過剰死亡、そのうち一定の種類の癌死亡が最近増えたという疫学的事実に基づき、その時期、その間の環境変化についての原因として現時点で有力だと考えられる事象との関連性を考察し論じている論文。
Increased Age-Adjusted Cancer Mortality After the Third mRNA-Lipid Nanoparticle Vaccine Dose During the COVID-19 Pandemic in Japan
日本におけるCOVID-19パンデミック時のmRNA-脂質ナノ粒子ワクチン3回目投与後の年齢調整がん死亡率の増加
Published: April 08, 2024
Cureus 16(4): e57860. doi:10.7759/cureus.57860
背景
・COVID-19以外の原因による過剰死亡がさまざまな国で報告されており、日本も例外ではない。がんは日本における主要な死因であり、死亡者全体の4分の1を占めている。したがって、パンデミックが2020年から2022年までのがんの死亡率に及ぼす影響を把握することが不可欠である。
・日本には、人口が1億2,300万人と多いこと、公的統計が利用できること、剖検調査による死亡診断書の正確率が80％と高いことなど、パンデミックががん死亡率に及ぼす影響を分析するのに理想的な環境がいくつかある。
要旨
COVID-19パンデミック（2020-2022年）期間中に、日本におけるさまざまな種類のがんの年齢調整死亡率（age-adjusted mortality rates、AMR）がどのように変化したかを評価することを目的とした。
日本の公式統計を用いて、観察された年間および月ごとのAMRを、ロジスティック回帰分析を用いてパンデミック前（2010～2019年）の数値に基づく予測率と比較した。
パンデミックの最初の年（2020年）には、有意な過剰死亡は観察されなかった。
しかし、1回目と2回目のワクチン集団接種後の2021年には、いくつかのがんによる過剰死亡が観察され、2022年の3回目のワクチン集団接種後には、すべてのがんといくつかの特定のがん種（卵巣がん、白血病、前立腺がん、口唇・口腔・咽頭がん、膵臓がん、乳がんを含む）で有意な過剰死亡が観察された。
死亡者数の多い4つのがん（肺がん、大腸がん、胃がん、肝臓がん）のAMRは、パンデミック初年度の2020年までは減少傾向を示したが、2021年と2022年には減少率が鈍化した。
結果
調査結果ー全死因および全がんによる死亡率
パンデミックの最初の年である2020年には、全死因で有意な欠損死亡率（＜99％下限PI）がみられ、全がんでは過剰死亡率はみられなかった。
しかし、
2021年には、全死因で2.1％（上限PI99％以上）、全癌で1.1％（上限PI95％以上）の有意な過剰死亡がみられた。
2022年には、超過死亡率は全死因で9.6％（PI値上限99％以上）、全癌で2.1％（PI値上限99％以上）に増加した。
2022年の過剰死亡数は、全死因で115,799人（95％CI：106,018人、125,501人）、全癌で7,162人（95％CI：4,786人、9,522人）であった。20の下位分類のうち、死亡数の多い5つのがん（肺がん、大腸がん、胃がん、膵臓がん、肝臓がん）が全がんによる死亡数の61％を占めた。
全がんの年齢別死亡率
パンデミック（2010～2019年）以前は、すべての種類のがんの年齢別粗死亡率は、90歳以上の年齢群を除くすべての年齢群で減少傾向にあった（データは示していない）。2020年には、75～79歳を除くほとんどの年齢層で死亡率の赤字が観察された。しかし、これは2021年には徐々に超過死亡率に移行し、2022年には65-69歳と85歳以上の群を除くほとんどすべての年齢群でエスカレートした。
すべてのがんによる死亡者数が80～84歳群で最も多いことを示している（図2）。表2によると、70歳以上の90％以上が3回目のワクチン接種を受けている。厚生労働省の報告によると、投与された製剤の99.9%以上がmRNA-LNPであり、1価ワクチンで3回目までの投与では、BNT162b2が78.1%、mRNA-1273が21.8%を占めている。
がんの種類別死亡率
図3は、がんの種類別の超過死亡率を示している。
2020年には、膵がんのみが95％上限PIをわずかに超えている。
・しかし、2021年には20種類中3種類のがんで、2022年には20種類中5種類のがんで、統計的に有意な過剰死亡が観察された。
その5種類のがんは、2022年には順に卵巣がん、白血病、前立腺がん、口唇・口腔・咽頭がん、膵臓がんであった。
乳がんは2020年と2021年に有意な欠損死亡率を示し、2022年には統計的有意差はないが過剰死亡率に転じた。
月間死亡数が超過したがん種：乳がん
女性の乳がんの年間AMRは、2020年と2021年には95％PIの下限を下回り、2022年には上昇したが95％PIの範囲内にとどまった（図6左側）。毎月の統計的に有意な過剰死亡率は、3回目の集団予防接種のピークから数ヵ月後に現れ、2022年に2回95％上限PIを超えた（右側）。
考察
・パンデミック初年度の2020年の調査結果では、2020年には、すべてのがんによる死亡率は増加しなかった。
・2021年8月以降、毎月の死亡率の有意な過剰が観察されたが、一般住民への集団予防接種が2021年4月頃に開始された以降ほとんどの年齢層でがん死亡に過剰傾向がみられた。しかし、これらの傾向は、がん死亡率が最も高い年齢層（2021年の75～79歳、2022年の75～84歳）においてのみ統計的に有意であった。70歳以上の90％以上が3回目のワクチン接種を受けている。
・研究者らは、SARS-CoV-2 mRNA-LNPワクチンが癌の発症や進行のリスクをもたらす可能性があると報告している。さらに、いくつかの症例報告では、ワクチン接種後にがんが発症または悪化したことが報告されており、がんとmRNA-LNPワクチン接種との因果関係の可能性について議論されている。
・接種後、mRNA-LNPは様々な臓器、特に肝臓、脾臓、副腎、卵巣、骨髄に送達される。ある研究では、2回目のmRNA-1273またはBNT162b2投与から7～60日後に、SARS-CoV-2 mRNAワクチン特異的プローブのハイブリダイゼーションにより、ワクチン接種者のリンパ節でワクチンmRNAが検出された。N1-メチル-シュードウリジンで修飾されたmRNAは、大量のSARS-CoV-2スパイクタンパク質（S-タンパク質）を翻訳することができた。S-proteinはワクチン接種者の血液中のエクソソーム表面に出現した。ワクチン特異的組換えSタンパク質の断片は、ワクチン接種者の50％の血液検体から検出され、3～6ヵ月後も検出された。
・一方、基本的に呼吸器感染症であるSARS-CoV-2感染の場合、ウイルスS蛋白は急性重症患者であっても最長10～20日間しか血清中に検出されなかった。弱毒化されたオミクロン株は、2022年初頭に日本で出現し、その後さまざまな時点で流行している。図1、5、6のグラフに示すように、毎月のワクチン接種者数は新たに感染が確認された症例の何倍も多く、2022年末までの累積接種者数（3億8000万人）は新たに感染が確認された症例（3000万人）の13倍であった。
・米国の医療機関で働く50,000人以上の従業員を対象とした研究では、26週間にわたるワクチン接種回数（0回、1回、2回、3回、4回以上）に基づくオミクロン変種の流行発生率を観察し、ワクチン接種回数とCOVID-19の累積発生率に正の相関があることを示した（以下論文）。
Effectiveness of the Coronavirus Disease 2019 Bivalent Vaccine
Open Forum Infectious Diseases, Volume 10, Issue 6, June 2023, ofad209, https://doi.org/10.1093/ofid/ofad209 Published: 19 April 2023
結果：51017人の従業員のうち、4424人（8.7％）にCOVID-19が発生した。多変量解析において、二価ワクチン接種状態は、BA.4/5優位期（ハザード比、0.71［95％信頼区間、0.63-79］）およびBQ優位期（0.80［0.69-.94］）におけるCOVID-19のリスク低下と関連していたが、XBB優位期（0.96［0.82-.1.12］）におけるリスク低下は認められなかった。
BA.4/5期、BQ期、XBB期において、ワクチンの有効性はそれぞれ29％（95％信頼区間、21～37％）、20％（6～31％）、4％（-12～18％）と推定された。COVID-19のリスクは、直近のCOVID-19既往からの経過時間および過去に接種したワクチン回数とともに増加した。
結論：BQ系統が優勢な場合は予防効果が低く、XBB系統が優勢な場合は有効性が示されなかった。
・SARS-CoV-2 mRNAワクチンによる癌発生
我々の研究では、卵巣がん、白血病、前立腺がん、口唇・口腔・咽頭がん、膵臓がん、乳がんのAMRは、特に2022年に予測された割合よりも大幅に増加した。これらのがんはすべて、エストロゲンおよびエストロゲン受容体α（ERα）感受性のがんとして知られている。9,000以上のヒトタンパク質に対するSARS-CoV-2のSタンパク質の結合能に関するSolisらによる最近の研究で、Sタンパク質がERαに特異的に結合し、ERαの転写活性をアップレギュレートすることが示された。ヒト乳癌細胞にエストラジオール（E2）を添加すると癌細胞が増殖するが、選択的ERαモジュレーターであるラロキシフェンを添加すると増殖が抑制される。E2の代わりにSを添加すると乳癌細胞は増殖し、ラロキシフェンを添加すると増殖が抑制される。Solisらはまた、S-ERαの細胞質共局在の発見は、膜結合型ERαシグナル伝達の増強につながるかもしれないとも述べている。膜結合型ERαは、細胞周期を促進し癌の発生に影響を与えるc-Mycの活性化を含む多くの経路に関与している。
ERαが介在する転写は、ER感受性のがんにおいて内因性のDNA二本鎖切断（DSB）を誘発する可能性がある。転写により活性化されたERαは、トポイソメラーゼIIや最近知られるようになったR-ループ/G-四重鎖構造形成によりDSBを誘導し、乳がん細胞におけるその修復のためにBRCA1の必要性を著しく増加させることが研究で示されている。ある研究では、核局在シグナルを持つmRNAとSタンパク質の核内移行が示され、インシリコバイオインフォマティクス解析では、Sタンパク質のS2サブユニットとBRCA1、BRCA2、P53との相互作用が示され、その結果、それらの隔離と機能不全が生じた可能性がある。Sタンパク質に隔離されたBRCA1の機能障害とともに、Sタンパク質と結合したERαを介して活性化された転写によって引き起こされたDNA損傷を修復するためのBRCA1の要求が高いことが共存する可能性は、mRNA-LNP SARS-CoV-2ワクチンのレシピエントにおけるERα感受性細胞での発がんリスクの増加について懸念を抱かせる。
上述したように、エクソソーム中の特定のmiRNAによる干渉を介したIRF9のダウンレギュレーションや、ワクチン中のSタンパク質のS2サブユニットによる隔離の可能性を含むメカニズムを通じて、BRCA1だけでなく、重要ながん抑制遺伝子であるbrca2やP53の機能障害のリスクも大いに懸念されている。BRCA1活性の低下は、女性では乳がん、子宮がん、卵巣がん、男性では前立腺がんのリスク上昇と関連し、男女ともに膵臓がんのリスクも中程度に上昇する。BRCA2が関連するがんには、女性では乳がんや卵巣がん、男性では前立腺がんや乳がん、小児では急性骨髄性白血病などがある。これらの所見は我々の結果と非常に一致している。
・癌の発生に寄与すると思われるその他の要因についても研究が進められている。内因性活性酸素は酸化的DNA損傷を引き起こすので、S-protein によるACE2のダウンレギュレーションに起因する過剰な酸化ストレスが、がん発生に寄与している可能性がある。ある研究では、Mas受容体のダウンレギュレーションが上皮性卵巣がんの転移を促進することが示された。mRNA-LNPワクチン接種後にS-proteinに結合したACE2受容体は、Mas受容体のダウンレギュレーションとその後の機能不全を直接引き起こす可能性があり、おそらくワクチン接種を受けた卵巣がん女性における転移リスクの上昇につながる。注射されたLNPは特に卵巣と骨髄に蓄積されるという観察結果 は、2022年に卵巣がんと白血病による死亡率が過剰であったというわれわれの所見をよりよく説明するものであろう。
・頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）における性ホルモン受容体に関する科学文献の分析によると、ERαはHNSCC、特に中咽頭癌の生物病理学において様々な役割を果たしている。これらには、DNAの超変異の促進、HPVの統合の促進、上皮成長因子受容体（EGFR）との協調などが含まれる。このことは、我々の研究における口唇/口腔/咽頭癌の死亡率の上昇を説明できるかもしれない。
・最近の研究で、SARS-CoV-2 RNAはDNAに逆転写され、in vitroでヒト細胞ゲノムに組み込まれることが示された [95] 。別の研究では、BNT162b2に暴露されたヒト細胞にトランスフェクトされたmRNAは、内在性レトロトランスポゾンであるlong interspersed element-1 (LINE-1)のサイレンシングを解除し、ワクチンmRNAの配列が核内のDNAに逆転写されることが報告されている。ワクチンのmRNAと逆転写されたDNA分子が細胞質に蓄積されることで、感受性の高い人において、慢性的な自己炎症、自己免疫、DNA損傷、がんリスクが誘発されることが予想される。
・米国食品医薬品局(FDA)は、感染症用ウイルスワクチン製造のためのガイダンスの中で、「残存DNAには、コード化されたがん遺伝子の統合と発現、あるいはDNA統合後の挿入突然変異誘発を含む、いくつかの潜在的な発がんメカニズムがある」と述べている。COVID-19パンデミックの際、日本の特別緊急使用承認はFDAの承認に依存していたため、FDAのガイドラインは日本にとって不可欠である。
限界
本研究は公式情報源からの記述統計を用いて実施されたものであり、臨床的検証は行われていない。ワクチン接種状況別のさらなる分析統計研究が必要である。
結論
回帰分析により、がん死亡の各タイプにおける死亡率の過不足に注目した。日本人集団の3分の2がSARS-CoV-2 mRNA-LNPワクチンの3回目以降の接種を受けた後の2022年に、すべての癌およびいくつかの特定の癌、すなわち卵巣癌、白血病、前立腺癌、口唇/咽頭癌、膵臓癌、乳癌の年齢調整死亡率において統計学的に有意な増加が観察された。これらのERα感受性がんの死亡率が特に顕著に増加したのは、COVID-19感染そのものやロックダウンによるがん治療の減少ではなく、mRNA-LNPワクチン接種のいくつかのメカニズムに起因している可能性がある。この可能性の重要性については、さらなる研究が必要である。
私評
よく知られたアインシュタインの舌を出した写真。映画back to the future なんかでも科学者ドクのモデルになってとても愛されキャラ。みる人がそこに何を感じるのか。おそらく、お腹の出たプロ野球選手より無心にボールを追いかけるサッカー選手のような邪気の無い姿。寝ても覚めても無心に考え続けて理論を構築し、数式で実証していく姿とか連想される。晩年も実際バス料金の支払いにもたもたして、運転手さんに「算数ができないんだね」といわれたり、自宅に帰る道がわからなくなったりしたというエピソードも読んだことがある。きっとひたすら難しいことを無心に考え続けていたんだと思う。この度の注射騒動を振り返ると出どころはUSAの製薬会社やベンチャー。押せ押せで世に出た背景もどこもかしこも全くそうした無心さ・純粋さからは程遠かった。残念。
カクテル 40
ヴェルジーネ vergine
タイトルのヴェルジーネは天女とか乙女座という意味。
アマレット 30ml
ブランデー 15ml
カシスリキュール 15ml
オレンジビターズ 2dash
シェイクして注ぐ。
実際にカシスの甘酸っぱさに加え、アマレットとブランデー織りなす濃厚さからちょっと幻想的ないっぱい。オレンジビターズは２振りだけ、あまり入れすぎないのがコツ。口当たりが良い。甘くてちょっぴりほろ苦い。山羊座との相性も良いし。
さて、この乙女の甘いお酒を飲みながら音楽をかけてみる。
She Drives Me Crazy♪ーたまたま最近観ていた古い映画で流れてたテーマ曲で1989年にリリースされ流行った曲。当時よく聴いた好きな曲。ああ懐かしいー、、とyoutubeを探して聴きながらふと下のコメントを読んでみると、両親の思い出、おじいちゃんや犬の思い出、80年代と90年代の間の魔法のような時期とか、いろんな人の思い出がそこにはたくさんたくさん詰まっていて読んでいるうちになんだか胸がいっぱいになってきた。いくつかピックアップしてみました。
ー今、私は56歳で、がんと糖尿病を患っている。目を閉じれば、私の素晴らしい身体と大きな髪を思い出すことができ、私は幸せだ。
ーRest in peace. 父の冥福を祈る。彼は今日亡くなった。これは私たちの歌でした。小さい頃から歌ってくれた。あなたが恋しい…これからもずっと。
ーこの曲は、私が生まれて初めて両親がラジオで聴いた曲で「私の歌」になった。両親はいつもこの曲をラジオからかけて、私に歌ってくれた。 私の結婚式でもこの曲をかけ、一緒に踊った。
ーこれが発売された年に私の妹が生まれた。 当時10代半ばだった私は、妹が泣くとこの曲を踊りながら歌った。 彼女はそのたびに泣き止んだ！ 私たちは今でも特別な絆で結ばれていて、この曲がもたらしてくれる思い出が大好きです。
ー私が結婚した1989年の夏にリリースされた。 トルコでの新婚旅行を思い出させてくれる素晴らしい曲。そして、今私は病気の夫を看病しながら、一緒に最後のクリスマスを祝っている。32年間、なんて楽しかったんだろう。 あっという間だった、、、
当時自分はというと、臨床医として自信もついた頃。そして、なんといってもこの国に勢いがあった良い時代。今では淡くもそんなお天気日和の記憶。良い歌はまるでモノクロームの写真の様。思い出のアンカーポイント。
She Drives Me Crazy♪
Fine Young Cannibals
