A surprising new role for ApoE offers explanation for its diverse range of effects, particularly in Alzheimer's
January 28, 2016
http://www.sciencedaily.com/releases/2016/01/160128155753.htm
バック研究所とカリフォルニア大学ロサンゼルス校（UCLA）の新たな研究は、
なぜアポリポタンパク質E/apolipoprotein E (ApoE) の特定の遺伝型（アレルallele）がアルツハイマー病の最も重大な遺伝リスクを有するのかについて説明する
1月20日にThe Journal of Neuroscience誌で発表された彼らの研究は、脂質結合タンパク質のアポE4/apoE4にまったく新しい光を当てる
それによるとアポE4は転写因子であり、核内に入ってDNAに結合する高い親和性を持つ
結合する箇所の中には1700という様々な遺伝子のプロモーター領域が含まれるという
7500万人のアメリカ人がアポE4キャリアであり、アルツハイマー病のリスクが高い
さらに700万人はアポE4のコピーを2つ持ち、彼らのアルツハイマー病の発症リスクは10倍から12倍も高い
「プロモーターにアポE4が結合する遺伝子が機能的グループfunctional groupsにあるとみなす時に、そのアルツハイマー病との関係が目立つ」
共首席著者のDale Bredesen, MDは言う
彼はバック研究所の教員/Buck Institute facultyであり、UCLAのイースタン神経変性疾患研究所の教授でもある
「アポE4が標的とするのは、サーチュイン（Sirtuin）や加齢、インスリン抵抗性、炎症と酸化によるダメージ、アミロイドプラークの蓄積、タウのもつれと関連する遺伝子である
これは何が本質的にアルツハイマー病の『統一理論unified theory』なのかの解明に向けたロードマップをもたらす」
※サーチュイン: ヒトではSIRT1からSIRT7まであり、主に脱アセチル化酵素deacetylaseとして働く
「我々はこの研究がアルツハイマー病の予防と治療のための新しい種類のスクリーニングにつながることを望んでいる
共首席著者のRammohan Rao, PhDは言う
彼はバック研究所で准研究教授associate research professorである
「また、我々は全く新しい薬剤の候補をデザインして設計しており、これはアポE4を介する経路を一つではなく複数同時に標的とするものだ
我々は最終的に、アポE4キャリアに与えることでアルツハイマー病を予防できる薬を開発したいと考えている
これらの結果はメカニズムを提供し、候補をふるいにかけるscreen」
今回の研究はニューロンの細胞系統とアルツハイマー病患者の皮膚の線維芽細胞、ApoEを標的とするマウスの脳を組み合わせて実施され、クロマチン免疫沈降法・ハイスループットDNAシーケンシング（ChIP-seq）が利用された
この研究は2013年のBredesenとRao、Veena Theendakaraらの研究に続くものである
その研究では、抗加齢タンパク質SIRT1によって仲介されるアポE4とアルツハイマー病との間の関連が示された
SIRT1はワインの成分であるレスベラトロールによって活性が促進されるのと同じ分子である
※http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1314145110
"Neuroprotective Sirtuin ratio reversed by ApoE4"
※http://www.buckinstitute.org/buck-news/major-alzheimers-risk-factor-linked-red-wine-target
"Major Alzheimer's Risk Factor Linked to Red Wine Target "
その研究によると、アポE4の存在は神経細胞とアポE4アルツハイマー病患者の両方でSIRT1の減少を引き起こした
しかし、アポE4がどのようにしてSirT1を減少させるのかは説明されなかった
「これらの結果は新たな治療法をデザインするエキサイティングな可能性をもたらす
その治療法は、アポE4と関連する1700の遺伝子の協調した作用がアルツハイマー病のリスクを引き起こすのを阻害する
そのようなアプローチは現在進行中である」
Bredesenは言う
http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3562-15.2016
Direct Transcriptional Effects of Apolipoprotein E
アポリポタンパク質Eの直接の転写的影響
Abstract
生物学と医学で未解決の大きな問いは、
アポリポタンパク質Eε4アレルの産物、アポリポタンパク質E4/apolipoprotein E4 (ApoE4) が
本質的に全く異なるdisparate次のようなプロセスで重要な役割を演じるためのメカニズムである
・アルツハイマー病/Alzheimer's disease (AD。ADでアポE4は最も重要な遺伝リスク要因である)
・動脈硬化性心血管病/atherosclerotic cardiovascular disease
・レヴィ小体認知症/Lewy body dementia
・人類の進化/hominid evolution
・炎症inflammation
我々は今回の報告で、神経細胞系統、AD患者の皮膚線維芽細胞、アポE4標的置換マウス脳/ApoE targeted replacement mouse brainsを組み合わせることにより、
アポE4が核に移行して二本鎖DNAに高親和性（低ナノモル）で結合し、転写因子として機能することを示す
クロマチン免疫沈降法とハイスループットDNAシーケンシングを使って、アポE4が1700の遺伝子のプロモーター箇所に結合することを示す
これらのプロモーターと関連する遺伝子はADリスクがアポE4によってもたらされるメカニズムへの新たな洞察をもたらす
なぜなら、それらには栄養サポートtrophic support、プログラム細胞死、微小管分解microtubule disassembly、シナプス機能、加齢、インスリン抵抗性などと関連する遺伝子が含まれ、それらはすべてADの病理発生に関連付けられてきたからである
関連サイト
http://www.buckinstitute.org/buck-news/major-alzheimers-risk-factor-linked-red-wine-target
Major Alzheimer's Risk Factor Linked to Red Wine Target
>ApoE4 causes a dramatic reduction in SirT1.
（アポE4はSirT1を劇的に減少させた）
>the abnormalities associated with ApoE4 and AD, such as the creation of phospho-tau and amyloid-beta, could be prevented by increasing SirT1.
（アポE4とアルツハイマー病に関連する異常は、SirT1の増加によって予防されえた）
>with ApoE3 (which confers no increased risk of AD), there was a higher ratio of the anti-Alzheimer’s peptide, sAPP alpha, produced, in comparison to the pro-Alzheimer’s amyloid-beta peptide.
（アルツハイマー病のリスクを上昇させないApoE3が存在すると、アミロイドベータ/Aβペプチドよりも、sAPPαという抗アルツハイマー病ペプチドの割合が上昇した）
>This finding fits very well with the reduction in SirT1, since overexpressing SirT1 has previously been shown to increase ADAM10, the protease that cleaves APP to produce sAPP alpha and prevent amyloid-beta.
（この発見はアポE4によるSirT1の減少と非常にフィットする。なぜなら、以前SirT1の過剰発現はADAM10を増大させることが示されたからである。ADAM10はAPPを切断してsAPPαを産生するプロテアーゼであり、Aβの産生を阻止する）
January 28, 2016
http://www.sciencedaily.com/releases/2016/01/160128155753.htm
バック研究所とカリフォルニア大学ロサンゼルス校（UCLA）の新たな研究は、
なぜアポリポタンパク質E/apolipoprotein E (ApoE) の特定の遺伝型（アレルallele）がアルツハイマー病の最も重大な遺伝リスクを有するのかについて説明する
1月20日にThe Journal of Neuroscience誌で発表された彼らの研究は、脂質結合タンパク質のアポE4/apoE4にまったく新しい光を当てる
それによるとアポE4は転写因子であり、核内に入ってDNAに結合する高い親和性を持つ
結合する箇所の中には1700という様々な遺伝子のプロモーター領域が含まれるという
7500万人のアメリカ人がアポE4キャリアであり、アルツハイマー病のリスクが高い
さらに700万人はアポE4のコピーを2つ持ち、彼らのアルツハイマー病の発症リスクは10倍から12倍も高い
「プロモーターにアポE4が結合する遺伝子が機能的グループfunctional groupsにあるとみなす時に、そのアルツハイマー病との関係が目立つ」
共首席著者のDale Bredesen, MDは言う
彼はバック研究所の教員/Buck Institute facultyであり、UCLAのイースタン神経変性疾患研究所の教授でもある
「アポE4が標的とするのは、サーチュイン（Sirtuin）や加齢、インスリン抵抗性、炎症と酸化によるダメージ、アミロイドプラークの蓄積、タウのもつれと関連する遺伝子である
これは何が本質的にアルツハイマー病の『統一理論unified theory』なのかの解明に向けたロードマップをもたらす」
※サーチュイン: ヒトではSIRT1からSIRT7まであり、主に脱アセチル化酵素deacetylaseとして働く
「我々はこの研究がアルツハイマー病の予防と治療のための新しい種類のスクリーニングにつながることを望んでいる
共首席著者のRammohan Rao, PhDは言う
彼はバック研究所で准研究教授associate research professorである
「また、我々は全く新しい薬剤の候補をデザインして設計しており、これはアポE4を介する経路を一つではなく複数同時に標的とするものだ
我々は最終的に、アポE4キャリアに与えることでアルツハイマー病を予防できる薬を開発したいと考えている
これらの結果はメカニズムを提供し、候補をふるいにかけるscreen」
今回の研究はニューロンの細胞系統とアルツハイマー病患者の皮膚の線維芽細胞、ApoEを標的とするマウスの脳を組み合わせて実施され、クロマチン免疫沈降法・ハイスループットDNAシーケンシング（ChIP-seq）が利用された
この研究は2013年のBredesenとRao、Veena Theendakaraらの研究に続くものである
その研究では、抗加齢タンパク質SIRT1によって仲介されるアポE4とアルツハイマー病との間の関連が示された
SIRT1はワインの成分であるレスベラトロールによって活性が促進されるのと同じ分子である
※http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1314145110
"Neuroprotective Sirtuin ratio reversed by ApoE4"
※http://www.buckinstitute.org/buck-news/major-alzheimers-risk-factor-linked-red-wine-target
"Major Alzheimer's Risk Factor Linked to Red Wine Target "
その研究によると、アポE4の存在は神経細胞とアポE4アルツハイマー病患者の両方でSIRT1の減少を引き起こした
しかし、アポE4がどのようにしてSirT1を減少させるのかは説明されなかった
「これらの結果は新たな治療法をデザインするエキサイティングな可能性をもたらす
その治療法は、アポE4と関連する1700の遺伝子の協調した作用がアルツハイマー病のリスクを引き起こすのを阻害する
そのようなアプローチは現在進行中である」
Bredesenは言う
http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3562-15.2016
Direct Transcriptional Effects of Apolipoprotein E
アポリポタンパク質Eの直接の転写的影響
Abstract
生物学と医学で未解決の大きな問いは、
アポリポタンパク質Eε4アレルの産物、アポリポタンパク質E4/apolipoprotein E4 (ApoE4) が
本質的に全く異なるdisparate次のようなプロセスで重要な役割を演じるためのメカニズムである
・アルツハイマー病/Alzheimer's disease (AD。ADでアポE4は最も重要な遺伝リスク要因である)
・動脈硬化性心血管病/atherosclerotic cardiovascular disease
・レヴィ小体認知症/Lewy body dementia
・人類の進化/hominid evolution
・炎症inflammation
我々は今回の報告で、神経細胞系統、AD患者の皮膚線維芽細胞、アポE4標的置換マウス脳/ApoE targeted replacement mouse brainsを組み合わせることにより、
アポE4が核に移行して二本鎖DNAに高親和性（低ナノモル）で結合し、転写因子として機能することを示す
クロマチン免疫沈降法とハイスループットDNAシーケンシングを使って、アポE4が1700の遺伝子のプロモーター箇所に結合することを示す
これらのプロモーターと関連する遺伝子はADリスクがアポE4によってもたらされるメカニズムへの新たな洞察をもたらす
なぜなら、それらには栄養サポートtrophic support、プログラム細胞死、微小管分解microtubule disassembly、シナプス機能、加齢、インスリン抵抗性などと関連する遺伝子が含まれ、それらはすべてADの病理発生に関連付けられてきたからである
関連サイト
http://www.buckinstitute.org/buck-news/major-alzheimers-risk-factor-linked-red-wine-target
Major Alzheimer's Risk Factor Linked to Red Wine Target
>ApoE4 causes a dramatic reduction in SirT1.
（アポE4はSirT1を劇的に減少させた）
>the abnormalities associated with ApoE4 and AD, such as the creation of phospho-tau and amyloid-beta, could be prevented by increasing SirT1.
（アポE4とアルツハイマー病に関連する異常は、SirT1の増加によって予防されえた）
>with ApoE3 (which confers no increased risk of AD), there was a higher ratio of the anti-Alzheimer’s peptide, sAPP alpha, produced, in comparison to the pro-Alzheimer’s amyloid-beta peptide.
（アルツハイマー病のリスクを上昇させないApoE3が存在すると、アミロイドベータ/Aβペプチドよりも、sAPPαという抗アルツハイマー病ペプチドの割合が上昇した）
>This finding fits very well with the reduction in SirT1, since overexpressing SirT1 has previously been shown to increase ADAM10, the protease that cleaves APP to produce sAPP alpha and prevent amyloid-beta.
（この発見はアポE4によるSirT1の減少と非常にフィットする。なぜなら、以前SirT1の過剰発現はADAM10を増大させることが示されたからである。ADAM10はAPPを切断してsAPPαを産生するプロテアーゼであり、Aβの産生を阻止する）
