Unraveling tangled origin of amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
April 3, 2014
http://www.sciencedaily.com/releases/2014/04/140403131744.htm
重篤な神経疾患の患者から生じた神経細胞を研究することによって、ウィスコンシン大学の研究者は、筋萎縮性側索硬化症の原因の可能性があるタンパク質構造におけるエラーを正確に指摘した。
遺伝子の突然変異がALS患者の小さな集団で発見されたあと、科学者はその遺伝子を動物へ移して、それらの動物を治療する薬を捜し始めた。
しかしそのアプローチはいまだに上手く行っていないと、Su-クーン・チャン（UW-マディソンのWaismanセンターの神経科学者）は言う。
チャンは異なるアプローチを用いた－研究室シャーレで、疾患のあるヒトの細胞を研究した。
約10年前にチャンは世界で初めて、ヒトの胎児性幹細胞から運動ニューロンを発達させた。
彼は次に、皮膚細胞をiPS細胞に変換してから運動ニューロンに変換することによって、そのアプローチを更新した。
新しい報告で、チャンとWaisman科学者のフォン・チェンらは、輸送構造を運動ニューロンに組み込むためのタンパク質を指摘した。
ニューロフィラメントと呼ばれる構造は、化学物質と細胞サブユニットを、神経細胞の遠い領域の方へ動かす。
動かす必要のある貨物には、神経伝達物質（筋肉に合図する）と、ミトコンドリア（エネルギーを処理する）が含まれる。
足の筋肉を制御する運動ニューロンは、長さ約3フィートである。つまり神経伝達物質は、細胞体の中の源から彼らが筋肉に合図することができる位置まで、1ヤードも動かされなければならない、とチャンは言う。
ALSでは、神経の投射に沿った「もつれ（奇形のタンパク質から形成される）」が神経線維に沿って通路をブロックするということを科学者は以前から知っていた。
新しい発見の中心は、これらのもつれのもとである：
つまり、神経フィラメントの3つのタンパク質の1つの不足である。
フィラメントは、構造および機能的な役割を組み合わせるとチャンは言う。
「神経フィラメントは細胞の背骨である、しかし、それは常に変化している。
これらのタンパク質は、細胞体（彼らは生産される）から最も遠い部分まで出荷され、その次にリサイクルのために細胞体まで戻される必要がある。
タンパク質が正しく生ずることができず、容易に輸送されない場合、それらは問題のカスケードを引き起こす『もつれ』を形成する。」
「ここで我々の発見は、疾患ALSが神経糸の産生における1つのステップのmisregulationに起因するということである」、彼は言う。
ALS以外にも、「非常に類似するもつれ」がアルツハイマーの、そして、パーキンソンの疾患で現れるとチャンは言う。
運動ニューロンを患者からの幹細胞で作製して研究している間、チャンは彼と彼の同僚が「非常に驚くべきもの」を見たと言う。
我々が患者の皮膚細胞から再プログラムした運動ニューロンは比較的若かったが、我々はmisregulationが非常に早く起こると発見した。
そしてそれは、これがこの疾患で最もありそうな原因であることを意味する。」
報告された実験では、チャンは方法が彼の研究室シャーレで生きている神経細胞を救うのを発見した。彼のグループがが欠けているタンパク質の形成を導く遺伝子を「編集した」とき、「突然、細胞は正常に見えた」とチャンは言う。
チャンは、それぞれ1000以上の化合物を含む候補薬の「ライブラリ」がテストされていると言う。
学術誌参照：
1.iPSCsによるALSモデルは、運動ニューロンにおいてSOD1変異体が神経フィラメントバランスの調節を破綻させることを明らかにする。
細胞幹細胞、2014;
http://www.sciencedaily.com/releases/2014/03/140320173158.htm
<コメント>
家族性ALSに多く見られるSOD1の変異が、どのようにALSにつながるのかという研究です。
ニューロフィラメントを構成するNF-H、NF-M、NF-Lのうち、NF-LのmRNAの3プライムUTRに、SOD1変異体が結合することによって不安定になるということのようです。
http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2014.02.004
Modeling ALS with iPSCs Reveals that Mutant SOD1 Misregulates Neurofilament Balance in Motor Neurons
関連記事
http://www.sciencedaily.com/releases/2014/04/140403132212.htm
Patient stem cells help identify common problem in ALS
患者のiPS細胞からSOD1が酸化ストレスやERストレスを誘導することを明らかにする
http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2014.03.019
http://www.cell.com/cms/attachment/2020604066/2040308352/fx1.jpg
Intrinsic Membrane Hyperexcitability of Amyotrophic Lateral Sclerosis Patient-Derived Motor Neurons.
http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2014.03.004
http://www.cell.com/cms/attachment/2024866436/2044539124/fx1.jpg
Modeling ALS with iPSCs Reveals that Mutant SOD1 Misregulates Neurofilament Balance in Motor Neurons.
関連サイト
http://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E5%B0%8F%E8%83%9E%E4%BD%93%E3%82%B9%E3%83%88%E3%83%AC%E3%82%B9
家族性ALSの原因遺伝子のひとつにSOD1の変異が知られている。変異型SOD1はERAD（ER-associated degradation; ERAD）の構成因子であるDerlin-1と特異的に結合し、ERAD経路を阻害する。その結果、ERAD経路により分解されないタンパク質が小胞体内に蓄積して小胞体ストレスを引き起こす[50]。
April 3, 2014
http://www.sciencedaily.com/releases/2014/04/140403131744.htm
重篤な神経疾患の患者から生じた神経細胞を研究することによって、ウィスコンシン大学の研究者は、筋萎縮性側索硬化症の原因の可能性があるタンパク質構造におけるエラーを正確に指摘した。
遺伝子の突然変異がALS患者の小さな集団で発見されたあと、科学者はその遺伝子を動物へ移して、それらの動物を治療する薬を捜し始めた。
しかしそのアプローチはいまだに上手く行っていないと、Su-クーン・チャン（UW-マディソンのWaismanセンターの神経科学者）は言う。
チャンは異なるアプローチを用いた－研究室シャーレで、疾患のあるヒトの細胞を研究した。
約10年前にチャンは世界で初めて、ヒトの胎児性幹細胞から運動ニューロンを発達させた。
彼は次に、皮膚細胞をiPS細胞に変換してから運動ニューロンに変換することによって、そのアプローチを更新した。
新しい報告で、チャンとWaisman科学者のフォン・チェンらは、輸送構造を運動ニューロンに組み込むためのタンパク質を指摘した。
ニューロフィラメントと呼ばれる構造は、化学物質と細胞サブユニットを、神経細胞の遠い領域の方へ動かす。
動かす必要のある貨物には、神経伝達物質（筋肉に合図する）と、ミトコンドリア（エネルギーを処理する）が含まれる。
足の筋肉を制御する運動ニューロンは、長さ約3フィートである。つまり神経伝達物質は、細胞体の中の源から彼らが筋肉に合図することができる位置まで、1ヤードも動かされなければならない、とチャンは言う。
ALSでは、神経の投射に沿った「もつれ（奇形のタンパク質から形成される）」が神経線維に沿って通路をブロックするということを科学者は以前から知っていた。
新しい発見の中心は、これらのもつれのもとである：
つまり、神経フィラメントの3つのタンパク質の1つの不足である。
フィラメントは、構造および機能的な役割を組み合わせるとチャンは言う。
「神経フィラメントは細胞の背骨である、しかし、それは常に変化している。
これらのタンパク質は、細胞体（彼らは生産される）から最も遠い部分まで出荷され、その次にリサイクルのために細胞体まで戻される必要がある。
タンパク質が正しく生ずることができず、容易に輸送されない場合、それらは問題のカスケードを引き起こす『もつれ』を形成する。」
「ここで我々の発見は、疾患ALSが神経糸の産生における1つのステップのmisregulationに起因するということである」、彼は言う。
ALS以外にも、「非常に類似するもつれ」がアルツハイマーの、そして、パーキンソンの疾患で現れるとチャンは言う。
運動ニューロンを患者からの幹細胞で作製して研究している間、チャンは彼と彼の同僚が「非常に驚くべきもの」を見たと言う。
我々が患者の皮膚細胞から再プログラムした運動ニューロンは比較的若かったが、我々はmisregulationが非常に早く起こると発見した。
そしてそれは、これがこの疾患で最もありそうな原因であることを意味する。」
報告された実験では、チャンは方法が彼の研究室シャーレで生きている神経細胞を救うのを発見した。彼のグループがが欠けているタンパク質の形成を導く遺伝子を「編集した」とき、「突然、細胞は正常に見えた」とチャンは言う。
チャンは、それぞれ1000以上の化合物を含む候補薬の「ライブラリ」がテストされていると言う。
学術誌参照：
1.iPSCsによるALSモデルは、運動ニューロンにおいてSOD1変異体が神経フィラメントバランスの調節を破綻させることを明らかにする。
細胞幹細胞、2014;
http://www.sciencedaily.com/releases/2014/03/140320173158.htm
<コメント>
家族性ALSに多く見られるSOD1の変異が、どのようにALSにつながるのかという研究です。
ニューロフィラメントを構成するNF-H、NF-M、NF-Lのうち、NF-LのmRNAの3プライムUTRに、SOD1変異体が結合することによって不安定になるということのようです。
http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2014.02.004
Modeling ALS with iPSCs Reveals that Mutant SOD1 Misregulates Neurofilament Balance in Motor Neurons
関連記事
http://www.sciencedaily.com/releases/2014/04/140403132212.htm
Patient stem cells help identify common problem in ALS
患者のiPS細胞からSOD1が酸化ストレスやERストレスを誘導することを明らかにする
http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2014.03.019
http://www.cell.com/cms/attachment/2020604066/2040308352/fx1.jpg
Intrinsic Membrane Hyperexcitability of Amyotrophic Lateral Sclerosis Patient-Derived Motor Neurons.
http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2014.03.004
http://www.cell.com/cms/attachment/2024866436/2044539124/fx1.jpg
Modeling ALS with iPSCs Reveals that Mutant SOD1 Misregulates Neurofilament Balance in Motor Neurons.
関連サイト
http://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E5%B0%8F%E8%83%9E%E4%BD%93%E3%82%B9%E3%83%88%E3%83%AC%E3%82%B9
家族性ALSの原因遺伝子のひとつにSOD1の変異が知られている。変異型SOD1はERAD（ER-associated degradation; ERAD）の構成因子であるDerlin-1と特異的に結合し、ERAD経路を阻害する。その結果、ERAD経路により分解されないタンパク質が小胞体内に蓄積して小胞体ストレスを引き起こす[50]。
