代謝の再配線は、結直腸癌の成長を遅らせる
Rewiring metabolism slows colorectal cancer growth
癌は進行するにつれて突然変異を蓄積し、最終的には狡猾なパワーを得て、途方もなく成長して転移する。癌の良性の変異とドライバ変異を区別することは標的を限定した癌治療の開発への道を開く。
癌はミトコンドリア・ピルビン酸キャリア（mitochondrial pyruvate carrier; MPC）と呼ばれるタンパク質複合体を妨害する。そして大腸癌細胞におけるMPCの再導入は、癌の成長を含めたいくつかの特性を損なう。
この研究は、代謝（細胞の燃料が利用される方法）における重要なステップの変化が大腸癌の重要なドライバとして関与することを示すものであり、それは他の多くの癌環境でも重要になりそうである。
ユタ大学のJared Rutter博士たちによる研究によれば、癌は炭水化物代謝に関係するタンパク質であるMPC1/MPC2ヘテロ複合体を除去するためには何でもするようである。癌の少なくとも18種類（結腸、脳、乳、肝臓など）では、正常な成人の細胞と比べて著しくMPCが少ない。
いくつかの癌は単純にMPC遺伝子の内の1つを含むゲノムの領域を削除し、他はそれぞれMPC発現を低下させるような方法を見つける。実際、患者の生検による分析ではMPCの量が少ないほど癌は悪性化することが示されている。
「MPCの喪失は、癌の攻撃性と患者の生存のバイオマーカーであるようだ」、ユタ大学の糖尿病・代謝センターの共同ディレクターでもあるRutterは言う。
「それはMPCが重要かもしれないという第1の手掛かりであった。」
さらに印象的なことに、Rutterのグループが大腸癌細胞系統にMPCを再導入すると、それらの細胞を癌として定義する特性は元の状態に戻った。それらの細胞はある状況下での分裂の頻度が低下し、幹細胞マーカーの発現は減少した。幹細胞マーカーはしばしば腫瘍の形成と転移の可能性を定義する初期段階である。
更に、マウスへ注射すると腫瘍を形成するように設計された細胞の能力は、劇的に損なわれる。MPCタンパク質複合体を発現する細胞を含む腫瘍は、MPCを除去した細胞から構成される腫瘍の4分の1程度の大きさであった。
MPCの喪失が癌細胞において果たす役割は、約1世紀前に初めてなされた観察に由来する。生化学者ワールブルクは、癌細胞が自らの代謝を変化させ、それにより異常な成長と増殖を支えることに気がついた。
科学者は後に、ピルビン酸を処理する方法がこれらの代謝性変化の鍵であることを発見した。癌において、ピルビン酸はミトコンドリアから代わりの代謝経路へと進路を変え、細胞を構築する素材を製造する。
科学者たちは長い間、癌で観察されるいわゆるワールブルク効果は、ピルビン酸のミトコンドリアへのエントリーの制御に左右されると考えてきた。しかし、その考えを直接検証する方法は2年前までは存在しなかった。RutterたちがMPCをミトコンドリアに対するピルビン酸の「出入口」と特定するまでは。
今回のMolecular Cell誌の報告によれば、癌細胞はMPCを抑制することによってその「ドア」を閉めており、MPCの再導入によってドアを実験的に開くと癌の成長は阻害され、さらにピルビン酸は正常な細胞で用いられる代謝経路に切り替わった。
言い換えれば、MPCはワールブルク効果とは反対に作用する。
学術誌参照：
1.ワールブルク効果ならびに大腸癌成長のリプレッサーとしての、ミトコンドリア・ピルビン酸キャリア（MPC）の役割。
Molecular Cell、2014;
http://www.sciencedaily.com/releases/2014/10/141030132953.htm
<コメント>
ピルビン酸をミトコンドリアに輸送するために必要なMPCというタンパク質複合体が、癌に広く観察されるワールブルク効果に関与するという記事です。
癌細胞は様々な方法でピルビン酸がミトコンドリアや細胞内へ入ってくるのを阻止しているようです。
