30 C型肝炎におけるインターフェロンの発癌への影響

このスライドは、インターフェロンをしたかしないかが、肝癌の発生に影響があるかを示したものです。半年のインターフェロン療法の時期でのデータですが、これだけの開きがあり、肝癌を抑制する効果が認められたと言うことです。したひとはしなかった人の半分になるくらいと言うと言い過ぎですが、これがさらに長期のインターフェロン療法や、抗ウイルス効果が上がるようになればさらに、癌の発生が少なくなることが予想されます。ですから、したかしないかが関係があると言えなくはないのです。厳密にはちょっと違いますが、癌の発生を抑制する効果があることはこのグラフからも証明されていると言えます。

29 C型肝炎のインターフェロンの発癌抑制

このスライドは、虎の門病院の池田先生たちがだしているグラフで、インターフェロン療法が効いた人と効かなかった人で肝癌のできるスピードに違いがあるかを示したグラフです。
ピンクがインターフェロンをして、ウイルスが消えなくて、ASTも異常値を続けていった人たちのガンの出来るスピードです。
インターフェロンが効いて、ウイルスが無くなった人が完全著効で水色、ウイスルがいるけど、ASTは正常値になった人が不完全著効です。ウイルスがいなくなった人が一番癌が出来にくいことを示しています。

これは、肝炎ウイルスがいなくなることが、癌を出来づらくする効果があるということを示しています。
ただ、効かなかった人は、意味がないという先生がたまにいますが、これは、ウイルス量が戻るという意味では、意味がないように見えますが、行った分は、多かれ少なかれ必ず何らかの効果があると、考えていいと思います。一番の効果はなくてもやった分は、肝炎の進行が遅れたり、肝癌の発生が遅くなる可能性は必ずあるのですから。データに出るほどではないにしても必ず有るはずと、考えています。

28 C型肝炎ウイルスの型

スライドは、日本におけるウイルスの型の分類です。日本以外の国では比率が変わってきます。日本での特徴は、セロタイプ１、その中でもゲノタイプ１ｂというのがとても多いと言うことです。これは、インターフェロンが効きにくいといわれるタイプで、インターフェロンの単独療法の半年投与では、１０％を切っていたものです。現在は、リバビリン併用ペグインターフェロン療法で５０％以上の効果が期待されるまでになっています。なんとか１００％に近い効果が出る方法が早く開発されて欲しいところです。
ウイルスの型の測定方法は、セロタイプというウイルスの作るタンパク質の種類で判定する保険診療が使える測定方法と、保険がきかないゲノタイプという遺伝子の型を見る方法があります。ゲノタイプのほうがより細かい効果予測が出来るので、より効果があるかどうかがわかるという意味では、早く普通にはかれるようになって欲しいところです。
ゲノタイプでは、2ａでウイルス量が少ない場合が９割前後効果があり、この方が出た患者さんはまずウイルスは、消えると言える時代です。

27 C型肝炎の治療の歴史

スライド左は、この間のC型肝炎の治療の歴史を上から下へ昔から現在のものを示し、右側はインターフェロンの単独療法のウイルス排除率をウイルスの遺伝子の型（ゲノタイプ別）で示した物です。縦矢印がウイルス量で横矢印がウイルスの型を示しています。

スライド左は、強ミノＣからはじまって、小柴胡湯、ウルソ、瀉血療法、一方でインターフェロンがでて、リバビリン併用療法が出て、ペグインターフェロンの出現までを示しています。こういったいろんな治療を組み合わせて、継続していきます。

スライド右のインターフェロンの効果は、ゲノタイプ２の方が効果が高いことを示しています。現在は、１ｂ高ウイルスでも効果が高まってきており、全体的にウイルス排除率が上がっています。

26 C型肝炎ウイルス感染の経過

このスライドは、C型肝炎ウイスルに感染したあと経過です。
ほんとは、この感染のきっかけが問題になっているのですが、この点についてはあまり明らかにされていません。私が学生のときは二割は輸血というのみで、あとは原因不明とされていました。現在は、医療行為での感染と言われています。点滴や注射による感染がかなり含まれています。いれずみや覚醒剤などの回しうちも原因となり、はっきりした物なので、C型肝炎の人はそう言うことをしていたかのように言われることもあります。非常に偏見が多いのは、国がきちんとマスコミに情報を提供していないことに責任があると言えるでしょう。
また、B型C型のウイルス肝炎は、血液を介しての感染がほとんどで、日常生活では、歯磨きやひげそりを共用しないようにと指導しますが、そう言うことをしている人はほとんどいませんので、まず、普通の生活では感染しないと考えていいでしょう。口移しでも（血が出るような歯周病の方は別ですが）ほとんど移りませんが、孫とご飯を食べるのも遠慮している方もいたりと、非常にC型、B型肝炎のひとたちの正しい知識が普及していないことがあります。

話がそれてしまいました、感染すると急性肝炎の状態になります、このとき、症状に出る人で無い人がいます。このスライドでは4割はそこで治ってしまうと言われています。感染後30年前後で、肝硬変や、肝癌が出てくると言われていますが、これも分析の仕方で色々言われるところです。年齢が高いと進行が早いとか遅いとか、各々の持っているデータで分析がなされるので仕方ないことなのでしょうが、現在の日本で言えるのは60歳前後の肝癌の患者さんが多いと言うことです。感染してから30年というのは、この辺をさしていて、30才前後で感染しただろうひとたちがいま、肝癌になっているということからのデータです。この年代でなぜ肝炎が広がったのか、国は真剣に対策をとるべきなのです。

インターフェロン療法の減量や切り替えについて

現在主流となっている、ウイスル消失を狙った、ペグインターフェロンとリバビリンの併用療法をする際にはかなり副作用を覚悟して行います。減量することがあっても効果があるように配慮していきますが、それでも、患者さんの体調が良くない場合や、24週経っても消えない場合はウイルスが72週投与で消える可能性は少ないため、治療方針をウイルス排除から、発癌抑制、炎症抑制に切り替えることがあります。
こういった場合は再燃（血中で測定できなくなっていたウイルスが測定可能となること、陰性から陽性になるとも言います）することがあります。また、経過中陰性化していても陽性化を繰り返す人もいます。

しかし、血中からウイルスが消えると言うことは、消せる可能性が十分あると思って頑張ってくださいと私も話しています。しかし、72週になるころにやっと陰性化出来る方もいるので、この場合は、さらに長期に投与することで消える可能性があると思っています。しかし、継続投与して証明が出来ないのが今の保険診療です。

今は、ウイスルが消せなくても炎症を抑えて進展を抑制することで、次の治療が出てきたときに勝負しましょうという考え方もありますので、今の治療でウイルス消失が今は望ましいかもしれませんが、待って次の治療を望む方法もあります。

25 C型肝炎ウイルスの治療

C型肝炎ウイルスに対する治療は、B型肝炎ウイルスに対する治療に似ていますが、抗ウイルス薬がインターフェロンという注射が主流となっているところが大きな違いと言えます。ウイルスを減らす飲み薬はまだ、決定的なものはなくて、注射によるインターフェロンとリバビリンという飲み薬が現在は主流（日本では、ペグイントロンとリバビリンかペガシスとコペガスという組み合わせしか今は許可されていない）となっています。
インターフェロンの効果は、最初の頃はインターフェロン単独ではウイルス量の多い効きにくいタイプに対しては１割弱であったのが、現在の週１回のインターフェロンと飲み薬と併用タイプでは６割弱と非常に効果が強くなっています。しかし、飲み薬との併用のこの治療は、副作用がしんどく、長期（48から72週）になるため、かなり覚悟して取り組む必要があります。副作用が少なく順調な場合にはどの先生でもすることが可能ですが、副作用が強くなってきた場合に出来るだけ効果を下げないようにがんばれる状態を作っていくことが重要で、この場合は、経験の豊かな医師にかかって調節を受けることが非常に大切です。

また、インターフェロン療法は、最後までやり遂げないと意味がないと考えている医師や患者さんがまだいますが、現在は、少量で長期間（数年単位）行うことで、副作用が少なく、肝癌のできる可能性を下げていくことができることが知られてきており、途中で減量したり休んだりしても、副作用少なくつづけていくことも意義があるため、自分の調子に合わせてやっていけばいいと考えて取り組むことも出来るようになってきています。

体力に自信がない場合や、高齢になってきている場合などには、最初から辛い治療をするのではなく、まず、楽なものからはじめて自信をつけながら、徐々にインターフェロンの量を増やしていくことも可能です。

もちろん、ウルソも非常に副作用が少ない薬で、炎症が落ち着くことも多く多くの患者さんが使っています。

発癌抑制としては、インターフェロンをいかにうまく活用するかが、今後の課題となっていると言えましょう。

24 ゼフィックス経過良好例

このスライドは、ラミブジンを飲み始めて、ウイルスが減少し、e抗原も陰性化した患者さんです。非常に経過が良く、半年以上e抗原が陰性化したことから、休薬してみて、その後も経過が良好な患者さんです。このように休薬可能な患者さんもいるのですが、実際には、継続して投与している場合が少なくありません。それは薬をやめることでウイルス再上昇して肝炎を起こす可能性があるからといいますが、この辺が、やめても大丈夫と言いきれるデータがでるまでは、休薬後慎重に経過を見る必要があります。

23 B型肝炎ウイスル薬開始のタイミング

B型肝炎ウイルス用の抗ウイルス薬としては、ゼフィックスがはじめて保険適応になった薬でした。それまでは、エイズで使われていたエピビルという薬を自費診療で使ったりしていたのですが、保険診療で使えるようになり、たくさんの人が救われるようになりました。しかし、初めは、慢性肝炎の人にしか使えず、進行すると命に関わる肝硬変や肝癌の患者さんには使えないというしばりがありました。今考えると全く患者にとって、役に立たないしばりだったわけですが、それが無くなってから、本当に命に関わるような肝炎の増悪などにも使えるようになり、よりたくさんの人たちが救われています。肝癌になってからも肝炎が沈静化することで、肝癌の治療がより十分に行えるようになったり、非常に貴重な薬です。
　しかし、耐性ウイルスが出現する問題があり、3～5年で効果が無くなってしまう患者さんがいて、その人たちにとっては薬の効果が無くなるに等しい場合がありました。その問題を解決してくれたのがヘプセラという薬です。効果が出てくる速度が遅めではありますが、耐性ウイルスが出現しづらい特徴もあり、この２種類の抗ウイルス薬がしばらく使われていました。
　最近出た、バラクルードという薬は、耐性ウイスルが出現しづらいため、B型肝炎ウイルス薬を最初に投与するときにはこの薬を選択するようになっています。

ゼフィックスを飲んでいる患者さんでも耐性ウイルスが出現していないうちは、切り替えた方が耐性ウイルスがでづらくなるということで、３年以内であれば切り替えを検討して良いという方針がでています。しかし、この検討と言うのがやっかいで耐性ウイルスがいるかどうかを採血でチェックできないため、耐性ウイルスがでている人に使うとさらにバラクルードに耐性のウイルスがでやすくなるため切り替えることのメリットがなくなるという問題があるのです。なんだか、だんだん難しい話になってきますが、この採血での耐性ウイルスのチェックができないうちに切り替えるのは若干心配があり、１年以内であればまず大丈夫というラインが、私は使いやすい気がしています。

ゼフィックスとヘプセラを両方使っているかたは、バラクルードに切り替えずにそのまま継続することを勧めています。

22 B型肝炎ウイルス薬の特徴

B型肝炎ウイルスの抗ウイルス薬は、エイズの薬の発達に伴って、効果が確認されたという歴史があります。エイズに対する効果のある薬がB型肝炎ウイルスに効果がある可能性を持っているということになりますが、現在、３種類の飲み薬があります。
長所としては、インターフェロンのような注射の薬ではなく、飲み薬であるという点は、長所と言えるでしょう。
また、ウイルスの増殖を抑える力が強く、副作用が少ない。他の病気の飲み薬は当然そうなのですが、肝炎の薬はインターフェロンに代表されるように辛い治療となるため、従来の治療よりは格段に楽な方になると言うことです。

短所としては、やめると肝炎が再度悪化することがあり、またウイルス薬が効かなくなるウイルスが出現するという耐性株というウイルスの種類に変化することが知られています。ヘプセラやバラクルードは耐性株がでずらいことが知られています。ゼフィックスでは長期的に見ると3～5年で50%の人に耐性ウイルスが出現します。
でない人はずっとでないことがあるので、必ずでると言うことでないことを忘れないでください。

21 B型肝炎ウイルスの増殖

B型肝炎ウイルスの肝細胞に感染してどう増えるのかというスライドです。
B型肝炎ウイルスは、肝細胞に入りこむと人の肝細胞にある成分を巧みに利用してB型肝炎ウイルスを増殖させます。その際に人の遺伝子に組み込みを行って、一生涯そのあとを残すことが出来る仕組みも持っています。
抗ウイスル薬は、この増殖の部分でのウイスルの遺伝子を合成する部分を邪魔して、ウイルスが増殖できないようにすると言うところがわかっています。ですから、薬を飲まなくなるとこの部分が無くなるので再度増殖が可能になり、やめると肝炎がひどくなることがあるため、継続して飲むことが現在は、主流となっています。
いつやめるタイミングとして適切なのか、まだ結論が出ていませんが、長期にわたりe抗体が安定化した場合には可能ではないかと言われています。これも、e抗体ができても肝炎ウイルスが増殖しているパターンの患者さんには当てはまらないなど難しい部分がまだ存在します。

20 B型肝炎ウイルスの治療

先日のウイルス肝炎の治療の続きですが、スライドとしてはあまり変わりないのですが、原因療法の薬のところが重要です。
インターフェロンは、以前から使用されていた薬となりますが、ラミブジン、アデフォビル、エンテカビルという、この三種類の薬が登場して、B型肝炎ウイルスの患者さんは、非常に救われました。耐性ウイルスの問題がありますが、できるだけ、ウイルスを押さえ込んで肝臓に炎症を起こさせなければ肝癌も少なくなるし、肝硬変も改善する可能性をもっていることを是非覚えていただければと思います。
下の２，３は同じ中味です。

19 ウイルス肝炎の治療

ウイルス肝炎の治療というといろんなウイルスが肝炎の原因となるのですが、日本では慢性肝炎に移行する、B型肝炎、C型肝炎ウイルスに対する治療が重要です。
スライドにあるのは、一般的な治療方針ですが、以前はインターフェロンが主流となっていたB型肝炎ウイルスに対する治療が抗ウイルス薬の内服にとってかわっている点が非常にすごいことです。
もちろん、C型肝炎ウイルスに対する、インターフェロン療法の進歩もめざましいものがあります。

18 なぜ治療するのか

肝臓の病気の進行は、慢性的に肝細胞が壊れてそれを修復することを繰り返して進行していくのが、慢性的な肝臓病の進行です。その進行していく時期によって、慢性肝炎、肝硬変があるということです。ですから、どの肝臓病も慢性的に炎症が続く場合は同じような経過をたどります。その経過で肝癌が発生してくる。肝癌を発生させないためにも早い段階で炎症をとめる必要があるのです。

急性肝炎のように、一時どっと肝臓が壊れても、そこで破壊が止まるなら、回復して正常に戻る場合もあります、もちろん、壊れすぎて命に関わる形になってしまうと劇症肝炎になって無くなる場合もあります。

ウイルス性肝炎では、ウイルスにより肝炎が続くことが原因ですから、ウイルスが排除できれば、肝臓の修復だけが行われることになり、正常化する可能性があります。最近では肝硬変でも、線維化かが柔らかくなって戻ってくることが証明されてきましたので肝硬変も治る可能性があることがわかってきました。

私の学生時代には治るはず無いと言われてた病態なだけにびっくりですが、不可能がないんだあとあきらめないで良くなることをイメージすることが大切だなと思います。

17 食事と運動

食事と運動、肝臓にいいのはと聞かれると、いろんな本もありますし、いろんな先生方の話もあります。
私が思うのは、普通の生活が、十分肝臓にいいという、肝臓自体は悪いものをよくするというすごい力がありますから、体が自然と欲しているものを自分で感じるように過ごしていけるのが一番なんでしょう。
と、書いてしまうと、何も言うことが無くなってしまいますが。。。

いろんな、仕事生活のパターンがありますから、力仕事して汗かく人たちは自然と水や塩分を欲していますし、私のようにほとんど頭しか動かしていないような生活であれば、ブドウ糖などの糖分などが必要となりますし、ただ、とりすぎることが無いように、ストレスなどがそのバランスを崩してしまう、そこが、いろいろ難しいなあと感じるんですね。

素直な気持ちを維持できて、自然と体が求めるものを食べていける。これが、人の望ましい姿なんでしょうかねえ。