FDAは「武田のアクトスは膀胱癌のリスク上昇に関連する可能性があると結論した」
糖尿病に良く使用され、糖質制限を支持する医師も比較的良く使用しているアクトスpioglitazoneに関して、FDAは、「武田のアクトスは膀胱癌のリスク上昇に関連する可能性があると結論した」と発表しました。
【医薬品安全性情報 Vol.15 No.01（2017/01/12） 国立医薬品食品衛生研究所 安全情報部】
http://www.nihs.go.jp/dig/sireport/weekly15/01170112.pdf
【米FDA（U. S. Food and Drug Administration）】
2型糖尿病治療薬pioglitazone：膀胱癌のリスク上昇に関連する可能性があるとFDAの再レビューで結論
◇要 約
FDAは，再レビューの結果，2型糖尿病治療薬のpioglitazone（販売名：［‘Actos’］，［‘Actoplus Met’］，［‘Actoplus Met XR’］，［‘Duetact’］，［‘Oseni’］）は，膀胱癌のリスク上昇に関連する可能性があると結論した。
Pioglitazone含有製品の製品情報には既にこのリスクに関する警告が記載されているが，新たにレビューした研究について追記するための製品情報改訂をFDAは承認した。
各国規制機関情報
Vol.15（2017） No.01（01/12）R01
【 米FDA 】
•2型糖尿病治療薬pioglitazone：膀胱癌のリスク上昇に関連する可能性があるとFDAの再レビューで結論
Updated FDA review concludes that use of type 2 diabetes medicine pioglitazone may be linked to an increased risk of bladder cancer
MedWatch Safety Information, Drug Safety Communication
通知日：2016/12/12
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM532691.pdf
（抜粋）
◆MedWatch Safety Information
◇要 約
FDAは，再レビューの結果，2型糖尿病治療薬のpioglitazone（販売名：［‘Actos’］，［‘Actoplus Met’］，［‘Actoplus Met XR’］，［‘Duetact’］，［‘Oseni’］）は，膀胱癌のリスク上昇に関連する可能性があると結論した。Pioglitazone含有製品の製品情報には既にこのリスクに関する警告が記載されているが，新たにレビューした研究について追記するための製品情報改訂をFDAは承認した。
◇ ◇ ◇
◇背 景
FDAは，10年間の疫学研究の5年時点における中間結果にもとづき，2010年9月Aおよび2011年6月Bに，膀胱癌のリスクの可能性について国民一般に注意喚起した。
A 医薬品安全性情報【米FDA】Vol.8 No.22（2010/10/28）参照。
B 医薬品安全性情報【米FDA】Vol.9 No.14（2011/07/07）参照。
FDAは，2011年8月に，このリスクに関する警告を盛り込むためpioglitazone含有製品の製品表示を改訂し，製造業者に対して，研究に修正を加え10年間まで継続するよう求めた。
Pioglitazoneは，成人の2型糖尿病患者において血糖コントロールを改善するため，食事・運動療法との併用で承認を受けている。Pioglitazoneは生体のインスリン感受性を高めることにより効果を発揮する。2型糖尿病は，治療しなかった場合，失明，神経や腎臓の障害，心疾患など，重篤な問題を引き起こすおそれがある。
◇勧 告
医療従事者は，活動性膀胱癌の患者にpioglitazoneを使用すべきではない。また，膀胱癌の既往のある患者では，pioglitazoneの使用開始前にベネフィット/リスクを慎重に検討すべきである。
患者は，pioglitazoneの使用開始後に以下の徴候・症状のいずれかが発現した場合，膀胱癌の可能性があるため，担当医に連絡すべきである。
血尿または赤色の尿
尿意切迫感の新規発現または増悪
排尿時痛
◆Drug Safety Communication
◇データの要約
FDAは，pioglitazoneの使用に伴う膀胱癌のリスクを評価した疫学研究（公表されたもの）について，システマティックなレビューを行った。Pioglitazoneの使用に伴い膀胱癌のリスク上昇が示された研究もあれば，そうではない研究もあった。レビューした研究全体の中で結果に一貫性がみられなかったことを，以下の研究を紹介することにより説明する。
Pioglitazoneの製造業者であるTakeda Pharmaceuticals社は，カイザー・パーマネンテ・北カリフォルニア（Kaiser Permanente Northern California：KPNC）のデータベースに収載された糖尿病患者を対象として，10年間の前向きコホート研究を実施した。同研究には，1997年1月1日～2002年12月31日にKPNCの糖尿病レジストリに登録されていた患者が組み入れられた。患者は2012年12月31日まで追跡された。FDAは，2011年6月にDrug Safety CommunicationBを発行し，5年時点での中間結果を公表した。中間結果によれば，pioglitazoneの使用歴のある患者（ever user）群には，使用歴のない患者（never user）群に比べ，膀胱癌のリスクに有意な上昇は見出されなかった〔ハザード比（HR）1.2；95%信頼区間（CI）［0.9～1.5］〕。しかしながら，pioglitazoneの用量と使用期間が増加するのに伴い，有意ではないが膀胱癌のリスクの上昇がみられた。
FDAは今回，この研究の10年目の最終結果をレビューした1)。研究には最終的に，pioglitazoneのnever userが計158,918人，pioglitazoneのever userが34,181人組み入れられていた。Never userの平均追跡期間は8.9年，ever userは6.1年であった。新たに膀胱癌と診断された症例はnever userで1,075例，ever userで186例であった。Pioglitazoneのever useは，never useと比べ，膀胱癌のリスク上昇に関連していなかった（調整済みHR 1.06；95%CI［0.89～1.26］）。この研究結果でも，使用期間が増加するのに伴いリスクが上昇する傾向がわずかにみられたが，この傾向は統計的に有意でなく，偶然によるものであった可能性がある。10年目の最終結果では，関連に統計的有意性がなく，5年時点での中間結果よりも関連が弱まった。しかしながら，関連の方向性（リスクが上昇する方向であること）は，中間結果と変わらなかった。
PROactive C試験には，2001年5月～2002年4月に，進展した大血管疾患のある欧州18カ国の2型糖尿病患者が組み入れられた3)。
C PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events
患者は，使用中の糖尿病治療薬に加え，pioglitazone（2,605人）またはプラセボ（2,633人）を上乗せする群に二重盲検下で無作為に割り付けられた。患者は，2004年11月～2005年1月に，臨床試験での最後の受診を完了した。PROactive臨床試験期間終了後，心血管系のアウトカムおよび悪性疾患の発現について調査するため，フォローアップの観察研究が実施された4)。PROactive試験の最後の受診を完了した患者4,873人のうち，73.9%の患者が観察研究に組み入れられた。フォローアップ研究に登録された患者での，統合した追跡期間（臨床試験＋観察研究）の中央値は12.8年であった。臨床試験期間では，pioglitazone使用患者で膀胱癌の症例数に不均衡が観察されたが〔相対リスク（RR）2.83；95%CI［1.02～7.85］〕，12.8年の統合追跡期間では，この不均衡はみられなかった（HR 1.00；95% CI［0.59～1.72］）。
Tuccoriら2)は，pioglitazoneの使用と膀胱癌との関連について評価するため，後ろ向きコホート研究を実施した。この研究では，英国の臨床診療研究データリンク（Clinical Practice Research Datalink：CPRD）を用いて，2000年1月1日～2013年7月31日に新たに糖尿病治療薬の使用を開始した患者から成るコホートを特定し，2014年7月31日まで追跡を行った。患者数は145,806人（pioglitazoneの新規使用者は10,951人）で，平均追跡期間は4.7年であったが，その期間中，622人の患者が膀胱癌の診断を受けた。このうち，54人は，pioglitazoneの使用後に膀胱癌が発現した。
Pioglitazoneの使用に伴う膀胱癌の調整済みHRは，チアゾリジン系薬不使用の場合に比べ，1.63（95%CI［1.22～2.19］）であった。Pioglitazoneの累積使用期間および累積使用量の増加と，膀胱癌のリスクについて，傾向検定で統計的に有意な関連が観察された。
総合的にみて，pioglitazoneは膀胱癌のリスク上昇に関連する可能性があるとFDAは結論し，新たにレビューしたこれらの研究の情報を記載するため，製品表示を改訂した。
文 献
1） Lewis JD, Habel LA, Quesenberry CP, Strom BL, Peng T, Hedderson MM, et al. Pioglitazone
use and risk of bladder cancer and other common cancers in persons with diabetes. JAMA
2015;314:265-77
2） Tuccori M, Filion KB, Yin H, Yu OH, Platt RW, Azoulay L. Pioglitazone use and risk of
bladder cancer: population based cohort study. BMJ 2016 Mar 30;352:i1541.
3） Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK, et al.
Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive
Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised
controlled trial. Lancet 2005;366:1279-89.
4） Erdmann E, Harding S, Lam H, Perez A. Ten-year observational follow-up of PROactive: a
randomized cardiovascular outcomes trial evaluating pioglitazone in type 2 diabetes. Diabetes
Obes Metab 2016;18:266-73.
