アミノ酸欠乏に起因するハンチントン舞踏病の脳変質
遺伝子改変マウスで研究していたジョンズ・ホプキンス神経科学者は、ハンチントン舞踏病の齧歯動物と人々の線条体の大きな崩壊の原因を確認したと報告する： アミノ酸のシステインを作る能力の喪失。
彼らは疾患の進行がシステインが豊富な食事を与えられたマウスで遅くなることも発見した。システインは例えばコムギ胚芽と乳漿蛋白に多い。
ヒトの線条体（気分、運動と認識を加減する脳構造）は最高90パーセントのハンチントン舞踏病の患者で変性する。その病態は、広範囲にわたる運動と知的な障害によって記録される。ハンチントン舞踏病の根底にある遺伝子の突然変異が長く知られていた一方で、その変質の正確な原因は謎のままだった。ジョンズ・ホプキンスの研究者（ソロモン・スナイダー博士によって導かれる）は変性の過程を追跡し、シスタチオニンγ-リアーゼ（cystathionine γ-lyase; CSE）という酵素が欠けていることを発見した。
ハンチントン舞踏病（遺伝した障害）は、アミノ酸のグルタミンをコードするDNAの異常により発症する。健康な個人はその遺伝暗号の部分で約15～20回のDNA「繰り返し」を持つが、ハンチントン舞踏病の保因者は36以上 ― そして、しばしば100を超える ― を持つ。
ビンドゥ・ダイアナ・ポール博士（スナイダー研究室の分子神経科学者であり学部指導者）は、CSEを欠いているマウスを研究していた。CSEは、血圧と心機能を調節するシステインと硫化水素を作る反応を触媒する。ポールはハンチントン舞踏病に接した研究経験もあったが、彼女は「それ」に気がつくと飛び上がったと言う。変異体マウスはハンチントン舞踏病の患者とふるまいが非常に似ていた。
正常なマウスはその尾部からさかさまにぶら下げられるとき、それは曲がりくねって、不愉快な手を噛もうとすると彼女は説明する。しかし、CSE-ノックアウト・マウスは比較的動かないままであり、自分の手を互いにつかんだ。それは彼女が齧歯目のハンチントン舞踏病モデルマウスで気がついたのと同一の行動だった。
「神経性障害があるように見えた」、ポールは言う。
「しかし、誰も脳内のCSEを調べたことはなかった。」
ポールとスナイダーはマウスとヒトの脳組織でCSEをモニターして、CSEがすべての患部組織でかなり少ないことを発見した。すべての人々はハンチントン舞踏病遺伝子によって作られるいくらかの正常なハンチンチン・タンパク質を持つが、タンパク質の機能は不明なままである。しかし、ハンチントン舞踏病の人々は、ハンチンチンの変異体タンパク質も持つ。
スナイダーと彼のチームは、ハンチンチンの変異体がCSE遺伝子をオンまたはオフにする重要なタンパク質に結合することを発見した。シスタチオニンからシステインを生じるCSEが欠乏する結果として、最終的に齧歯動物とヒトの脳組織では病的なまでにシステインが不足する。
システインの喪失がハンチントン舞踏病を伴う症状の直接に原因かどうかを確認するため、ジョンズ・ホプキンスの研究チームは日常的な食品で物質の容易に利用できる供給源に変えて、マウスにシステインの豊富な食事を与えた。
結果は目ざましかった。それらのマウスが彼らの尾部からぶら下げられたとき、彼らの健康な仲間より少し力が少ないにもかかわらず、彼らは奮闘することを再開した。彼らはより大きな強さで物をつかむことが可能であり、CSE-ノックアウト・マウスよりも均衡を保つ装置から落ちるまでに手間どった。彼らの生命の予想は1週から2週間増加した。
しかしスナイダーとポールは結果に関して慎重である。彼らが言うには、それらはハンチントン舞踏病の治療の可能性を示唆するが、システインに富んだ食事が悪化を止めるよりはむしろ単に減速するだけであることは明白であると強調する。さらに、生きているマウスにおける結果は、ヒトには起こらないかもしれない。
学術誌参照：
1.シスタチオニンγ-リアーゼ欠乏は、ハンチントン舞踏病で神経変性を媒介する。
Nature、2014年3月;
http://www.sciencedaily.com/releases/2014/03/140326141646.htm
<コメント>
ハンチントン病の原因タンパク質であるハンチンチンの変異体はシスタチオニンγ-リアーゼ（cystathionine γ-lyase; CSE）の発現を調節する転写因子Specificity Protein 1（Sp1）に影響することが発見されたという内容です（Abstract）。
CSEはシスタチオニンからシステインと2-オキソ酪酸(2-ケト酪酸)とアンモニアを生じる反応を触媒するほか、
L-ホモセリン → 2-ケト酪酸
L-システイン → ピルビン酸 + NH3 + H2S
シスチン → チオシステイン + ピルビン酸 + NH3
という反応を触媒します。
