アリピプラゾール vs. リスペリドン、三本勝負

　精神科疾患に用いられる二つの薬を比較した記事を3つ。
　内容は、

・統合失調症患者の脳活性
・統合失調症患者の短期治療
・統合失調症患者の認知機能

　専門用語が並ぶのでイメージが湧きにくいのですが、一部アリピプラゾールが優れているという結果が散見される一方で、全体的には大きな差がないという報告もあります。

■ 統合失調症患者の脳活性、リスペリドン vs.アリピプラゾール
（ケアネット：2017/10/31）
　前頭前野ネットワークの機能障害は、精神病性障害における陰性症状および神経認知の問題両方の原因となりうる。ほとんどの抗精神病薬は前頭前野の活性を低下させる可能性があるが、ドパミンD2パーシャルアゴニストであるアリピプラゾールは、前頭前野の機能を改善するといわれている。オランダ・フローニンゲン大学のEdith J. Liemburg氏らは、精神病性障害の患者を対象に、アリピプラゾールがリスペリドンと比較して、治療後の前頭前野および関連領域の活性を高めるかについて検討を行った。Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry誌2017年10月3日号の報告。
　この探索的かつ薬理学的な神経イメージング研究では、対象である精神病性障害の患者24例を、アリピプラゾールまたはリスペリドンのいずれかに無作為に割り付けた。ベースライン時および治療9週間後に、面接およびMRIセッションを行った。
　主な結果は以下のとおり。

・今回は、Tower of London（ToL）およびWall of Faces（WoF）の2つのタスク実行中の脳活性化（ASL［arterial spin labeling］で測定）について報告を行った。
・アリピプラゾール治療は、中前頭回、上前頭回、後頭葉回（ToL）、内側側頭葉回、下前頭回、被殻、楔部（WoF）の活性を減少させ、リスペリドン治療は活性を増加させた。
・アリピプラゾール治療は、腹側前帯状、後部島（ToL）、上前頭回、上側頭回、中心前回（WoF）の活性を増加させ、リスペリドン治療は減少させた。
・両治療群ともに、腹側島活性（ToL）、中側頭回（WoF）を増加させ、後頭皮質、楔前部、尾状頭葉（ToL）の活性を減少させた。

　著者らは「アリピプラゾール治療は、遂行計画に必要な頭部リソースが少なくて済む可能性があり、感情刺激に対する前頭側頭および前頭前野の反応性を増加しうる。これらの予備的知見を裏付けるためには、より多くの研究が必要である」としている。

（鷹野 敦夫）

＜原著論文＞
・Liemburg EJ, et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2017;79:112-119.

■ 統合失調症に対する短期治療、アリピプラゾール vs.リスペリドン
（ケアネット：2017/02/03）
　統合失調症に対するアリピプラゾールとリスペリドンの短期治療効果および副作用プロファイルについて、インド・カヌール・メディカル大学のP B Sajeev Kumar氏らが、比較検討を行った。Current neuropharmacology誌オンライン版2017年1月12日号の報告。
　本研究は、統合失調症に対するアリピプラゾールとリスペリドンによる8～12週間の治療を比較した非無作為化自然主義的盲検化プロスペクティブ研究。対象は、すでにアリピプラゾール（10～30mg/日）またはリスペリドン（3～8mg/日）で治療中の患者。MINI（Mini International Neuropsychiatric Interview：精神疾患簡易構造化面接法）Plus、PANSS、AIMS（Abnormal Involuntary Movement Scale：異常不随意運動評価尺度）、SAS（Simpson Angus Scale）、UKU（Udvalg for Klinske Undersogelser）スケール、CGI-Sを、試験開始時に収集した。1日目およびフォローアップ時に、身体測定（身長、体重、BMIなど）、血圧、脈拍数を調べた。8～12週間後に、MINI Plusを除く検査を再度実施した。
　主な結果は以下のとおり。

・アリピプラゾール群およびリスペリドン群の両方で、陽性症状、陰性症状の有意な改善が示された。しかし、両群間に統計学的有意差はなかった。
・患者によるCGI改善スケールスコアの平均改善度は、アリピプラゾール群で有意な傾向が示された。
・UKUスケールにより評価される一般的な（患者の5％以上で認められる）有害事象は、アリピプラゾール群よりもリスペリドン群で高頻度に認められた。
・薬物誘発性錐体外路症状は、リスペリドン群でより多かった。
・アリピプラゾール群は、体重増加に対する治療がより少なかった。

　著者らは「アリピプラゾールは、統合失調症に対する8週間の短期治療において、リスペリドンと同等の有効性を示し、より良好な忍容性が認められた。また、患者満足度および副作用プロファイルも良好であった」としている。

（鷹野 敦夫）

＜原著論文＞
・Sajeev Kumar PB, et al. Curr Neuropharmacol. 2017 Jan 12.

■ 統合失調症患者の認知機能に対するアリピプラゾール vs.リスペリドン
（ケアネット：2014/04/21）
　現在、抗精神病薬の社会的認知に及ぼす影響に関する研究は少なく、また社会的認知機能に対するアリピプラゾールの影響に関してもよくわかっていない。オランダ・ユトレヒト大学のArija Maat氏らは、アリピプラゾールおよびリスペリドンが統合失調症患者の社会認知、神経認知に及ぼす影響を検討した。European neuropsychopharmacology誌2014年4月号の報告。
　DSM-IV-TRで統合失調症と診断された80例（年齢：16～50歳）を対象に、8週間の無作為化、非盲検、多施設共同研究を行った。対象患者のベースラインおよび8週時点で複数のコンピュータ・テストを行い、反応時間を含む社会認知および神経認知を測定した。社会的機能は、Social Functioning scale と Quality of Life scaleにより評価した。本研究は、2005年6月～2011年3月に実施された。
　主な結果は以下のとおり。

・社会認知および神経認知テストのスコアは両群ともに改善した。また、反応時間も同様であった。
・社会的認知テストのスコアは両群間でほとんど違いがみられなかった。
・アリピプラゾール群は「symbol substitution」の項目でより良い（より正確な）結果であった（p＝0.003）。
・アリピプラゾール群はリスペリドン群と比較し、「emotional working memory」、「working memory」の反応時間が優れていた（各々、p＝0.006、p＝0.023）。
・これらのテストでの改善は社会的機能と相関していた。
・アリピプラゾール、リスペリドンはどちらも社会認知テストのスコアを改善させた。とくに、アリピプラゾール群はリスペリドン群と比較し、処理速度に好影響をもたらし、これが社会的機能の改善と関連していると考えられる。
・アリピプラゾールの認知に及ぼす長期的な影響について、さらなる検討が必要である。

（ケアネット　鷹野 敦夫）

＜原著論文＞
・Maat A, et al. Eur Neuropsychopharmacol. 2014 Apr;24(4):575-84.

　最後にアリピプラゾールとその他の非定型抗精神病薬を比較した論文を；

■ アリピプラゾール vs.その他の非定型抗精神病薬：システマティックレビュー
（ケアネット：2013/03/14）
　英国・East Midlands Workforce DeaneryのPriya Khanna氏らは、統合失調症に対するアリピプラゾールの有効性および忍容性について、他の非定型抗精神病薬と比較した試験結果を評価するシステマティックレビューを行った。Cochrane Database of Systematic Reviewsオンライン版2013年2月28日号の掲載報告。
　レビューは、Cochrane Schizophrenia Group Trials Registerによる文献検索（2011年11月時点）とともに、製薬会社や医薬品承認省庁、論文執筆者から追加の情報などを得て行われた。統合失調症または統合失調症様精神障害を有する患者を対象とした、アリピプラゾール（経口薬）とその他の抗精神病薬（経口・非経口含む：アミスルプリド、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、セルチンドール、ジプラシドン、ゾテピン）を比較したすべての無作為化試験（RCT）を適格試験とした。ランダムエフェクトモデルに基づきintention-to-treat分析法にてリスク比（RR）と95％信頼区間（CI）を算出し、可能な限り主要アウトカムの比較リスクを算出した。また平均差（MD）の算出や、バイアスリスクについての評価も行われた。
　主な結果は以下のとおり。

・レビューには、12試験、被験者6,389例のデータが組み込まれた。
・アリピプラゾールとの比較試験は、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドンについて行われており、すべての試験が利害関係のある製薬会社がスポンサーとなり行われていた。
・全被験者のうち30～40％が試験を早期に中止しており、妥当性（群間差なし）は限定的なものであった。

［対オランザピン試験］
・全体的な状態（global state）には差がみられなかった（703例・1試験、短期RR：1.00、95％CI：0.81～1.22／317例・1試験、中期RR：1.08、95％CI：0.95～1.22）。
・精神状態についてはオランザピンでやや良い傾向がみられた［1,360例・3試験、陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）総合スコアのMD：4.68、95％CI：2.21～7.16］。
・錐体外路症状には有意な差はみられなかったが（529例・2試験、RR：0.99、9％CI：0.62～1.59）、コレステロール値の上昇（223例・1試験、RR：0.32、95％CI：0.19～0.54）、全重量の7％以上の体重増加（1,095例・3試験、RR：0.39、95％CI：0.28～0.54）はアリピプラゾール群のほうが少なかった。

［対リスペリドン試験］
・全体的な状態（384例・2試験、重大改善なしに関するRR：1.14、95％CI：0.81～1.60）、精神状態（372例・2試験、PANSS総合スコアのMD：1.50、95％CI：－2.96～5.96）に関して、アリピプラゾールの優位性は示されなかった。

［対ジプラシドン試験］
・アリピプラゾールとの比較は1試験（247例）であり、全体的な状態［臨床全般印象・重症度尺度CGI-S）スコアのMDの平均変化：－0.03、95％CI：－0.28～0.22］、精神状態［PANSS総合スコアのMD：－3.00、95％CI：－7.29～1.29］の変化はともに同程度であった。

・いずれか1つの非定型抗精神病薬と比較した際、アリピプラゾールは、活力（523例・1試験、RR：0.69、95％CI：0.56～0.84）、気分（523例・1試験、RR：0.77、95％CI：0.65～0.92）、陰性症状（523例・1試験、RR：0.82、95％CI：0.68～0.99）、傾眠（523例・1試験、RR：0.80、95％CI：0.69～0.93）、体重増加（523例・1試験、RR：0.84、95％CI：0.76～0.94）にて全体的な状態の改善を示した。
・アリピプラゾール群の被験者では、嘔気（2,881例・3試験、RR：3.13、95％CI：2.12～4.61）の報告が有意に多かったが、体重増加（全重量の7％以上の増加）は有意に少なかった（330例・1試験、RR：0.35、95％CI：0.19～0.64）。
・アリピプラゾールは、攻撃性への有望な作用がある見込みがあたが、データが限定的であった。これは別の機会のレビューの焦点となるであろう。
・著者は「すべての比較に関する情報には限界があり、必ずしも臨床に適用するとは限らない」とした上で、「アリピプラゾールは明らかな副作用プロファイルのない抗精神病薬である」と結論した。また、長期データが十分でないことを考慮すべきであり、今後は中国で行われている複数の試験や、進行中の大規模な独立したプラグマティックな試験のデータなどを組み込み、レビューのアップデートを行うことで新たなデータが得られると述べている。
＜原著論文＞
・Khanna P et al. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Feb 28;2:CD006569.

精神疾患の人へ 広がれ安定雇用

　先日、ブラジルでダウン症の就業支援についてのニュースを聞きました；

■ ダウン症の人が働くコーヒーショップ in ブラジル

　東京では精神疾患者への就業支援です；

■ 精神疾患の人へ　広がれ安定雇用　東京
（2017年10月30日：朝日新聞）
　障害者の雇用を促して、健常者との壁を取り払う――。本革ギフトブランド「ＪＯＧＧＯ（ジョッゴ）」（東京都新宿区）が進めるのは、精神疾患に悩まされる人の雇用だ。障害者雇用の中でも精神障害者の受け入れは広がっておらず、社長の高橋亮彦さん（３０）は「正当に評価される社会を作りたい」と話す。
　同社はバングラデシュでの雇用創出を目的に２０１４年１月から、現地工場で革小物の製造・販売をてがける。国内の製造拠点として８月、東京都東村山市内に工場を新設した。採用した２３～４２歳の５人は全員、うつ病や発達障害、統合失調症などの精神障害者だ。職人の指導を受けながら手作業で長財布を作る。
　勤務は平日週４日、週３０時間以上。体調に合わせ通院や休憩などの時間を自由に設けられる。正式採用後は月給２０万円で、昇給もある。
　うつ病を患う松本あずささん（２３）は「偏見で採用されないのでは、との怖さがあった」と別の会社での採用時を振り返る。その際、採用担当者に病気を明かせなかったという。「ここはすべて受け入れてくれて、自分らしく働ける」
　きっかけは高橋さんが感じた「生きにくさ」だ。自身も車椅子生活を送る身体障害者。１８歳の時に交通事故で脊髄（せきずい）を損傷した。身体障害の友人の多くは２、３年の有期雇用で、ほぼ昇給がない。「企業は法律で決められた障害者枠を埋めることしか考えていない」と訴える。厚生労働省の１３年度調査によると、回答を得られた８６７３社に勤める精神障害者２１２４人のうち有期契約の正社員以外が約半数にのぼった。
　精神障害者の中には、検品で不良を見抜く力がある人も少なくないといい、高橋さんは「健常者にはない強みとして生かせる」と言う。同社は今後、従業員を２０人程度に増やすつもりだ。

気分障害と自殺企図リスク

　以前からうつ病より双極性障害の方が自殺リスクが高いと云われてきました。
　この報告でも同様の結果でした。

■ うつ病と双極性障害、自殺企図リスクが高いのは
（ケアネット：2017/10/30）
　自殺企図は主な気分障害と関連しており、成人における自殺企図のリスクは、うつ病よりも双極性障害で高いといわれている。この関係は、若者でも同様かもしれないが、システマティックかつ定量的に検討したエビデンスはない。イタリア・Catholic University of the Sacred HeartのFranco De Crescenzo氏らは、小児または青年の双極性障害およびうつ病患者の自殺企図について、ランダム効果メタ解析を実施した。Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry誌2017年10月号の報告。
　双極性障害またはうつ病と診断された小児または青年における、自殺企図の割合を比較した研究報告を検索し、ランダム効果メタ解析を行った。
　主な結果は以下のとおり。

・1995～2017年までの研究報告は6件であった。
・対象は、米国および韓国の気分障害と診断された2,303例（3～18歳）。
・自殺企図の割合は診断により有意に異なっており、双極性障害（31.5％）＞うつ病（20.5％）＞軽躁または躁病のみ（8.49％）であった。
・メタ解析では、双極性障害＞うつ病で自殺企図のリスクは有意に異なっており（OR：1.71、CI：1.33～2.20、p＜0.0001）、自殺企図と自殺念慮を有する研究を除外した場合でも同様であった（OR：1.64、CI：1.26～2.15、p＜0.0001）。

　著者らは「若年気分障害患者における自殺企図のリスクは、双極性障害＞うつ病＞＞軽躁または躁病のみ＞＞一般の若年集団であった」としている。

小児不安症に対する薬物治療をメタ解析で評価

　小児不安症・・・あまり馴染みのない病名ですが「一般的に認められる」とのこと。
　薬物治療も行われてはいるものの、まだ混沌としているようです。

＜ポイント＞
・対象疾患：パニック障害、社交不安症、特定の不安症（specific phobias）、全般不安症、分離不安症
・SSRI（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）とSNRI（セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害薬）は不安症状を軽減させた。
・ベンゾジアゼピンおよび三環系抗うつ薬は無効。
・認知行動療法（CBT）は有効。

■ 小児不安症に効果的な治療は
（ケアネット：2017/10/06）
　小児における不安症は、一般的に認められる。複数の治療オプションが存在するが、既存のガイドラインでは、どの治療を使用するかについて一貫性がない。米国・メイヨー・クリニックのZhen Wang氏らは、小児不安症に対する認知行動療法（CBT）および薬物療法の有効性および有害事象を比較し、評価を行った。JAMA pediatrics誌オンライン版2017年8月31日号の報告。
　各種データベースを用いて2017年2月1日までの文献を検索した。選択した研究は、
・パニック障害
・社交不安症
・特定の不安症（specific phobias）
・全般不安症
・分離不安症
と診断された小児および青年を対象に認知行動療法（CBT）、薬物療法、またはそれらの併用治療を行った無作為化および非無作為化比較試験とした。独立したレビューアーにより研究を選択し、データ抽出を行った。ランダム効果メタ解析を用いてデータをプールした。主なアウトカムは、主要不安症状（患者、親、臨床医による報告）、寛解、治療反応、有害事象とした。
　主な結果は以下のとおり。

・115研究より、7,719例が抽出された。
・このうち、4,290例（55.6％）は女性であり、平均年齢は9.2歳（範囲：5.4～16.1歳）であった。
・選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）は、プラセボと比較し、主要不安症状を有意に減少させ、寛解（RR：2.04、95％CI：1.37～3.04）および治療反応（RR：1.96、95％CI：1.60～2.40）を有意に増加させた。
・セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）は、臨床医により報告された主要不安症状を有意に減少させた。
・ベンゾジアゼピンおよび三環系抗うつ薬は、不安症状の有意な減少が認められなかった。
・CBTと待機および未治療を比較した場合、CBTは主要不安症状、寛解、治療反応を有意に改善した。
・CBTは、fluoxetineより主要不安症状を軽減し、セルトラリンより寛解の改善が認められた。
・セルトラリンとCBTの併用療法は、いずれかの単独療法よりも、臨床医により報告された主要不安症状、治療反応を有意に減少させた。
・直接比較した研究はまれであり、ネットワークメタ解析の推計は不正確であった。
・有害事象は、薬物治療で共通して認められたが、重度ではなかった。また、CBTでは認められなかった。
・SSRIまたはSNRIによる自殺率を評価するには、研究サイズが小さく、研究期間が短かった。
・1つの研究において、ベンラファキシンの自殺念慮に関して、統計学的に有意ではない増加が認められた。
・CBTは、プラセボまたは薬物療法よりも、脱落が少なかった。

　著者らは「小児の不安症状を軽減するためにCBTとSSRIの有効性を裏付けるエビデンスが確認された。SNRIも有効であると考えられるが、エビデンスの一貫性が低かった。各種薬物療法とCBTの直接比較については、臨床現場での研究が必要である」としている。

自傷行為を行った10代、自殺リスクは17.5倍／BMJ

　ある人に言わせると、人間が自殺をするときは正気を失っている状態である、なぜなら自分が死ぬことによる周囲への影響を想像する能力がなくなっているから、だそうです。
　
　私は10代の自傷行為の場合、「周囲へのアピール」「周囲への影響を考えた上での自殺」もありかと思います。
　人間関係、とくに親子関係と関連が深い。
　女児の摂食障害が母親への復讐という要素が指摘されているのと同様に。

■ 自傷行為を行った10代、自殺リスクは17.5倍／BMJ
（2017/10/27：ケアネット）
　2001～14年の間に、英国に住む13～16歳の女子で自傷行為が68％増加していたことが明らかとなった。英国・マンチェスター大学のCatharine Morgan氏らが、地域住民を対象に、10代の若者における性別および年齢別の自傷行為発生率の経時的傾向、臨床管理パターン、自傷行為エピソード後の死因別死亡リスクを調査したコホート研究の結果を発表した。近年、小児および青年で自殺率が上昇していることや、精神的苦痛を訴える若年者の急増が報告されているが、非致死的な自傷行為の発生率については国のデータ源がなく定量化が困難であった。著者は今回の結果を踏まえ、「自傷行為増加の原因となるメカニズムをよく理解し、苦しんでいる子供たちへの支援に取り組むことが、公的機関にとって喫緊の課題である」とまとめている。BMJ誌2017年10月18日号掲載の報告。
自傷行為の発生率とその後の死亡率を調査
　研究グループは、英国のプライマリケア674施設における440万例超の患者記録を含むデータベースClinical Practice Research Datalink（CPRD）、病院データ（Hospital Episode Statistics：HES）、国家統計局（Office for National Statistics：ONS）の死亡記録と、社会経済的貧困の度合いについてはIndex of Multiple Deprivationを用いて検討を行った。
　記述的分析として、2001～14年の間に自傷行為を行った10～19歳の患者1万6,912例のデータを調査した。また、このうちHESとONSに該当した8,638例について、年齢・性別・施設をマッチングさせた対照計17万274例とともに、自傷行為後の死因別死亡率について解析した。
　主要評価項目は、第1に性別および年齢別の自傷行為年間発生頻度の経時的傾向、第2にメンタルヘルスサービスへの紹介や向精神薬の処方等の臨床管理、第3に全死因死亡・不慮の死（自殺や事故死など）・致死的急性アルコールまたは薬物中毒の相対リスクであった。
自傷行為は女子に多く、とくに13～16歳の女子で発生率が急増
　自傷行為の年間発生頻度（/1万人）は、男子が12.3に対し女子で37.4と高く、とくに13～16歳の女子では2011年の45.9から2014年の77.0へと68％増加した。
　社会経済的貧困度が高い地域でプライマリケア施設に登録された若年患者の自傷行為発生頻度は非常に高かったが、自傷行為エピソード発生後12ヵ月以内のメンタルヘルスサービスへの紹介率は、社会経済的貧困度が最も低い地域の患者と比較して23％低い傾向がみられた。
　自傷行為を行った小児および青年は、追跡期間中に不慮の死を遂げるリスクが約9倍高く、とくに自殺（社会経済的貧困を補正したハザード比[HR]：17.5、95％信頼区間[CI]：7.6～40.5）、致死的急性アルコールまたは薬物中毒（34.3、10.2～115.7）のリスクの顕著な上昇が認められた。

（医学ライター　吉尾 幸恵）

＜原著論文＞
・Morgan C, et al. BMJ. 2017;359:j4351.