これが、健康で基礎疾患のない若年成人であっても、COVID-19感染時に急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を迅速に発症しうる理由である[50, 57]。
COVID-19の予防および治療のためのビタミンCの使用に関して、
今まだ、重大な疑問が残っている。
アスコルビン酸ナトリウムは、すべての静脈内ビタミンC用途で使用される形態である。アスコルビン酸の非常に低いpH（25℃で1.0～2.5、水で176g/L）は、静脈内注射には不向きである[80]。
すべての静脈内のアスコルビン酸は、
炭酸水素ナトリウム[79、81、82]を使用してpH5.5から7.0間のpHを上げるために緩衝材と調節されなければなりません。
アスコルビン酸を炭酸水素ナトリウムと組み合わせると、アスコルビン酸ナトリウムが生成される。
中国および世界の病院では、COVID-19の患者にアスコルビン酸ナトリウムの分子形のCを静脈内投与で治療している。
ビタミンCについて実施されている臨床試験でも、アスコルビン酸ナトリウムの形のIV Cが使用されている[83]。
アスコルビン酸ナトリウムは、アスコルビン酸と同じように人体で再生・リサイクルできるのだろうか？
2006年のLuらは、シトクロムb561の2つの高度に保存されたアミノ酸、細胞質側（内側）のLys81、および細胞質膜の反対側のHis106が、L-アスコルビン酸を特異的に認識し、この排他的基質のプロトン化および脱プロトン化を触媒する役割を果たしていることを、決定的に実証することができました[73]。
＜絵図＞
[Source: Lu P, Ma D, Yan C, Gong X, Du M, Shi Y. Structure and mechanism of a eukaryotic transmembrane ascorbate-dependent oxidoreductase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(5):1813–1818. doi:10.1073/pnas.1323931111]
◆「SARS-CoV2 フリン切断、低酸素症、ARDS」と アスコルビン酸との関係性
植物、昆虫および動物を含むほとんどの生物はアスコルビン酸を作り出します。
アスコルビン酸は L-アスコルビン酸[24]の形で自然にあります。
生理学的な pH では、L-ascorbic 酸は L-ascorbate [84] のイオンの形態で主に存在します
L-アスコルビン酸を電子供与体およびアクセプターとして使用する際の特異性と排他性の問題は、Osipyantsら（2019）の画期的な論文でも明確に示された。
研究チームは、低酸素応答タンパク質HIF-1aを抑制するために、アスコルビン酸がL-アスコルビン酸の特異的分子構造に存在しなければならないことを初めて示した[85, 86]。
SARS-CoV-2コロナウイルスは、そのSタンパク質に一重のフリン切断部位を持つため、フリン酵素によって活性化される[89, 90]
低酸素経路が活性化されると、フリン酵素の発現が増加する[87, 88]。
低酸素誘導性因子1α（Hypoxia inducible factor 1α）（HIF1α）は、低酸素下で活性化されうる転写因子である。HIF-1aのレベルは通常、酸素の存在下では低く保たれる。十分な酸素が存在すると、HIF-1aはフォン・ヒッペル-リンダウ（VHL）タンパク質と結合し、このタンパク質はHIF-1aを分解のために準備する[91]。
COVID-19患者が、ヘム中の第二鉄を還元するために十分なアスコルビン酸が不足し始め、酸素を結合して輸送する能力を失い始めると、何が起こるのだろうか？
酸素濃度が低いとHIF1aが動員され、フリン酵素の発現が増加する。より多くのフリン酵素は、さらに多くのSARS-CoV-2ウイルスを切断し、活性化する。
L-アスコルビン酸のアニオン形態のアスコルビン酸だけがHIF1aタンパク質を分解し、その安定化とフリン酵素の増加能力を停止させることができます。
適切なアスコルビン酸がなければ、人体はCOVID-19との戦いにおいて著しく不利になる。
真の疑問は、アスコルビン酸ナトリウムが抗酸化剤としてしか機能せず、体内で好んで排他的に使用されるREDOX分子としてではなく、抗酸化剤としてしか機能しない場合、SARS-CoV-2を治療するためにアスコルビン酸の能力を十分に活用しているかどうかということである。
◆L-アスコルビン酸は無細胞ヘモグロビンからの内皮透過性を減衰させる
無細胞ヘモグロビンは急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の主な原因であるが、
Jamie L Kuckら（2018）が、無細胞ヘモグロビンが上皮単分子膜の完全性を低下させて高分子の透過性の増加を引き起こし、同時にCFHがヒト内皮細胞（HUVEC）の細胞内アスコルビン酸を有意に減少させたことを結論的に実証するまで、正確なメカニズムは完全には理解されていなかった[93]。
健康な内皮細胞は、透過性を制限する電流の流れに対する高い抵抗力を持つタイトなバリアを維持している。
このバリアが破壊されると、電流の流れが促進され、同時に抵抗の低下が認められる。Kuckらは、CFHがバリア機能の損失をもたらす内皮単分子膜の電気抵抗の時間依存性および用量依存性の減少を引き起こしたことを示した、増加した透過性のために大きな高分子の通過を可能にします。
この障害は、細胞内のL-アスコルビン酸の減少と同時に観察された [93]。
驚くべきことは、L-アスコルビン酸で18時間処理した後、ヒト内皮細胞はCFHが単層抵抗性を低下させるのを防ぎ、HUVECにおけるバリアの完全性を維持することができたということである[93]。
Kuckらは、無菌H2Oに溶解したL-アスコルビン酸を用いて実験で結果を達成した[93]。
Kuckらはなぜアスコルビン酸ナトリウムを使用しなかったのでしょうか？
それは、L-アスコルビン酸がより良い結果をもたらしたからでしょうか？
また、そうであるならば、なぜですか？
アスコルビン酸ナトリウムがその分子構造の結果として同じ方法で利用されないかもしれないことは可能である。
アスコルビン酸とアスコルビン酸ナトリウムの分子構造
アスコルビン酸は、炭素6個、水素8個、酸素6個の分子を持っています。
アスコルビン酸 C6H8O6
＜絵図＞
ナトリウムのアスコルビン酸塩には 6 つの炭素、7 つの水素、6 つの酸素および親の 8 番目の水素を取り替えた 1 つのナトリウム イオンがあります。
ナトリウム アスコルビン酸塩 C6H7NaO6
＜絵図＞
アスコルビン酸ナトリウム分子が、私たちのREDOXシステムによって利用されている好ましい形態ではないかもしれないことは完全に可能です。
実際に、2020年3月13日にオーウェン・フォノローとスティーブ・ヒッキーによって発表された画期的な論文[94]が出るまで、
「経口アスコルビン酸」と「アスコルビン酸ナトリウム」（IV Cと経口の両方）からの血漿中濃度の「結果の違いを横並びで比較する証拠」はありませんでした。
◆ナトリウム アスコルビン酸塩は人体によって再生成されないのか？
ヒトはGULO遺伝子の仮性化によりアスコルビン酸を産生しない[96]。
アスコルビン酸の産生は、動物においてはグルコースに依存している[95]。
したがって、アスコルビン酸分子はグルコース分子と構造が非常に似ている。
FonorowとHickeyは、この特徴を利用して、グルコースメーターを使用して、
「ビタミンCの2つの異なる形態」
～「アスコルビン酸」と「アスコルビン酸ナトリウム」を
経口/経口および経口/IV Cの異なる組み合わせで、分単位の結果を測定した。
ビタミンCの血漿レベルを分単位で追跡することは、非常に多くのサンプルを効果的に収集し、保存し、測定することはほとんど不可能であるため、
文献には全く新しいものである。
彼らの研究からの結果は本当に驚くべきものであり、
彼らの観察を解釈することができる方法のためにオーソモレキュラー医学の画期的な瞬間として考慮されるべきである[94]。
Fonorow および Hickey は最初に両方に同じような分子構造があるのにグルコースおよびアスコルビン酸を測定するグルコース メートルからの結果が完全に明瞭で、異なった結果をもたらしたことを示しました。
10.0グラムのグルコースの単回経口投与と10.0グラムの経口アスコルビン酸の比較
図表
[Source: Owen Fonorow and Steve Hickey 2020 Unexpected Early Response in Oral Bioavailability of Ascorbic Acid – Townsend Letter March 13, 2020, prior to print publication. https://www.townsendletter.com/article/online-unexpected-oral-vitamin-c-response/]
アスコルビン酸の 10 グラムが口によって取られるアスコルビン酸ナトリウムの 11.3 グラムと比較される経口的に摂取されたとき（混合物のナトリウムの付加的な重量を考慮するために）、
Fonorow および Hickey は
「経口アスコルビン酸」が「ナトリウムのアスコルビン酸」よりも
「効率的にそして多量に吸収される」ことを示す、
という全く UNEXPECTED（予期せぬ！！）結果を得ました。
（当総研の注・・March 13, 2020ですから、僅か１カ月前の最新知見です！！）
11.3 グラムの経口アスコルビン酸ナトリウムと比較される 10 グラムの経口アスコルビン酸の単回投与量
（グラフ）
[Source: Owen Fonorow and Steve Hickey 2020 Unexpected Early Response in Oral Bioavailability of Ascorbic Acid – Townsend Letter March 13, 2020, prior to print publication. https://www.townsendletter.com/article/online-unexpected-oral-vitamin-c-response/]
最後の本当のショッカーは、
FonorowとHickeyが10gのアスコルビン酸を50分かけて単回経口投与した結果を測定し、アスコルビン酸ナトリウムを用いたIV Cの結果と比較したときのものです。
10gのアスコルビン酸の単回経口投与量、vs アスコルビン酸ナトリウムとのIV Cに続く時系列
グラフ
[Source: Owen Fonorow and Steve Hickey 2020 Unexpected Early Response in Oral Bioavailability of Ascorbic Acid – Townsend Letter March 13, 2020, prior to print publication. https://www.townsendletter.com/article/online-unexpected-oral-vitamin-c-response/]
腸のアスコルビン酸の吸収についての共通の誤解は、上に約 200 ミリグラムの上限があること、ボディが分子を輸送し、利用できないことです。
これはそれがより高い生物学的利用能を提供できると信じられているので、
静脈内への直接投与が好ましい方法であるとされた理由でした。
（しかし）上記の「経口/IV Cチャート」を見た場合、何を観察しますか？
10 g のアスコルビン酸の単一の摂取の後の 2 から 8 分以内の明瞭なスパイクがあります。 最高レベルは同じ分の印で IV C によって達成される「倍以上」あります。
ボディは、なぜアスコルビン酸ナトリウムより、（単なる）アスコルビン酸をよりよく吸収するのか？
◆SVCT1 および SVCT2 -容量および親和性についての物語
私たちの腸内には、ナトリウム依存性ビタミンCトランスポーター1＆2（SVCT1とSVCT2）と呼ばれる2つの主要なアスコルビン酸トランスポーターが存在します。
胃酸の低pH環境では、アスコルビン酸は、LOW-AFFINITY、HIGH CAPACITYトランスポーターであるSVCT1によって急速に吸収することができます。
それは、アスコルビン酸が高濃度がある場合にのみ、膨大な量で輸送します。
pHがナトリウムアスコルビン酸の場合のように、胃で上げられれば、緩衝化された胃のpHが吸収を阻害し、遅くなるので、輸送が遅くなります。
アスコルビン酸ナトリウムが、高親和性であるが、LOW CAPACITY SVCT2 [94、97]によって輸送されることは完全に可能である。
FonorowとHickeyによるこの注目すべき研究（2020年3月）は、経口アスコルビン酸が十分に吸収されて大量に利用されていることを示しただけでなく、
REDOX分子としてのアスコルビン酸の真の姿も明らかにしました。
アスコルビン酸でもアスコルビン酸ナトリウムではないアスコルビン酸の連続リサイクル
最後のチャートをもう一度見てください。
何が見えますか？
静脈内のアスコルビン酸ナトリウムがゆっくりとピークに蓄積し、次第に沈静化する間、減少する強度の 3 つの明瞭な連続したピークそして谷があります。
これが意味するものは血漿に達した後、アスコルビン酸が、すぐに酸化された monodehydroascorbate になる酸化還元反応の電子を提供することです。
この 1 電子の酸化プロダクトはそれから捕獲され、Cytb561 のような膜貫通酸化還元酵素によって「ドッキング」されます。
それは、酸化されたアスコルビン酸がCytb561に入れ子になって再生されるのを待っている間、グルコースメーターによる検出から「隠されて」いるときの谷間を見ているときです。
次のピークは、フリーラジカルと活性酸素種を鎮めるための活性電子供与の別のラウンドのために血漿中に戻って成功した再生されたアスコルビン酸のリリースです。
アスコルビン酸ナトリウムの 11.3 g の経口投与量の比較的滑らかなカーブと
10 g のアスコルビン酸の経口投与量の後でピークおよび谷の強度を、
比較すると、アスコルビン酸ナトリウムが実際に私達の体によって再生され、リサイクルすることができるかどうか、疑問に思い始めるかもしれません。
◆Fonorow および Hickey の調査結果を支える文献からの証拠
IV Cの結果を記録しているほとんどの研究では、
同様のサージが見られ、その後、曲線の「平坦化」が見られます。
下のグラフは、IV Cの曲線に明確なサージが見られますが、その後のピークや谷は見られません。下の曲線は、経口ビタミンCから得られますが、著者は、経口ビタミンCのソースがアスコルビン酸またはアスコルビン酸ナトリウム（または他の形態）であったかどうかを識別するために失敗した、おそらく明らかな理由のために。
12名の1.25g静注・経口投与後の血漿中ビタミンC濃度
図表
[Source: Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, et al. Vitamin C pharmacokinetics: implications for oral and intravenous use. Ann Intern Med. 2004;140(7):533–537. doi:10.7326/0003-4819-140-7-200404060-00010]
長期にわたって血漿中で測定したときの経口アスコルビン酸は、それがリサイクルされ、再生された場合、確かにピークと谷を生成します。
このユニークな特徴は、フォノローとヒッキーの発見以前に文書化されていたのだろうか。
1964年の竹之内カツと麻生カズオの絶妙な研究は、
1gのアスコルビン酸を日中に3回経口投与したときの血漿中濃度を24時間かけて測定したものである。
矢印は経口摂取の時間を示し、円（開閉）は測定時の時間を示した。
彼らの結果の最も印象的な部分は 1 g の最後の経口投与量の後の 3.5 時間で最高レベルへの明瞭なサージだった。
図表
[Souce: KATSU TAKENOUCHI AND KAZUO ASO, THE RELATION BETWEEN MELANIN FORMATION AND ASCORBIC ACID, THE JOURNAL OFVITAMINOLOGY 10, 123-134 (1964)]
アスコルビン酸を再生し、リサイクルするボディの能力、および個人の異なったREDOX容量はアスコルビン酸のレベルと全原因死亡率間の相関関係の研究が個人の血漿レベルを10倍として大いに異なっていることを見つけた理由を説明するかもしれない[99]。
FonorowとHickeyによる最近の予期しない調査結果は、おそらくすべての生物によって好まれる究極のREDOX分子としてアスコルビン酸の理解における新しい時代の始まりを印付けしました。
（続く）
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