那須・ハコラ病（指定難病174）

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　那須・ハコラ病（Nasu-Hakola disease）は、多発性骨嚢胞による病的骨折と白質脳症による若年性認知症を主徴とし、DAP12（TYROBP）遺伝子又はTREM2遺伝子の変異を認める常染色体性劣性遺伝性疾患である。1970年代に、那須毅博士とHakola博士により疾患概念が確立され、polycystic lipomembranous osteodysplasia with sclerosing leukoencephalopathy （PLOSL）とも呼ばれている。患者は本邦と北欧（フィンランド）に集積している。本邦における患者数は約200人と推定される。

　【原因】

　脳のミクログリアや骨の破骨細胞で発現しているDAP12（TYROBP）遺伝子又はTREM2遺伝子の機能喪失変異により発症するが、詳細な分子メカニズムは解明されていない。

　【症状】

　①無症候期（20歳代まで）、
②骨症状期（20歳代以降）：長幹骨の骨端部に好発する多発性骨嚢胞と病的骨折、
③早期精神神経症状期（30歳代以降）：脱抑制・多幸症・人格障害・言語障害などの前頭葉症候・精神症状・てんかん発作、
④晩期精神神経症状期（40歳代以降）：進行性認知症を呈する。

　【治療法】

　現在、原疾患に対しては有効な治療法がなく、対症療法が主体である。骨折に対する整形外科的治療、精神症状に対する抗精神病薬の投与やてんかん発作に対する抗てんかん薬の投与が行われている。

＜出典：難病情報センター＞

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COVID-19でなぜ中枢神経系（CNS）への影響がでるのか？

COVID-19は当初呼吸器疾患として注目されたが、中枢神経系（CNS）への影響が徐々に明らかになり、この感染症と神経系との複雑な相互作用が浮き彫りになった。Experimental Neurology誌の本特集号では、急性感染から長期にわたる後遺症に至るまで、SARS-CoV-2が中枢神経系に及ぼすさまざまな影響を調査し、これらの影響を理解し緩和するための革新的なアプローチに焦点を当てている。

COVID-19 and the central nervous system: Emerging insights from experimental neurology
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特集号のEditorialでは，採択された6本の論文の内容を解説しています．簡単にその概要を以下にご紹介します．
1. Long COVIDによる脳血管障害の治療標的
　DPPIV（ジペプチジルペプチダーゼIV）を中心に，代謝や炎症経路から血管機能障害を議論し，DPPIVを治療標的として提案しています．

2. コロナウイルスの神経毒性とアルツハイマー病への影響
　HCoV-OC43感染がアミロイドβの蓄積を促進し，アルツハイマー病の病態進行を加速させる可能性について論じています．

3. COVID-19急性感染期の中枢神経病態に関する縦断的報告
　感覚・運動皮質の活性化や神経炎症の役割を神経画像と生理学的評価を通じて詳述しています．

4. ACE2を介したCOVID-19後の認知機能障害の分子メカニズム
　ACE2やカルシウムシグナル経路が認知機能障害に関与することを示し，可溶性ACE2を治療薬として提案しています．

5. COVID-19による中枢神経の神経炎症経路
　血液脳関門の破壊やミクログリア活性化などのメカニズムを解明し，予防と治療への薬物や生活習慣の介入を提案しています．

6. スパイクS1タンパク質によるNLRP3依存性神経炎症と認知障害
　スパイクタンパク質がミクログリアのNLRP3インフラマソームを活性化し，神経炎症と認知障害を引き起こすメカニズムを明らかにしています．

しかしながら、COVID-19パンデミックの初期には、研究者たちは、SARS-CoV-2が何らかの形で脳に侵入してニューロンに感染し、ダメージを引き起こすのではないかと考えていた。しかし、その後の研究によると、このウイルスが脳の防御システムである血液脳関門を通過するのは困難であり、必ずしもニューロンを著しく攻撃するとは限らないということが分かっています。

Serrano, G. E. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2021.02.15.21251511 (2021).

いろいろなメカニズムが考えられますが、コロナワクチン接種後に同様な中枢神経の神経障害を起こしていることから、「自己抗体」が悪さをしている可能性が高いと思われます。

感染やワクチンによって作られるタンパクに応答した免疫系が、自分の組織を攻撃する「自己抗体」を意図せずに作ってしまう場合がある。それがこの15年で分かってきたと、ドイツ神経変性疾患センター（ベルリン）の神経免疫学者Harald Prussは言う。例えば視神経脊髄炎は、自己抗体が視神経や中枢神経系を傷害し、患者に視力喪失や四肢の虚弱といった症状を引き起こす長期的な疾患である。Prussは、自己抗体が血液脳関門を通過して記憶障害や精神疾患などの神経障害に寄与している可能性を示した論文を集め、総説として2021年5月に発表しています。

Pruss, H. Nature Rev. Immunol. https://doi.org/10.1038/s41577-021-00543-w (2021).

 

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VATER症候群（指定難病173）

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　VATER症候群は、Ｖ＝椎体異常、A＝肛門奇形、TE＝気管食道瘻、R＝橈骨奇形及び腎奇形という５ 徴候の頭文字の組み合わせで命名されている。VATER症候群において、多系統にわたる先天異常が発症する機序は不明である。異常を持つ臓器の発生時期の多くが、原腸形成期であることから、この時期に胚の広い範囲に障害が起きていると推測されている。先天異常に対して外科的治療を進めるとともに、成長発達のフォローが必須である。

　【原因】

　VATER症候群において、多系統にわたる先天異常が発症する機序は不明である。異常を持つ臓器の発生時期の多くが、原腸形成期であることから、この時期に胚の広い範囲に障害が起きていると推測されている。母体糖尿病やトリソミー18の部分症状としてVATER症候群の症状を呈する場合がある事から、催奇形因子や遺伝子異常など、複数の異なる原因により類似する病態を呈すると考えられている。このため、「症候群」という用語の代わりに「連合」という用語で呼ばれる場合がある。ここで連合とは、高頻度に併存する奇形の組み合わせを指す。

　【症状】

　VATER症候群は、Ｖ＝椎体異常、A＝肛門奇形、TE＝気管食道瘻、R＝橈骨奇形及び腎奇形という ５徴候の頭文字の組み合わせで命名され「VATER 5徴候の３徴候以上」として診断されることが多い。

　【治療法】

　多臓器にわたり障害が発症する機序は全く不明である。発症機序が未解明であることから、効果的な治 療法は未確立である。多臓器に合併症を来すため、生直後から多面的な医療管理を必要とする。乳幼 児期早期の生命予後を決めるのは先天性心疾患と呼吸器障害・消化管奇形である。すみやかに食道・気 管の異常（食道気管瘻・食道閉鎖）、鎖肛・先天性心疾患の評価と治療を進める。必要に応じて、外科的治療をおこなう。併せて腎機能の評価、橈骨奇形の手術を進める。成長障害を合併することが多く、栄養・ 成長・リハビリ等の問題について、早期介入・継続的なフォローを必要とする。

＜出典：難病情報センター＞

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コロナワクチン接種後に「精神医学的症状」を引き起こしている

「COVID-19ワクチン接種後 」の人々の感情、性格、感情、恐怖、ストレスレベル、精神的幸福、そして一般的な見通しが変化することが判明したそうです。

大韓民国ソウルの麟蹄大学上渓白病院整形外科および麟蹄大学医学部のHong Jin Kim教授が主導した研究結果が報告されています。

Psychiatric adverse events following COVID-19 vaccination: a population-based cohort study in Seoul, South Korea
Hong Jin Kim, Min-Ho Kim, Myeong Geun Choi & Eun Mi Chun 
Molecular Psychiatry volume 29, pages3635-3643 (2024)Cite this article

【コロナウイルスDisease-2019（COVID-19）を含むウイルス感染後の精神症状のリスク増加が示唆されている。しかし、COVID-19ワクチン接種後の精神医学的有害事象（AE）は、症例報告や症例シリーズに記録されているが、依然として不明である。本研究の目的は、韓国ソウルの大規模集団ベースコホートからCOVID-19ワクチン接種後の精神科的有害事象を調査することである。2021年1月1日に韓国国民健康保険サービス（KNHIS）の請求データベースから無作為に抽出したソウル在住者の50％を対象とした。韓国国民健康保険サービス（KNHIS）の請求データベースから無作為に抽出したソウル居住者50％（n=2,027,353）を、COVID-19ワクチン接種の有無により2群に分けた。COVID-19ワクチン接種1週間後、2週間後、1ヵ月後、3ヵ月後に、精神医学的AEの1万人当たりの累積発生率を評価した。精神症状のハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）をワクチン接種集団について測定した。COVID-19ワクチン接種後3ヵ月におけるうつ病、不安障害、解離性障害、ストレス関連障害、身体表現性障害、睡眠障害、性障害の累積発症率は、ワクチン接種群が非接種群よりも高かった。しかし、統合失調症および双極性障害は、ワクチン接種群で非接種群よりも累積罹患率が低かった。うつ病（HR［95％CI］＝1.683［1.520-1.863］）、不安障害、解離性障害、ストレス関連障害、身体表現性障害（HR［95％CI］＝1.439［1.322-1.568］）、睡眠障害（HR［95％CI］＝1.934［1. 738-2.152］）はCOVID-19ワクチン接種後にリスクの増加を示したが、統合失調症（HR［95％CI］＝0.231［0.164-0.326］）と双極性障害（HR［95％CI］＝0.672［0.470-0.962］）のリスクは増加した。COVID-19ワクチン接種は、うつ病、不安障害、解離性障害、ストレス関連障害、身体表現性障害、睡眠障害のリスクを増加させる一方で、統合失調症と双極性障害のリスクを減少させた。したがって、COVID-19ワクチンの追加接種を精神医学的副作用に対して脆弱な集団に行う場合には、特別な注意が必要である。】

この研究では、COVID 注射によってうつ病が68.3％、不安障害が43.9％、睡眠障害が93.4％急増することがわかりました。つまりコロナワクチン接種後に心の動揺、恐怖、恐ろしさ、憂鬱感を訴える人が増えたことになります。周りにそんな人をみかけませんか？

⇒　COVIDmRNA注射が世界中で記録されつつある致命的な病気の急増している症例と関連している

低ホスファターゼ症（指定難病172）

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　低ホスファターゼ症は、骨レントゲン検査で骨の低石灰化、くる病様変化がみられ、血液検査で血清アルカリフォスファターゼ（ALP）値が低下するのが特徴である。ALPの活性低下にともない蓄積するピロリン酸が石灰化を障害することや、局所のリン濃度の低下することにより、骨の低石灰化、くる病様変化が引き起こされる。ALPの基質であるphosphoethanolamine, inorganic pyrophosphate（ピロリン酸）, pyridoxal 5′-phosphateの上昇がみられる。通常、常染色体劣性遺伝性であるが、稀に常染色体優性遺伝性もある。

　【原因】

　組織非特異的アルカリホスファターゼ（ALP）の欠損によるとされている。

　【症状】

　骨のくる病様変化、低石灰化、骨変形、四肢短縮、頭囲の相対的拡大、狭胸郭、けいれん、高カルシウム血症、多尿、腎尿路結石、体重増加不良、頭蓋縫合の早期癒合、乳歯の早期喪失、病的骨折、骨痛等を認める。

　【治療法】

　確立された根本的な治療法はなかったが、ALP酵素補充療法が開発されつつある。重症型における痙攣はビタミンB6依存性である可能性が高いので、まずB6の投与を試みる。乳児型ではしばしば高カルシウム血症がみられ、これに対し、低カルシウムミルクを使用する。

＜出典：難病情報センター＞

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