New mechanism discovered for Alzheimer's risk gene
August 17, 2016
https://www.sciencedaily.com/releases/2016/08/160817163749.htm
（画像はHtrA1。セリンプロテアーゼ活性部位active siteの触媒三残基/serine protease catalytic triadであるヒスチジン220（H220）、アスパラギン酸250（I250）、セリン328（S328）という3つのアミノ酸残基が示されている
※HtrA1のS328Aは機能喪失変異
ソーク研究所の科学者たちは、HtrA1という酵素がアポE4を分解することを突き止めた
アポE4はアルツハイマー病の最も強い遺伝リスク要因であり、この発見は最終的にアルツハイマー病という神経変性疾患の新たな治療につながるかもしれない新しい情報をもたらす
Credit: Salk Institute）
数十年もの間、アポリポタンパク質E4（アポE4）という遺伝子を2コピー持つ人々は65歳時点でアルツハイマー病である可能性が一般よりも高いことが知られていた
今回の研究でソーク研究所の科学者たちは、アポE4と、アルツハイマー病と関連するタンパク質の蓄積との間のつながりを突き止めた
これは余分なアポE4がどのようにしてアルツハイマー病を引き起こすのかに関する生化学的な説明をもたらすのかもしれない
「今回の研究の全体像としては、アルツハイマー病ではタンパク質がどのようにして調節されているのかについて、これまでとはまったく異なる考え方を我々は発見したということだ」
Alan Saghatelianは言う
彼はソーク研究所の教授であり、ソークのクレイトン財団ペプチド生物学研究室ではDr. Frederik Paulsen Chairの保持者でもある
2016年8月号の米国化学会誌/Journal of the American Chemical Society（JACS）で発表される彼らの研究結果は、疾患の理解を進めるためには伝統的にアルツハイマー病と関連がないとされていた遺伝子とタンパク質を調べることが重要であるということを強調する
遅発性アルツハイマー病/Late-onset Alzheimer's disease（LOAD）は65歳かそれ以上で起きる疾患サブセットで、アメリカだけでも500万人以上が罹患しており、その特徴は進行性の記憶喪失と痴呆である
その原因について、脳内のベータアミロイドプラークと呼ばれるタンパク質のクラスターclusterやタウタンパク質のもつれtangleなど様々な仮説が提案put forthされてきた
アポリポタンパク質E/ apolipoprotein Eには3つのバージョン（多様体variant）があり、それぞれアポE2、アポE3、アポE4と呼ばれる
これらのアポEタンパク質はすべて同じ機能を持つ
つまり、脂肪、コレステロール、ビタミンを体中に運び、そして脳内にもそれらを運んでいる
アポE2はLOADに対して保護的であり、アポE3は影響がないように見える
そしてアポE4の突然変異mutationはLOADの遺伝的リスク要因として十分に確立されているwell-established
以前の報告では、アポE4は脳がベータアミロイドを除去する方法に影響することが示唆されていたが、分子レベルで何が起きているのかは不明だった
「アポE4はLOADの予言に最も役立つpredictive遺伝子の変化だが、分子レベルで何が起こっているのかは誰も本当には理解していなかった」
Saghatelianは言う
しかしながら、科学者たちは以前ヒントを発見していた
それによると、アポE4は他の多様体variantsとは『分解のされ方が異なるdegrade differently』のかもしれないという
しかし、このアポE4の分解を実行するタンパク質はわかっていなかった
アポE4を分解するタンパク質を明らかにすべく、Saghatelianと彼の研究仲間research associateであり論文の筆頭著者first authorでもあるQian Chuは疑いのある候補potential suspectsについて組織をスクリーニングにかけ、HtrA1という酵素の一つに焦点を絞った
※HtrA1: high-temperature requirement serine peptidase A1「高温で必要条件のセリンペプチダーゼA1」
彼らがHtrA1がどのようにしてアポE4を分解するのかをアポE3と比較したところ、HtrA1はアポE3よりもアポE4をより多くプロセシングし、アポE4をより小さく、より不安定な断片へと噛み砕くchewことが明らかになった
彼らはこの観察を単離したタンパク質とヒトの細胞の両方で確認した
この発見はアポE4を持つ人々の脳細胞内にはアポEが全体的に少ないことを示唆し、加えてタンパク質の分解産物breakdown productsもより多く存在することが考えられる
「アポE4の分解産物は有害でありうるという考えideaはこれまでも存在し、それはとことんまで論じられてきたtossed around」
Saghatelianは言う
「今回HtrA1がアポE4を分解することが判明し、我々はこの考えを実際にテストすることができるようになった」
しかし、アポE4を持つ人々でアルツハイマー病を引き起こすのは、ただ単に完全長full-lengthのアポEを欠くためではなく、その断片の増加でもなかった
SaghatelianとChuは、アポE4がHtrA1に対して十分強く結合してしまうため、HtrA1が（アポE4によって占有されて）タウタンパク質を分解できないようにすることを発見した
タウはアルツハイマー病と関連するタウのもつれtanglesの原因となるタンパク質である
Saghatelianは言う
「タウまたはアミロイドベータはアルツハイマー病を引き起こすものとして考えられてきた
しかし、今回の結果は、生化学的な経路を通じてタウまたはアミロイドに影響しうるタンパク質について、我々はもっと全体的に考える必要があることを示唆している」
ヒトにおいてもアポE4をアルツハイマー病につなげるのがHtrA1であるかどうかを確信する前に、今回の結果は動物研究でテストされて確認される必要がある
しかし、もし彼らが正しければ、それらは疾患のより良い理解ならびに新たな治療戦略への道を指し示すのかもしれない
http://dx.doi.org/10.1021/jacs.6b03463
HtrA1 Proteolysis of ApoE In Vitro Is Allele Selective.
in vitroでのHtrA1によるアポEのタンパク質分解は対立遺伝子選択的である
Abstract
アポリポタンパク質E/apolipoprotein E (ApoE) は、脂質の生理的な輸送をするために可溶化するタンパク質の大きな分類に属する
ヒトにはAPOE ε2、APOE ε3、APOE ε4という3つのアポE対立遺伝子alleleがあり、遺伝学研究によりアポE4がアルツハイマー病の最も強い遺伝リスク要因であることが同定された
アポE4がホモ接合体homozygousの人々（つまりアポE4/E4）は、アポE3/E3キャリアよりも遅発性アルツハイマー病（LOAD）を発症する可能性が1桁高い
ApoE4/E4 are an order of magnitude more likely to develop LOAD than ApoE3/E3.
※the resistance is an order of magnitude larger「抵抗が1桁大きい」
アポE3とアポE4との間のいくつかの違いは（ヒトの脳ではアポE4はアポE3よりも分解される度合いが高いという観察を含めて）、ADに寄与する可能性がある
高温要件セリンペプチダーゼA1/high-temperature requirement serine peptidase A1 (HtrA1) は神経系で見られるが、我々は実験によりHtrA1がアポE3よりも素早くアポE4を分解するという対立遺伝子allele選択的なアポE分解酵素であることを実証する
この活性はHtrA1に特異的である
なぜなら、HtrA2を使った同様の分析/アッセイassayではアポE4タンパク質分解proteolysisは最低限minimalの活性しか示さず、トリプシンはアポE4とアポE3との間に何ら選択性を示さなかったからである
また、HtrA1はタウタンパク質（Tau）とアミロイド前駆体タンパク質（APP）を切断することが報告されており、特にAPPについてはアルツハイマー病と関連する有害なアミロイド沈着の形成を『邪魔hinder』するように切断する
アポE4とアポE3、タウタンパク質の競合アッセイcompetition assayでは、アポE4はタウ分解を阻害することが明らかになった
ゆえに、アポE4がペプチダーゼHtrA1の基質であるとin vitroで同定したことは、タウのようなAD関連タンパク質のアポE4による調節を関連付ける潜在的な生化学的メカニズムを示唆するものである
関連サイト
http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=HTRA1
High-Temperature Requirement A Serine Peptidase 1
関連サイト
http://bsw3.naist.jp/ishida/?page=1050
バクテリアのHtrAはバクテリアが高温化で生存するために必須の遺伝子で、高温によって異常になった蛋白質の構造を修正（Refolding）したり分解する機能を持つHeat shock proteinをコードしています。
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http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/2f69e68999aaf91e1daa22758545d605
タウの凝集による核膜の乱れが脳細胞を殺す
関連記事
http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/b42d9618ca1ed178759eeabb2ed70437
APP─(βセクレターゼ)→ CTF-β + sAPPβ ─(γセクレターゼ)→ Aβ + AICD
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http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/adac22c976bba78be3239de9833a3cbf
アポE4は転写因子として働き、その標的はサーチュイン、加齢、インスリン抵抗性、炎症と酸化によるダメージ、アミロイドプラークの蓄積、タウのもつれと関連する遺伝子である
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http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/b17271081045552783a35515421b8015
脳内のコレステロール排出が認知症に重要
関連記事
https://www.sciencedaily.com/releases/2016/06/160628114612.htm
抗HIV薬のエファビレンツは低用量でCYP46A1を活性化して脳内のコレステロールを除去し、Aβによるプラーク形成をマウスで抑制する
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http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/7c164e3a90679c635d0d2d5aaf92717a
ミクログリアは放出された脂質をTREM2によって感知してAβの周りに集まる
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http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/39fb7580cfaf1dd51d0ac23e6cc2bd55
アルツハイマー病と関連するTREM2の多様体を持つ人のマクロファージは、リポタンパク質-アミロイドベータ複合体を飲み込む能力が低い
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https://www.sciencedaily.com/releases/2016/04/160413084728.htm
PITPNC1はゴルジネットワークへRAB1Bをリクルートし、RAB1BはGOLPH3をリクルートすることで分泌を増加させ、癌の転移を促進する
この分泌には成長因子やプロテアーゼ（HTRA1, MMP1, FAM3C, PDGFA, ADAM10など）が含まれる
August 17, 2016
https://www.sciencedaily.com/releases/2016/08/160817163749.htm
（画像はHtrA1。セリンプロテアーゼ活性部位active siteの触媒三残基/serine protease catalytic triadであるヒスチジン220（H220）、アスパラギン酸250（I250）、セリン328（S328）という3つのアミノ酸残基が示されている
※HtrA1のS328Aは機能喪失変異
ソーク研究所の科学者たちは、HtrA1という酵素がアポE4を分解することを突き止めた
アポE4はアルツハイマー病の最も強い遺伝リスク要因であり、この発見は最終的にアルツハイマー病という神経変性疾患の新たな治療につながるかもしれない新しい情報をもたらす
Credit: Salk Institute）
数十年もの間、アポリポタンパク質E4（アポE4）という遺伝子を2コピー持つ人々は65歳時点でアルツハイマー病である可能性が一般よりも高いことが知られていた
今回の研究でソーク研究所の科学者たちは、アポE4と、アルツハイマー病と関連するタンパク質の蓄積との間のつながりを突き止めた
これは余分なアポE4がどのようにしてアルツハイマー病を引き起こすのかに関する生化学的な説明をもたらすのかもしれない
「今回の研究の全体像としては、アルツハイマー病ではタンパク質がどのようにして調節されているのかについて、これまでとはまったく異なる考え方を我々は発見したということだ」
Alan Saghatelianは言う
彼はソーク研究所の教授であり、ソークのクレイトン財団ペプチド生物学研究室ではDr. Frederik Paulsen Chairの保持者でもある
2016年8月号の米国化学会誌/Journal of the American Chemical Society（JACS）で発表される彼らの研究結果は、疾患の理解を進めるためには伝統的にアルツハイマー病と関連がないとされていた遺伝子とタンパク質を調べることが重要であるということを強調する
遅発性アルツハイマー病/Late-onset Alzheimer's disease（LOAD）は65歳かそれ以上で起きる疾患サブセットで、アメリカだけでも500万人以上が罹患しており、その特徴は進行性の記憶喪失と痴呆である
その原因について、脳内のベータアミロイドプラークと呼ばれるタンパク質のクラスターclusterやタウタンパク質のもつれtangleなど様々な仮説が提案put forthされてきた
アポリポタンパク質E/ apolipoprotein Eには3つのバージョン（多様体variant）があり、それぞれアポE2、アポE3、アポE4と呼ばれる
これらのアポEタンパク質はすべて同じ機能を持つ
つまり、脂肪、コレステロール、ビタミンを体中に運び、そして脳内にもそれらを運んでいる
アポE2はLOADに対して保護的であり、アポE3は影響がないように見える
そしてアポE4の突然変異mutationはLOADの遺伝的リスク要因として十分に確立されているwell-established
以前の報告では、アポE4は脳がベータアミロイドを除去する方法に影響することが示唆されていたが、分子レベルで何が起きているのかは不明だった
「アポE4はLOADの予言に最も役立つpredictive遺伝子の変化だが、分子レベルで何が起こっているのかは誰も本当には理解していなかった」
Saghatelianは言う
しかしながら、科学者たちは以前ヒントを発見していた
それによると、アポE4は他の多様体variantsとは『分解のされ方が異なるdegrade differently』のかもしれないという
しかし、このアポE4の分解を実行するタンパク質はわかっていなかった
アポE4を分解するタンパク質を明らかにすべく、Saghatelianと彼の研究仲間research associateであり論文の筆頭著者first authorでもあるQian Chuは疑いのある候補potential suspectsについて組織をスクリーニングにかけ、HtrA1という酵素の一つに焦点を絞った
※HtrA1: high-temperature requirement serine peptidase A1「高温で必要条件のセリンペプチダーゼA1」
彼らがHtrA1がどのようにしてアポE4を分解するのかをアポE3と比較したところ、HtrA1はアポE3よりもアポE4をより多くプロセシングし、アポE4をより小さく、より不安定な断片へと噛み砕くchewことが明らかになった
彼らはこの観察を単離したタンパク質とヒトの細胞の両方で確認した
この発見はアポE4を持つ人々の脳細胞内にはアポEが全体的に少ないことを示唆し、加えてタンパク質の分解産物breakdown productsもより多く存在することが考えられる
「アポE4の分解産物は有害でありうるという考えideaはこれまでも存在し、それはとことんまで論じられてきたtossed around」
Saghatelianは言う
「今回HtrA1がアポE4を分解することが判明し、我々はこの考えを実際にテストすることができるようになった」
しかし、アポE4を持つ人々でアルツハイマー病を引き起こすのは、ただ単に完全長full-lengthのアポEを欠くためではなく、その断片の増加でもなかった
SaghatelianとChuは、アポE4がHtrA1に対して十分強く結合してしまうため、HtrA1が（アポE4によって占有されて）タウタンパク質を分解できないようにすることを発見した
タウはアルツハイマー病と関連するタウのもつれtanglesの原因となるタンパク質である
Saghatelianは言う
「タウまたはアミロイドベータはアルツハイマー病を引き起こすものとして考えられてきた
しかし、今回の結果は、生化学的な経路を通じてタウまたはアミロイドに影響しうるタンパク質について、我々はもっと全体的に考える必要があることを示唆している」
ヒトにおいてもアポE4をアルツハイマー病につなげるのがHtrA1であるかどうかを確信する前に、今回の結果は動物研究でテストされて確認される必要がある
しかし、もし彼らが正しければ、それらは疾患のより良い理解ならびに新たな治療戦略への道を指し示すのかもしれない
http://dx.doi.org/10.1021/jacs.6b03463
HtrA1 Proteolysis of ApoE In Vitro Is Allele Selective.
in vitroでのHtrA1によるアポEのタンパク質分解は対立遺伝子選択的である
Abstract
アポリポタンパク質E/apolipoprotein E (ApoE) は、脂質の生理的な輸送をするために可溶化するタンパク質の大きな分類に属する
ヒトにはAPOE ε2、APOE ε3、APOE ε4という3つのアポE対立遺伝子alleleがあり、遺伝学研究によりアポE4がアルツハイマー病の最も強い遺伝リスク要因であることが同定された
アポE4がホモ接合体homozygousの人々（つまりアポE4/E4）は、アポE3/E3キャリアよりも遅発性アルツハイマー病（LOAD）を発症する可能性が1桁高い
ApoE4/E4 are an order of magnitude more likely to develop LOAD than ApoE3/E3.
※the resistance is an order of magnitude larger「抵抗が1桁大きい」
アポE3とアポE4との間のいくつかの違いは（ヒトの脳ではアポE4はアポE3よりも分解される度合いが高いという観察を含めて）、ADに寄与する可能性がある
高温要件セリンペプチダーゼA1/high-temperature requirement serine peptidase A1 (HtrA1) は神経系で見られるが、我々は実験によりHtrA1がアポE3よりも素早くアポE4を分解するという対立遺伝子allele選択的なアポE分解酵素であることを実証する
この活性はHtrA1に特異的である
なぜなら、HtrA2を使った同様の分析/アッセイassayではアポE4タンパク質分解proteolysisは最低限minimalの活性しか示さず、トリプシンはアポE4とアポE3との間に何ら選択性を示さなかったからである
また、HtrA1はタウタンパク質（Tau）とアミロイド前駆体タンパク質（APP）を切断することが報告されており、特にAPPについてはアルツハイマー病と関連する有害なアミロイド沈着の形成を『邪魔hinder』するように切断する
アポE4とアポE3、タウタンパク質の競合アッセイcompetition assayでは、アポE4はタウ分解を阻害することが明らかになった
ゆえに、アポE4がペプチダーゼHtrA1の基質であるとin vitroで同定したことは、タウのようなAD関連タンパク質のアポE4による調節を関連付ける潜在的な生化学的メカニズムを示唆するものである
関連サイト
http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=HTRA1
High-Temperature Requirement A Serine Peptidase 1
関連サイト
http://bsw3.naist.jp/ishida/?page=1050
バクテリアのHtrAはバクテリアが高温化で生存するために必須の遺伝子で、高温によって異常になった蛋白質の構造を修正（Refolding）したり分解する機能を持つHeat shock proteinをコードしています。
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http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/2f69e68999aaf91e1daa22758545d605
タウの凝集による核膜の乱れが脳細胞を殺す
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http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/b42d9618ca1ed178759eeabb2ed70437
APP─(βセクレターゼ)→ CTF-β + sAPPβ ─(γセクレターゼ)→ Aβ + AICD
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http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/adac22c976bba78be3239de9833a3cbf
アポE4は転写因子として働き、その標的はサーチュイン、加齢、インスリン抵抗性、炎症と酸化によるダメージ、アミロイドプラークの蓄積、タウのもつれと関連する遺伝子である
関連記事
http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/b17271081045552783a35515421b8015
脳内のコレステロール排出が認知症に重要
関連記事
https://www.sciencedaily.com/releases/2016/06/160628114612.htm
抗HIV薬のエファビレンツは低用量でCYP46A1を活性化して脳内のコレステロールを除去し、Aβによるプラーク形成をマウスで抑制する
関連記事
http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/7c164e3a90679c635d0d2d5aaf92717a
ミクログリアは放出された脂質をTREM2によって感知してAβの周りに集まる
関連記事
http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/39fb7580cfaf1dd51d0ac23e6cc2bd55
アルツハイマー病と関連するTREM2の多様体を持つ人のマクロファージは、リポタンパク質-アミロイドベータ複合体を飲み込む能力が低い
関連記事
https://www.sciencedaily.com/releases/2016/04/160413084728.htm
PITPNC1はゴルジネットワークへRAB1Bをリクルートし、RAB1BはGOLPH3をリクルートすることで分泌を増加させ、癌の転移を促進する
この分泌には成長因子やプロテアーゼ（HTRA1, MMP1, FAM3C, PDGFA, ADAM10など）が含まれる
