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細胞の増殖にはアスパラギン酸の合成とミトコンドリアの呼吸が必要

2015-08-06 06:17:01 | 
Identifying a key growth factor in cell proliferation

July 30, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150730131127.htm

MITのコッホ統合がん研究所の研究者は、増殖する細胞が ― 腫瘍も含めて ― なぜミトコンドリアの呼吸を必要とするかについて明らかにする
ATPを作る他の方法があっても、ミトコンドリアの呼吸によって提供される電子受容体へのアクセスが存在しないと、細胞は増殖することができない


増殖する細胞は、DNAとRNA(ともちろんタンパク質)を合成するために大量のアスパラギン酸を必要とする

アスパラギン酸は他のアミノ酸とは異なり、血液から容易に利用することはできない
人体は積極的にactively血液中のアスパラギン酸の量を制限しているようであり、そのため哺乳類の細胞はそれぞれ自分でアスパラギン酸を作らなければならない

さらに、アスパラギン酸と核酸を作るため、細胞は余分な電子extra electronsの置き場所が必要だ
なぜなら、最終産物には細胞が取り入れた分よりも電子が少ないからであるthe end product has fewer electrons than the food cells ingest



余分な電子
Surplus of electrons

MITのMITコッホ統合がん研究所のVander Heidenたちは、哺乳類の細胞がそれら過剰な電子を処分してget those excess electrons out of the way、問題を解決する方法を研究してきた

研究者はミトコンドリアを遺伝子的に修飾して呼吸できないようにした細胞を使った
そのような細胞は増殖するのに失敗し、細胞が死に絶えるにつれてだんだん減少していった
しかし、アスパラギン酸を加えると、細胞集団は幾何級数的にexponentially成長した
このことが示すのは、細胞は自分のアスパラギン酸を呼吸せずには作れないということだった

さらに、電子受容体electron acceptorとしてはたらくピルビン酸を加えても、これらの細胞はアスパラギン酸なしで増殖することができる
このことが示唆するのは、増殖する細胞は加えられたピルビン酸を余分な電子を捨てるために使い、それにより(酸素がなくても)アスパラギン酸を作れるということである
これは癌の研究にとって重要である。なぜなら、これはミトコンドリアの呼吸への攻撃を癌細胞が回避get aroundするために使える抜け穴loopholeだからである


腫瘍は栄養と酸素へのアクセスが限られているため、アスパラギン酸を違う方法で作りそうである
代わりの電子受容体としてはたらくピルビン酸に癌が依存するかもしれないと知ることは、研究者がその抜け道をふさぐ方法を研究できるということを意味する



Cellの同じ号に論文が掲載されたMIT生物学教授のDavid Sabatiniは、アスパラギン酸と細胞の呼吸との間のつながりについて確かめるために彼が使った異なるアプローチについて報告する

Sabatiniたちはゲノム編集ツールのCRISPRを使って遺伝子スクリーニングを実施し、
GOT1という酵素が存在しないと、呼吸が阻害されれば細胞は死ぬであろうということを明らかにした

GOT1: グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ1/Glutamate Oxaloacetate Transaminase 1(GOT1)。別名アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)

正常な状況では、GOT1はアスパラギン酸を消費consumeしてミトコンドリア内へと電子を伝達するが、
さらなる研究により、呼吸ができない時、GOT1は細胞質のアスパラギン酸を消費する代わりにアスパラギン酸を細胞質に生成するという逆の反応reverse reactionを触媒することで、ミトコンドリアによるアスパラギン酸合成の欠如を補おうとすることが判明した

「増殖する細胞での呼吸の主な役割はエネルギーを作ることではなく、むしろたった一つのアミノ酸、アスパラギン酸を作ることであることが我々の研究により明らかになった」
SabatiniのラボのポスドクであるKivanc Birsoyは言う
「この結果は我々にとって非常に驚くべきものだった」



がん以外に利益
Benefits beyond cancer

この洞察insightから得られる利益は癌の研究だけではない
ミトコンドリア病に苦しむ人々は、その異常がしばしば細胞の呼吸に問題がある

さらに、加齢に伴う疾患においてミトコンドリアはしばしば機能不全を起こしているようであり、その欠陥のいくらかは電子の不均衡によって起きるかもしれないとVander Heidenはいう


ピルビン酸が電子受容体としてアスパラギン酸の産生を可能にする役割をさらに確かめるためto be doubly sure that、
Vander Heidenは同じプロセスを別の栄養素、つまり電子受容体として働くだけでピルビン酸の他の機能を何ら満たさないα-ケト酪酸を使って試みた
結果はまったく同一identicalだった



http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.07.016
An Essential Role of the Mitochondrial Electron Transport Chain in Cell Proliferation Is to Enable Aspartate Synthesis.


Summary
ミトコンドリアの電子伝達系を阻害することにより細胞増殖が抑制されるが、その理由は不明だった
また、電子伝達系が欠けていてもピルビン酸の添加により増殖できる理由も十分に理解されていなかった
我々はCRISPRベースの遺伝子スクリーニングにより
GOT1遺伝子の喪失が複合体Iの阻害剤であるphenforminに対して感受性にすることを同定した
GOT1は細胞質のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼであり、GOT1を喪失することで細胞はETC阻害により死ぬ


通常、GOT1はアスパラギン酸を消費してミトコンドリアへ電子を(NADHとして)送るが、ETCの阻害により逆にアスパラギン酸を細胞質に産生する
これはミトコンドリアによるアスパラギン酸合成の喪失を部分的に補う

ピルビン酸は、アスパラギン酸の合成をGOT1依存的に刺激するが、
これはETCが機能しない細胞の増殖をピルビン酸投与で回復するために必要である

アスパラギン酸を補うsupplementationか、またはアスパラギン酸輸送体の過剰発現により、細胞はETCがなくても増殖できるようになる

ゆえに、アスパラギン酸の合成を可能にすることは、細胞増殖においてETCが果たす必須の役割である



http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.07.017
Supporting Aspartate Biosynthesis Is an Essential Function of Respiration in Proliferating Cells.


Highlights
・電子受容体の不足deficiencyは、呼吸に欠陥があるdeficient細胞の増殖を制限する

・電子受容体のα-ケト酪酸/α-ketobutyrateは、呼吸に欠陥がある細胞の増殖を支える

・電子受容体が欠乏していてもアスパラギン酸は増殖を支える

・増殖する細胞における呼吸の主な役割は、アスパラギン酸を作ることである


Summary
ミトコンドリアの呼吸は細胞増殖のために重要である

ここに我々は、増殖する細胞における呼吸の主な役割はアスパラギン酸を合成するための電子受容体を提供することであることを示す
これは、呼吸鎖が機能しない細胞はピルビン酸を要求するauxotrophic for pyruvateという観察と一致し、ピルビン酸は外因性の電子受容体として作用する

ピルビン酸の必要は、代わりの電子受容体であるα-ケト酪酸を投与することで満たされる
α-ケト酪酸は炭素もATPも生じないが、呼吸が阻害されている細胞の増殖を回復する

電子受容体はアスパラギン酸の産生を制限し、アスパラギン酸を供給することで外因性電子受容体がなくても呼吸に欠陥がある細胞の増殖を可能にする



https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%94%E3%83%AA%E3%83%9F%E3%82%B8%E3%83%B3%E5%A1%A9%E5%9F%BA
ピリミジン塩基の生合成は、ウリジル酸(ウリジル一リン酸:UMP)を中間体としている。
生体内では、ウリジル酸は、グルタミン由来のカルバモイルリン酸がアスパラギン酸のα位に導入された「カルバモイルアスパラギン酸」を出発物質とする。

https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%97%E3%83%AA%E3%83%B3%E5%A1%A9%E5%9F%BA
プリン塩基の新生経路は5-ホスホ-α-D-リボシル二リン酸を出発物質として、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸からリボースリン酸上にプリン骨格を構築し、中間体のイノシン酸を生成する。
イノシン酸からは、酵素によりアスパラギン酸由来のアミノ基が導入されてアデニル酸(AMP)が、グルタミン由来のアミノ基が導入されてグアニル酸(GMP)が生成する。
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